Актуальные маркеры ранних нарушений углеводного обмена | Гордиенко А.В., Федорова А.С., Сердюков Д.Ю.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) прочно сохраняют лидирующие позиции среди наиболее актуальных болезней нашего времени, а их доля в общей структуре смерт-
ности (преимущественно осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярной патологии), по разным оценкам, составляет от 40 до 60% [1]. В последние годы перечисленные заболевания все чаще встречаются в более молодом возрасте [2]. Отмечается стойкий рост распространенности дисгликемии и сахарного диабета (СД) 2 типа [3] у пациентов с верифицированными ССЗ. Прямая взаимосвязь СД и ССЗ подтверждается клиническими исследованиями [4]. Каждые 10–15 лет, согласно статистике экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число пациентов, страдающих СД, удваивается. Общее увеличение числа случаев хронической гипергликемии происходит за счет роста частоты выявленного СД 2 типа, на долю которого приходится 90–95% всех заболевших [5, 6]. Таким образом, важнейшей задачей первичной профилактики СД 2 типа становится выявление маркеров ранних нарушений углеводного обмена. Предиабет (нарушенная гликемия натощак (НГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ)) признан мировым научным сообществом начальным и потенциально обратимым этапом СД 2 типа. В то же время имеются научные данные [7, 8], свидетельствующие о важной прогностической значимости более раннего маркера дисгликемии — повышения гликемии через 1 ч после начала перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). Одночасовая (ранняя) постпрандиальная гипергликемия (РПГ) диагностируется при превышении значения глюкозы в плазме ≥8,6 ммоль/л (155 мг/дл) в рамках нагрузочного теста. Представленный маркер впервые был предложен по результатам ряда других рандомизированных клинических исследований [9, 10], продемонстрировавших, что РПГ не уступает по своей актуальности НГН и НТГ при прогнозировании СД 2 типа. В стандартный протокол проведения нагрузочного ПГТТ в настоящее время не входит определение уровня гликемии через 1 ч, что обусловливает низкую информированность о нем практикующих врачей.

Диагностика нарушений углеводного обмена

Наиболее простым методом диагностики начальной дисгликемии является измерение уровня глюкозы натощак в цельной капиллярной крови [11]. ВОЗ признала нагрузочный ПГТТ «золотым» стандартом для проведения скрининга СД 2 типа, т. к. выполнение данного теста позволяет выявить не только лиц с начальными проявлениями СД, такими как НГН, НТГ, их сочетанием, но и больных с развернутыми стадиями СД. Изолированное определение гликемии натощак может приводить к тому, что из поля зрения врачей выпадает до трети лиц с предиабетом.

Уровень гликемии в основном определяется скоростью и объемом секреции инсулина. Базальная секреция осуществляется постоянно и не связана с приемом пищи. Стимулированная секреция отражает ответ β-клеток на гипергликемию.

У здоровых лиц концентрация глюкозы в крови после углеводной нагрузки изменяется следующим образом: в самом начале, как только глюкоза попала в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), содержание ее в крови начинает увеличиваться за счет всасывания. Скорость повышения ее концентрации в крови (крутизна подъема) будет зависеть от силы рефлекторного раздражения окончаний симпатических нервов и эффективности всасывания в ЖКТ. При пероральном пути поступления глюкозы в организм, в отличие от внутривенного, инсулиновый ответ будет зависеть от активности инкретинов — кишечных гормонов, вырабатываемых в ответ на прием пищи. Соответственно, количество инсулина при пероральной нагрузке глюкозой возрастает раньше (рис. 1), до достижения пороговой концентрации глюкозы в крови, необходимой для прямого ответа β-клеток поджелудочной железы [12]. К концу первого часа концентрация глюкозы в крови на 50–75% превышает исходный уровень, что является максимумом (рис. 2). На рубеже 90–120 мин содержание глюкозы в крови возвращается к нормальным цифрам. Снижение уровня глюкозы в этом периоде объясняется усиленным выделением инсулина из гранул β-клеток, что соответствует второй (стимулированной) фазе его секреции. Степень снижения отражает функциональную активность парасимпатического отдела нервной системы, гликогенсинтезирующую функцию печени, чувствительность к инсулину мышечной и жировой тканей. В ряде случаев концентрация глюкозы становится ниже исходной величины, т. к. обычно инсулина выделяется больше, чем требуется для восстановления нормального уровня глюкозы в крови, что и приводит к небольшой гипогликемии. Этот отрезок кривой носит название гипогликемической фазы. Последняя точка на гликемической кривой, определяемая в периоде 2,5–3 ч (при НТГ — через 3,5–4 ч), в норме должна равняться величине гликемии натощак или быть ниже ее на 10–15%. Она отражает состояние системы утилизации глюкозы.

Графически данные процессы выглядят следующим образом.

В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (The European Association for the Study of Diabetes, EASD) и Европейского общества кардиологов (The European Society of Cardiology, ESC) [13], а также в Национальных клинических рекомендациях по специализированной помощи больным сахарным диабетом 2 типа [14] было предложено применение опросника Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISK) для оценки риска развития СД 2 типа в ближайшие 10 лет (табл. 1).

Предиабет и ССЗ. Обзор исследований

Согласно рекомендациям ВОЗ предиабет как начальную стадию СД 2 типа можно диагностировать, оценив результаты ПГТТ [7]. По данным эпидемиологических исследований, в мире около 314 млн человек имеют предиабет (8–14% во взрослой популяции). Ожидается, что через 15–20 лет их число превысит 500 млн [11]. Согласно результатам Фремингемского исследования, наличие НТГ повышает риск развития СД 2 типа и сердечно-сосудистых (макрососудистых) осложнений, причем даже в большей степени, чем АГ и гиперхолестеринемия [15–17]. В развитии данных заболеваний играет важную роль возникновение ранней дисфункции эндотелия и сосудистого воспаления, что ведет к вовлечению в патологический процесс моноцитов с последующей трансформацией их в пенистые клетки (стадия липидных полосок). Спустя годы это неизбежно приводит к образованию и росту атеросклеротических бляшек, что при наличии общего провоспалительного фона может вести к их нестабильности, разрыву и сосудистой окклюзии [18, 19].

У большинства взрослых НТГ встречается в 2 раза чаще, чем НГН, особенно среди женщин. Постпрандиальная гипергликемия является одной из причин повышенного сердечно-сосудистого риска при СД 2 типа. Согласно европейским рекомендациям по лечению СД, предиабета и ССЗ постпрандиальная гипергликемия является более надежным маркером сердечно-сосудистого риска, чем гликемия натощак [20]. В исследовании, охватившем 11 азиатских когорт, было установлено, что НТГ является независимым фактором риска развития ССЗ и сердечно-сосудистой смертности [7]. В другом исследовании — Chicago Heart Study (12 тыс. мужчин без СД 2 типа) было выявлено, что у мужчин белой расы с бессимптомной гипергликемией через 1 ч после нагрузки глюкозой ≥11,1 ммоль/л риск сердечно-сосудистой смертности был выше, чем у мужчин с нормальной РПГ [8]. В исследовании Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) также была подтверждена связь между НТГ и повышенным риском ИБС [21]. По его результатам смертность у пациентов с НТГ оказалась крайне высокой по сравнению с испытуемыми с нормогликемией и НГН. Повышение уровня гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой может служить предиктором внезапной сердечной смерти, ССЗ и ИБС. По данным обзора McMaster University, у пациентов с НТГ относительный риск развития СД 2 типа оказался в 6 раз выше, чем у лиц с эугликемией, и в 12 раз выше при сочетании НТГ и НГН [22]. Отмечалось, что развитие СД 2 типа при наличии НГН происходило в 4,7 раза чаще, чем при нормальной толерантности к глюкозе. Таким образом, уже на стадии предиабета наблюдается существенное повышение риска ССЗ.

Одночасовая постпрандиальная гипергликемия — перспективный маркер риска развития СД 2 типа и актуальной сердечно-сосудистой патологии

Связь нарушений микроциркуляции в различных органах с уровнем гликемии натощак доказана исследованиями, которые включают в себя десятки тысяч больных СД 2 типа в различных странах. Однако связь данных нарушений углевод­ного обмена с развитием макроваскулярных осложнений не столь однозначна. Так, в исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) у принявших в нем участие более чем 10 000 больных с впервые диагностированным СД 2 типа на протяжении 10 лет контролировали уровень глюкозы крови натощак, что позволило снизить риск инфаркта миокарда (ИМ) на 15% [23]. Для более детального изучения проблемы были проведены многоцентровые рандомизированные исследования ACCORD, ADVANCE, VADT [24–27], охватившие в целом 23 182 больных СД 2 типа. Их задачей было выяснение взаимосвязи нормализации гликемии натощак и частоты ССЗ. Ни в одном из исследований не удалось доказать, что снижение гликемии приводило к уменьшению частоты макроваскулярных (в том числе сердечно-сосудистых) осложнений. [28]. Таким образом, был сформулирован вывод о том, что при всей важности таких показателей, как HbA1c и гликемия натощак, они не могут использоваться в качестве оптимальных критериев эффективности лечебных и профилактических мероприятий при СД 2 типа, что послужило причиной поиска новых маркеров. Так, в проспективном 8-летнем исследовании, охватившем 1610 человек без СД 2 типа, были изучены показатели глюкозы через 30, 60, 90, 120 мин ПГТТ. Через 60 мин от начала теста пограничной величиной между низким и высоким вероятным риском развития СД 2 типа (при условии отсутствия метаболического синдрома) будет являться значение постпрандиальной гипергликемии, равное 155 мг/дл (8,6 ммоль/л). Предельной концентрацией глюкозы крови натощак, свидетельствующей о низком долгосрочном риске развития СД 2 типа, авторы предложили считать 94,5 мг/дл (5,25 ммоль/л) [29].

В исследовании Honolulu Heart Programme в течение 12 лет было обследовано более 8000 мужчин без диабета — уроженцев Японии [30]. Выявлена линейная зависимость частоты развития коронарных заболеваний сердца от повышения исходного уровня РПГ. Мужчины с уровнем РПГ от 157 до 189 мг/дл (от 8,7 до 10,5 ммоль/л) имели с учетом возраста выше в 2 раза частоту развития ССЗ со смертельным исходом в сравнении с мужчинами, показатели гликемии у которых были ниже.

Проспективное исследование Helsinki Businessmen Study с участием относительно здоровых мужчин в возрасте 39–46 лет выявило прямую взаимосвязь сердечно-сосудистого риска с уровнем одночасовой постпрандиальной гликемии [9].

При проведении обсервационного исследования 767 человек с артериальной гипертензией было установлено, что у пациентов без СД 2 типа с повышением уровня глюкозы крови в одночасовой точке ПГТТ (≥155 мг/дл) при сравнении с группой обследуемых с нормальным уровнем РПГ отмечалась худшая чувствительность к инсулину (по индексу Matsuda) и увеличение индекса массы миокарда. В этой же категории были диагностированы более высокие концентрации C-реактивного белка и триглицеридов [31].

Экспертной группой Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) было подтверждено, что у пациентов с нормальными результатами ПГТТ и одночасовой гликемией <8,6 ммоль/л риск развития СД 2 типа не превышал 2,9% за 5 лет наблюдения. У обследуемых с эугликемией при проведении ПГТТ и определяемой РПГ риск диабета в течение 5 лет возрастал в 5 раз (15,3%). Наиболее плохим был прогноз у пациентов с верифицированной НТГ и РПГ — риск развития СД 2 типа в этой категории за период наблюдения составил 35,5% [29].

Анализ данных когортных исследований San Antonio Heart и Botnia позволил установить, что изменение показателя РПГ имеет более сильную ассоциацию с показателями дисфункции β-клеток, печеночной и мышечной инсулинорезистентностью, чем уровень глюкозы плазмы через 2 ч ПГТТ. Риск развития СД 2 типа у участников исследования с гипергликемией через 1 ч нагрузочного теста оказался в 13,1 раза выше, чем при выявляемой НТГ [32].

Заключение

Стандартизированные методы скрининга СД 2 типа широко используются в повседневной клинической практике, однако проблемы диагностики данного заболевания остаются актуальными на фоне возрастающей численности таких пациентов. СД 2 типа развивается после длительного периода инсулинорезистентности, который, как правило, протекает без клинических проявлений и впоследствии переходит в манифестную дисфункцию β-клеток с повышенным риском сосудистых осложнений. Таким образом, необходимо обратить особое внимание на проблему диагностики ранних, доклинических, стадий СД 2 типа, которые при своевременной диагностике, модификации образа жизни успешно поддаются коррекции. Предиабет является общепризнанной мировым медицинским сообществом начальной стадией СД, однако существуют и другие, реже используемые критерии, одним из которых является РПГ. Этот показатель не уступает по актуальности при прогнозировании СД 2 типа и ССЗ. В связи с этим в повседневной клинической практике целесообразно проведение развернутого гликемического теста с определением уровня одночасовой гликемии. Применение этого маркера позволит инициировать более раннее начало немедикаментозных и медикаментозных мероприятий по профилактике СД 2 типа и ССЗ.