Перегруженные митохондрии вызывают заболевания крови, связанные со старением

С возрастом стволовые клетки крови, основной источник новых клеток крови в организме, могут накапливать генетические мутации. Эти мутации могут дать клеткам преимущество в росте, закладывая основу для развития серьезных заболеваний. Теперь ученые из Лаборатории Джексона (JAX) не только обнаружили механизм, который подпитывает их неконтролируемый рост, но и нашли способ остановить его.

Исследование,
опубликованное в Nature Communications под руководством профессора и
председателя фонда Dattels Family в JAX Дженнифер Троубридж, показало, что
распространенная связанная со старением мутация в гене Dnmt3a усиливает функцию
митохондрий в стволовых клетках крови по выработке энергии.

Эта мутация позволяет клеткам производить копии самих себя с большей легкостью,
чем обычно, и создает благоприятную почву для развития клонального кроветворения
— состояния, которое значительно увеличивает риск сердечных заболеваний, рака
крови и других заболеваний.

Хотя клональный гемопоэз развивается с возрастом незаметно (по оценкам, более
половины всех 80-летних людей страдают этим заболеванием), мутировавшие
стволовые клетки крови могут вырабатывать воспалительные молекулы, которые
нарушают выработку крови и ослабляют иммунную систему.

«Эта работа дает нам новое окно в то, как и почему стволовые клетки крови
изменяются с возрастом и как это повышает риск таких заболеваний, как рак,
диабет и болезни сердца», — сказала Троубридж. «Это также указывает на новую
возможность вмешательства и потенциального предотвращения возрастных заболеваний
не только в крови, но и везде, где кровь соприкасается».

Опираясь на свою предыдущую работу и работу других, команда Троубридж знала, что
Dnmt3a часто мутирует в стволовых клетках крови с возрастом, а также при раке
крови. Чтобы исследовать, почему клетки с этой мутацией получают конкурентное
преимущество по сравнению с нормальными клетками, команда разработала модель
мыши, несущей мутацию Dnmt3a.

В этом новом исследовании команда обнаружила, что у мышей среднего возраста
мутировавшие стволовые клетки имели вдвое большую энергопроизводящую
способность, чем нормальные клетки. Мутировавшие стволовые клетки также
содержали турбозаряженные митохондрии, что давало клеткам сильное конкурентное
преимущество роста.

«Это было действительно неожиданно», — сказала Троубридж. «Ранее не было
известно, что этот ген влияет на метаболизм или митохондрии».

Исследователи поняли, что поскольку стволовые клетки с мутациями Dnmt3a так
сильно полагались на свои сверхактивные митохондрии для поддержания своего
роста, митохондрии могли быть ахиллесовой пятой для мутировавших клеток. На
изолированных стволовых клетках и мышах с мутациями Dnmt3a команда проверила
действие MitoQ и d-TPP — молекул, которые нарушают нормальную функцию
митохондрий и не дают им вырабатывать энергию.

В отдельной статье, опубликованной в журнале Nature, Троубридж и соавторы
сообщают, что метформин — препарат первой линии для лечения диабета 2 типа —
также снижает конкурентное преимущество стволовых клеток, несущих мутацию
Dnmt3a.

У мышей с мутациями Dnmt3a и клональным гемопоэзом препараты, нацеленные на
митохондрии, оказали радикальное воздействие. В течение нескольких дней лечения
около половины всех мутантных клеток погибли, а среди оставшихся мутантных
клеток выработка энергии упала до нормального уровня. Нормальные клетки, которые
не так сильно зависят от того же метаболического пути, не были затронуты.

«Было действительно волнительно наблюдать эту избирательную уязвимость, при
которой мутировавшие клетки ослабевают, а нормальные стволовые клетки остаются в
порядке», — сказала Троубридж.

Митохондриальные препараты работали не только на мышах с клональным гемопоэзом,
но и на стволовых клетках крови человека, сконструированных с мутацией гена
DNMT3A. Результаты показывают, что стратегия может работать при лечении людей с
этим состоянием для предотвращения рака крови и других возрастных заболеваний.

Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, будут ли эти
препараты эффективны при борьбе с другими мутациями, наблюдаемыми в клональном
кроветворении, а также каково воздействие этих препаратов на клетки.

Источник: med2.ru