Уникальное свойство инновационного препарата класса ингибиторов PCSK9 – Эволокумаб – снижение на 15% риска развития основных сердечно-сосудистых событий у пациентов группы очень высокого риска – было доказано в ходе исследования FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk, посвященного изучению сердечно-сосудистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повышенным риском. Эти и другие научные данные о новом классе препаратов для гиполипидемической терапии были опубликованы в последнем номере журнала «Сахарный диабет».
Статья «Эволокумаб – новые возможности управления сердечно-сосудистым риском у пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом», в числе авторов которой — председатель Ученого Совета Группы компаний «Медси», профессор, д.м.н., директор Бизнес-единицы МЕДСИ «Белорусская», руководитель Центра диагностики и инновационных медицинских технологий Клинико-диагностического центра МЕДСИ на Белорусской Геннадий Александрович Коновалов, стала итогом большой работы Совета Экспертов, заседание которого прошло 4 апреля этого года. В состав авторов статьи вошли ведущие российские специалисты – Алекян Б.Г., Бажан С.С., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галстян Г.Р., Гуревич В.С., Ежов М.В., Карпов Ю.А., Калашников В.Ю., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Сергиенко И.В., Шестакова М.В.
Совет Экспертов объединил в своем составе представителей Национального Общества Атеросклероза, Российской ассоциации эндокринологов, Российского кардиологического общества, Российского общества кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики. В работе Совета Экспертов активное участие принял профессор Коновалов, который представил данные по результатам гиполипидемической терапии пациентов высокой группы риска сердечно-сосудистых осложнений с применением Эволокумаба. Впервые этот инновационный препарат был применен в России два года назад под руководством профессора Геннадия Александровича Коновалова в Клинико-диагностическом центре МЕДСИ на Белорусской. Сегодня лечение прошли уже около 100 пациентов.
Важные научные данные и опыт применения ингибиторов PCSK9 у пациентов высокой категории риска, в том числе с атеросклерозом и сахарным диабетом, нашли свое отражение в опубликованной статье «Эволокумаб – новые возможности управления сердечно-сосудистым риском у пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом». Распространенность сахарного диабета в мире неуклонно растет. Согласно оценке Международной диабетической федерации (IDF), численность больных с сахарным диабетом в возрасте 20–79 лет, увеличится с 425 млн человек в 2017 г. до 649 млн к 2045 г. В Российской Федерации, по данным федерального регистра сахарного диабета на окончание 2016 г., состояли на диспансерном учете 4,35 млн человек (3,0% населения), из них: 92% (4 млн) – с сахарным диабетом 2-го типа, 6% (255 тыс.) – сахарным диабетом 1-го типа и 2% (75 тыс.) – другие типы диабета. Высокая распространенность сахарного диабета является одной из важнейших причин, препятствующих снижению показателей сердечно-сосудистой смертности, поскольку именно системные сосудистые осложнения – нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей — наиболее часто развиваются у лиц с сахарным диабетом и являются основной причиной их инвалидизации и смертности.
Известно, что наличие у человека сахарного диабета 2-го типа увеличивает риск развития у него инфаркта и инсульта в 2–3 раза. В связи с этим возникает необходимость тщательного контроля факторов риска развития атеросклероза, прежде всего дислипидемии. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS) 2016 г., такие пациенты относятся к группе высокого, а при наличии сердечно-сосудистого заболевания или поражении органов-мишеней очень высокого риска сердечно-сосудистых (СС) осложнений. Стандартная гиполипидемическая терапия в таком случае, назначаемая всем пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте старше 40 лет с целью снижения уровня ХС-ЛНП ниже 2,6 ммоль/л или 1,8 ммоль/л — для лиц высокого или очень высокого СС-риска, соответственно, как правило, включает статины или статины и эзетимиб. Несмотря на доказанную эффективность статинов, на фоне терапии ими часто невозможно достичь целевых значений концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), особенно у пациентов групп очень высокого и высокого риска. Таким образом, в большинстве случаев у лиц с сахарным диабетом 2-го типа необходимо назначение комбинированной гиполипидемической терапии для оптимального снижения уровня атерогенных липидов и риска сердечно-сосудистых-осложнений. И здесь на первый план выходит Эволокумаб — первый зарегистрированный в мире и в Российской Федерации (под торговым названием Репата), представитель нового класса ингибиторов PCSK9, сегодня уже включенный в России в список жизненно важных лекарственных препаратов. Он представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее пропротеинконвертазу субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9), которая связывается с рецепторами ЛПНП печени и нарушает их нормальную рециркуляцию за счет их разрушения. Эволокумаб стал первым ингибитором PCSK9, одобренным к клиническому применению как в мире, так и в России. В программе клинических исследований эволокумаба приняли участие более 35 тыс. пациентов.
В статье приведены данные последних исследований, доказывающих гиполипидемическую эффективность препарата у широкого круга пациентов: умеренного, высокого и очень высокого СС риска, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Еще одним уникальным свойством эволокумаба стало доказательство его положительного влияния на снижение атеросклеротического поражения коронарных артерий. Так, по результатам исследования GLAGOV, включившего 970 пациентов, было продемонстрировано, что присоединение эволокумаба к статинам в течение 78 недель приводит к достоверному снижению объема атеросклеротической бляшки на 1% и ее общего объема на 4,9 мм3. Как отмечают авторы статьи, данные характеристики эволокумаба и его гиполипидемическая эффективность могут помочь в решении проблем, связанных с лечением пациентов с рефрактерными нарушениями липидного обмена, прогрессирующим течением атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа.
Принимая во внимание полученные данные по эффективности и безопасности эволокумаба, Совет экспертов предложил рассмотреть вопрос о повышении класса и уровня доказанности его назначения до IIA в клинических рекомендациях: «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» и «Клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца». Также профильным обществам было предложено рассмотреть возможность включения показаний к назначению эволокумаба в следующих пересмотрах российских клинических рекомендаций и клинических руководств, посвященных вопросам лечения сахарного диабета, периферического атеросклероза, ишемической болезни сердца, реабилитации и вторичной профилактике, коронарного шунтирования и кардиоваскулярной профилактике.
О компании МЕДСИ
Группа компаний «Медси» — ведущая национальная сеть частных медицинских клиник, предоставляющая полный спектр медицинских услуг – от первичного приема и скорой медицинской помощи до высокотехнологичной диагностики, сложных хирургических вмешательств и реабилитации. На сегодняшний день активы МЕДСИ включают 25 клиник в Москве и Московской области (в том числе 2 детские клиники, 2 клинические больницы и 3 клинико-диагностических центра), 12 клиник и в регионах России, службу скорой медицинской помощи, службу помощи на дому, медицинский велнес и 2 санатория. Общая площадь клиник МЕДСИ превышает 233 тыс кв.м. Выручка компании в 2017 году составила 11,7 млрд руб. Ежегодно клиники МЕДСИ посещают около 8 млн человек. В Группе компаний «Медси» работают более 2000 врачей.
Текст статьи:
СОВЕТ ЭКСПЕРТОВ (НАЦИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО ПО ИЗУЧЕНИЮ КАРДИОСКЛЕРОЗА,
РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ, РОССИЙСКОЕ
КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО, РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО
КАРДИОСОМАТИЧЕСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ):
ЭВОЛОКУМАБ – НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ
РИСКОМ У ПАЦИЕНТОВ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
СОСТАВ СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ
Алекян Б.Г. (Москва), Бажан С.С. (Новосибирск),
Бойцов С.А. (Москва), Бубнова М.Г. (Москва), Воевода
М.И. (Новосибирск), Галстян Г.Р. (Москва), Гуревич В.С.
(Санкт-Петербург), Ежов М.В. (Москва), Карпов Ю.А. (Мо-
сква), Калашников В.Ю. (Москва), Коновалов Г.А. (Москва),
Мешков А.Н. (Москва), Сергиенко И.В. (Москва), Шестако-
ва М.В. (Москва)
НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЙ
У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Распространенность сахарного диабета (СД) в мире
неуклонно растет. Согласно оценке Международной ди-
абетической федерации (IDF), численность лиц в возрас-
те 20–79 лет, имеющих СД, увеличится с 425 млн человек
в 2017 г. до 649 млн к 2045 г. [1]. В Российской Федера-
ции, по данным федерального регистра СД на оконча-
ние 2016 г., состояли на диспансерном учете 4,35 млн
человек (3,0% населения), из них: 92% (4 млн) – СД 2 типа
(СД2), 6% (255 тыс.) – СД 1 типа (СД1) и 2% (75 тыс.) – дру-
гие типы СД [2]. Однако реальное количество пациен-
тов c СД в РФ, согласно данным эпидемиологического
исследования NATION, в два раза выше. Таким образом,
высокая распространенность СД является одной из важ-
нейших причин, препятствующих снижению показателей
сердечно-сосудистой (СС) смертности, поскольку имен-
но системные сосудистые осложнения – нефропатия,
ретинопатия, поражение магистральных сосудов серд-
ца, головного мозга, периферических сосудов нижних
конечностей наиболее часто развиваются у лиц с СД
и являются основной причиной их инвалидизации
и смертности [2]. Известно, что наличие у человека СД2
увеличивает риск развития у него инфаркта и инсульта
в 2–3 раза [3–5], что диктует необходимость тщательно-
го контроля известных факторов риска развития атеро-
склероза, прежде всего дислипидемии.
Как и в общей популяции, у пациентов с СД2 холе-
стерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) яв-
ляется ключевым модифицируемым фактором риска
и предиктором развития СС заболеваний (ССЗ) атеро-
склеротического генеза [6]. Однако изолированное
повышение ХС-ЛНП встречается лишь у 23% пациен-
тов с СД, для которого свойственно развитие смешан-
ной дислипидемии, проявляющейся также снижением
уровня холестерина липопротеидов высокой плотно-
сти (ХС-ЛВП) и гипертриглицеридемией, возникающей
за счет увеличения синтеза богатых триглицеридами
крупных частиц липопротеидов очень низкой плотности
(ЛОНП-частиц) [7]. Кроме того, нужно отметить, что при
СД образуются малые плотные ЛНП-частицы, которые
обладают высокой атерогенностью, даже при формаль-
но не повышенном уровне ХС-ЛНП [8]. В целом около
97% пациентов с СД имеют одно или более отклонений
липидных параметров, поэтому определение такого па-
раметра как ХС-неЛВП (равного разнице общего холе-
стерина (ОХ) и ХС-ЛВП) позволяет оценить уровень всех
АроВ-содержащих атерогенных липопротеидов – ЛНП,
ЛОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛПП)
и Лп(а) [9]. Именно ХС-неЛВП является основным предик-
тором развития и прогрессирования атеросклеротиче-
ских ССЗ при СД и должен рассматриваться как ориентир
для гиполипидемической терапии, особенно в тех случа-
ях, когда достигнуты целевые уровни ХС-ЛНП [9–12].
Мета-анализ 14 рандомизированных клинических ис-
следований (РКИ) показал, что у пациентов с СД снижение
ХС-ЛНП на каждый 1 ммоль/л ассоциируется с уменьше-
нием риска общей смертности и основных сердечно-со-
судистых событий на 9% и 21% соответственно, что сопо-
ставимо с аналогичными показателями у лиц без СД [11].
Согласно рекомендациям Европейского общества кар-
диологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/
EAS) 2016 г., пациенты с СД2 относятся к группе высоко-
го, а при наличии ССЗ или поражении органов-мишеней
очень высокого риска сердечно-сосудистых (СС) ослож-
нений. Гиполипидемическая терапия (статины или стати-
ны+эзетимиб) должна быть назначена всем пациентам
с СД2 в возрасте старше 40 лет с целью снижения уровня
ХС-ЛНП ниже 2,6 ммоль/л или 1,8 ммоль/л для лиц высо-
кого или очень высокого СС-риска соответственно [10].
Однако на фоне терапии статинами целевого уров-
ня ХС-ЛНП <2,6 ммоль/л достигают 63% пациентов
с СД2 [13], а 1,8 ммоль/л – только лишь 16% [14]. Таким
образом, в большинстве случаев у лиц с СД2 необходи-
мо назначение комбинированной гиполипидемической
терапии для оптимального снижения уровня атеро-
генных липидов и риска СС-осложнений. Кроме того,
в ряде случаев, в том числе у пациентов с СД2 типа, ре-
комендуется исследовать уровень Лп(а), повышение ко-
торого ≥50 мг/дл является дополнительным фактором
атеротромботических осложнений. Определение Лп(а)
рекомендовано в следующих ситуациях: наличие у па-
циента высокого риска СС-осложнений (раннее разви-
тие ССЗ (мужчины <55 лет, женщины <60 лет), семейная
гиперхолестеринемия, рецидив ССЗ, несмотря на опти-
мальную гиполипидемическую терапию, 10-летний риск
фатального события по шкале SCORE ≥5%) или у пациен-
тов с наследственным анамнезом ранней ишемической
болезнью сердца (ИБС), а также для рестратификации
у пациентов с умеренным риском по шкале SCORE 1–5%
(класс IIа, уровень С) [10].
ИННОВАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ У ПАЦИЕНТОВ
С СД2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ FOURIER –
НОВЫЕ ДАННЫЕ
Понимание роли пропротеинконвертазы субти-
лизин/кексин типа 9 (PCSK9) как молекулы, способ-
ствующей снижению экспрессии рецептора ЛНП на
гепатоцитах, позволило создать новый класс гиполипи-
демических препаратов – ингибиторов PCSK9, которые,
блокируя PCSK9, «спасают» рецепторы ЛНП от разруше-
ния, что ведет к повышению их плотности на мембране
гепатоцита и снижению уровня ХС-ЛНП в крови за счет
активного рецептор-опосредованного удаления ЛПН ча-
стиц из кровотока [15]. Различные подходы были пред-
ложены для ингибирования PCSK9, однако в настоящий
момент наиболее исследованным направлением являет-
ся применение полностью человеческих моноклональ-
ных антител, блокирующих эту молекулу. Эволокумаб
стал первым препаратом из этой группы, одобренным
к клиническому применению как в мире, так и России.
В программе клинических исследований эволокумаба
приняли участие более 35 000 пациентов.
Гиполипидемическая эффективность эволокумаба
была подтверждена у широкого круга пациентов: уме-
ренного, высокого и очень высокого СС риска, в том чис-
ле у пациентов с СД2. Так, в мета-анализе,
включавшем
три исследования с эволокумабом, была изучена гиполи-
пидемическая активность препарата у пациентов с СД2
(n=413) по сравнению с таковой у лиц без СД (n=2119).
Было показано, что у пациентов с СД2 назначение эволо-
кумаба по сравнению с плацебо в течение 12 нед приво-
дило к снижению уровня всех атерогенных липопротеи-
дов: ХС-ЛНП – на 60%, ХС-неЛВП – на 55%, ОХ – на 38%,
Лп(а) – на 31%, а также к повышению ХС-ЛВП на 7%,
что было сопоставимо с динамикой данных показателей
у лиц без СД. Кроме того, в исследовании продемонстри-
ровано, что гиполипидемическая эффективность эволо-
кумаба была значимо выше, чем эзетимиба. Полученные
результаты не зависели от уровня гликемии, терапии ин-
сулином, почечной функции и наличия ССЗ [16].
В исследовании DECARTES, включавшем 905 пациен-
тов, проводилась оценка эффективности, безопасности
и гликемических эффектов эволокумаба у лиц с гиперхо-
лестеринемией, стратифицированных по степени нару-
шения углеводного обмена в подгруппы СД2, нарушение
толерантности к глюкозе (НТГ), метаболического син-
дрома и нормогликемии. Период наблюдения составил
52 нед, в ходе которых пациенты получали один из режи-
мов гиполипидемической терапии, подобранный в со-
ответствии с уровнем исходной гиперхолестеринемии
и СС-риском, плюс эволокумаб или плацебо. В иссле-
довании подтверждена высокая гиполипидемическая
эффективность эволокумаба; так, уровень ХС-ЛНП сни-
жался более чем на 50% во всех подгруппах наблюдения
вне зависимости от наличия или отсутствия тех или иных
нарушений углеводного обмена. Кроме того, за период
наблюдения не было выявлено различий в уровне глю-
козы, HbA1c, инсулина, С-пептида и расчетного индекса
инсулинорезистентности (HOMA) ни в одной из подгрупп
между пациентами, получавшими эволокумаб или пла-
цебо, а также не отмечалось увеличения частоты разви-
тия новых случаев СД (5,6% на терапии эволокумабом,
6,6% – плацебо) [17].
В настоящий момент эволокумаб является единствен-
ным представителем ингибиторов PCSK9, для которого
было доказано уменьшение выраженности атеросклеро-
тического поражения коронарных артерий. В исследова-
ние GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque reGression With
a PCSK9 antibOdy as Measured by intraVascular Ultrasound
(Комплексная оценка регрессии бляшки методом вну-
трисосудистого ультразвука при использовании антител
к PCSK9)) были включены 970 пациентов с ИБС, находив-
шихся на терапии статинами. Участники были разделены
поровну в группы эволокумаба и плацебо. Срок наблюде-
ния составил 78 нед. Было показано, что эволокумаб спо-
собствует достоверному снижению относительного объе-
ма атеросклеротической бляшки (PAV) на 1% и ее общего
объема (TAV) на 4,9 мм3. Предварительно запланирован-
ный подгрупповой анализ показал, что данный эффект не
зависел от исходных клинико-демографических характе-
ристик, в том числе наличия или отсутствия СД2 [18].
Следующим важнейшим этапом стало доказатель-
ство эффективности эволокумаба при вторичной профи-
лактике в исследовании FOURIER (Further cardiovascular
OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with
Elevated Risk (Дальнейшее изучение сердечно-сосуди-
стых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повы-
шенным риском)). В это исследование были включены
27 564 участника с наличием в анамнезе атеросклеро-
тического ССЗ, имевших дополнительно ≥1 фактора ри-
ска ССЗ, при условии, что уровень ХС-ЛНП ≥1,8 ммоль/л
(или ХС-неЛВП≥2,6 ммоль/л) на фоне терапии аторваста-
тином в дозе ≥20 мг (или другим статином в эквивалент-
ной дозе) в сочетании с эзетимибом или без него. Паци-
енты были рандомизированы в отношении 1:1 в группы
эволокумаба или плацебо. Протоколом была опреде-
лена следующая первичная конечная точка: СС смерть,
инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу
нестабильной стенокардии или коронарная реваскуля-
ризация миокарда, а также ключевая вторичная конеч-
ная точка: СС смерть, инфаркт миокарда или инсульт.
Медиана наблюдения составила 2,2 года. В группе эво-
локумаба было продемонстрировано снижение относи-
тельного риска развития комбинированной первичной
конечной точки на 15%, а ключевой вторичной точки –
на 20% по сравнению с группой плацебо [19].
В дальнейшем были опубликованы очень важные ре-
зультаты нескольких исходно запланированных прото-
колом субанализов исследования FOURIER.
Безопасность и эффективность эволокумаба
у пациентов с наличием и отсутствием СД,
влияние эволокумаба на уровень гликемии и риск
возникновения новых случаев СД
Исходно 11 031 пациент (40%) в исследовании
FOURIER имели СД. Из 16 533 пациентов без СД (60%)
у 10 344 человек был метаболический синдром, а 6189 –
не имели нарушений углеводного обмена и метаболиче-
ского синдрома. Был подтвержден мощный гиполипи-
демический эффект эволокумаба как в группе диабета,
где достигнутое к 48-й неделе снижение ХС-ЛНП на 57%
по сравнению с плацебо сохранялось в течение всего по-
следующего наблюдения, так и в группе лиц без диабета, в которой снижение ХС-ЛНП было схожим и составило
60% против плацебо. Эволокумаб достоверно снижал
относительный риск наступления первичной конечной
точки на 17% и 13%, а ключевой вторичной конечной
точки – на 18% и 22% у лиц с наличием и отсутствием
СД соответственно. Уровень HbA1c и глюкозы натощак
был сопоставим в группах эволокумаба и плацебо среди
пациентов с диабетом, предиабетом и нормогликемией
в ходе всего периода наблюдения. Назначение эволоку-
маба не приводило к увеличению риска новых случаев
СД (ОР=1,05; 0,94–1,17), в том числе среди лиц с предиабе-
том (ОР=1,00; 0,89–1,13). Частота нежелательных явлений
среди пациентов, исходно имевших СД, была практиче-
ски одинаковой в группе эволокумаба (78,5%) и плацебо
(78,3%), аналогично среди лиц, исходно не имевших СД,
получавших эволокумаб и плацебо, эти показатели были
равны и составляли 76,8% [20].
Влияние эволокумаба на сердечно-сосудистые исходы
у пациентов с периферическим атеросклерозом
Известно, что наличие периферического атероскле-
роза является неблагоприятным прогностическим фак-
тором развития СС-осложнений [21]. У 3642 пациентов
(13,2%), включенных в исследование FOURIER, исходно
был диагностирован периферический атеросклероз.
Среди лиц с периферическим атеросклерозом у 43%
был СД. В отношении первичной конечной точки было
показано ее статистически значимое снижение на фоне
терапии эволокумабом на 21% и 14%, а по ключевой
вторичной конечной точке – на 27% и 19% среди лиц,
имевших и не имевших периферического атеросклероза
соответственно на момент включения в исследование.
Перевод данных значений в показатель, характеризую-
щий, какое число пациентов необходимо пролечить для
предотвращения одного события (NNT – number need to
treat), показывает, что для первичной конечной точки по-
казатель NNT равняется 29 пациентам в случае наличия
и 63 – отсутствия периферического атеросклероза. Таким
образом, можно говорить о том, что наибольший эффект
в плане снижения риска основных СС-событий может
быть достигнут при применении эволокумаба именно
у лиц с периферическим атеросклерозом. Кроме того,
было показано, что эволокумаб способствует снижению
на 42% относительного риска наступления основных
нежелательных явлений, связанных с кровоснабжением
нижних конечностей (комбинированная конечная точка:
острая ишемия нижних конечностей, большие ампутации
или экстренная реваскуляризация вследствие ишемии).
При этом наибольшее снижение данного показателя на
57% было выявлено у лиц с сочетанием периферическо-
го атеросклероза и инфаркта миокарда или атеротром-
ботического инсульта в анамнезе. Важно также отметить,
что была показана прочная прямая взаимосвязь между
выраженностью снижения ХС‑ЛНП (вплоть до уровня 0,26
ммоль/л) и риском развития нежелательных явлений,
связанных с кровоснабжением нижних конечностей [22].
Клиническая эффективность и безопасность
достижения очень низкого уровня ХС-ЛНП на фоне
терапии эволокумабом
В целях данного анализа участники исследования
FOURIER были разделены на 5 групп в зависимости от до-
стигнутого к 4-й неделе лечения уровня ХС-ЛНП: менее
0,5 ммоль/л (2660 пациентов (10%)); 0,5–1,3 ммоль/л
(8003 пациента (31%)); 1,3–1,8 ммоль/л (3444 пациен-
та (13%)); 1,8–2,6 ммоль/л (7421 пациент (29%)); более
2,6 ммоль/л (4395 пациентов (17%)). Было показано на-
личие высокодостоверной практически линейной вза-
имосвязи между достижением более низкого уровня
ХС-ЛНП (вплоть до ≤0,2 ммоль/л) и уменьшением риска
развития как первичной, так и вторичной конечной точ-
ки. Важно, что не было выявлено дисбаланса как по ча-
стоте развития серьезных, так и остальных нежелатель-
ных явлений между группами с разным уровнем ХС-ЛНП.
В том числе не обнаружено увеличения риска развития
новых случаев СД по мере достижения все более низ-
ких значений ХС-ЛНП в ходе трех лет наблюдения (ме-
диана 2,2 года). Важно подчеркнуть, что в исследовании
FOURIER впервые были получены данные проспектив-
ного наблюдения за большой когортой пациентов, до-
стигших низких значений ХС‑ЛНП (2669 человек имели
уровень ХС-ЛНП<0,5 ммоль/л) в течение достаточно дли-
тельного времени [23].
Таким образом, в настоящий момент доказано,
что эволокумаб:
1) обладает выраженным, стабильным и предсказуемым
гиполипидемическим эффектом, позволяющим до-
биться достижения целевых уровней атерогенных ли-
пидов у большинства пациентов: умеренного, высоко-
го и очень высокого СС-риска, в том числе у лиц с СД2;
2) обеспечивает уменьшение выраженности коронар-
ного атеросклероза за счет снижения относительного
и абсолютного объема атеросклеротических бляшек
вне зависимости от исходных клинико-демографиче-
ских характеристик, в том числе наличия или отсут-
ствия СД2. Чем больше снижается ХС-ЛНП, тем выра-
женнее регрессия атеросклероза;
3) параллельно со снижением ХС-ЛНП уменьшается риск
развития основных СС-осложнений при вторичной
профилактике у пациентов очень высокого СС-риска.
Чем ниже ХС-ЛНП, тем меньше риск СС-осложнений;
4) обеспечивает сопоставимое снижение риска СС-ос-
ложнений у лиц с наличием и отсутствием СД2;
5) у лиц с симптоматическим периферическим атероскле-
розом продемонстрировал не только снижение риска
СС-осложнений, но и основных нежелательных явле-
ний, связанных с атеросклерозом нижних конечностей;
6) обладает сопоставимым с плацебо профилем безо-
пасности, отсутствием иммуногенности;
7) не ухудшает показателей углеводного обмена (глюкоза
натощак, HbA1c, С-пептид, индекс HOMA), а также не вы-
зывает увеличения частоты развития новых случаев
СД как у лиц с предиабетом, так и нормогликемией.
Данные характеристики эволокумаба могут помочь
в решении проблем, связанных с лечением пациентов
с рефрактерными нарушениями липидного обмена, про-
грессирующим течением атеросклероза, в том числе
мультифокального, и СД2.
СТАТУС ИНГИБИТОРОВ PCSK9 В СОВРЕМЕННЫХ
КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ
После публикации в начале 2017 г. результатов иссле-
дования FOURIER, убедительно показавших возможность снижения СС-риска на фоне терапии эволокумабом, позиции данного класса препаратов были значительно
усилены в вышедших позднее в этом же году клиниче-
ских рекомендациях [24, 25, 26]. Кроме того, полученные
в FOURIER данные подтвердили результаты опублико-
ванного ранее исследования IMPROVE-IT, в котором так-
же было показано, что снижение уровня ХС-ЛНП ниже
1,8 ммоль/л сопровождается дальнейшим уменьшением
риска развития СС-осложнений [27]. Это дало основание
для снижения в ряде рекомендаций целевого уровня
ХС-ЛНП ниже 1,5 ммоль/л для пациентов с установлен-
ным атеросклеротическим ССЗ [24, 26]. Помимо этого,
эксперты американской ассоциации клинических эндо-
кринологов (AACE) и американского колледжа эндокри-
нологии (ACE) предложили выделить группу пациентов
крайне высокого СС-риска [26]. К этой группе были отне-
сены следующие лица:
1) с прогрессирующим течением атеросклеротического
ССЗ, несмотря на достижение ХС-ЛНП<1,8 ммоль/л
или
2) наличием ССЗ атеросклеротического генеза и сопут-
ствующим СД, хронической болезнью почек (ХБП)
3–4 ст. и/или гетерозиготной семейной гиперхолесте-
ринемии (геСГХС) или
3) анамнезом раннего начала атеросклеротического
ССЗ (<55 лет у мужчин или <65 у женщин).
Для данной группы риска был установлен целевой
уровень ХС-ЛНП< 1,4 ммоль/л.
В табл. 1 представлены основные клинические ре-
комендации 2017 г. и предложенные в них показания
для назначения ингибиторов PCSK9 у лиц с наличием
ССЗ, обусловленных атеросклерозом.
Видно, что все указанные руководства относятся к ре-
комендациям по нарушениям липидного обмена. Между
тем, как было показано выше, применение эволокумаба
является эффективным и безопасным методом снижения
СС-осложнений и осложнений, связанных с кровоснаб-
жением нижних конечностей в группах пациентов, име-
ющих такие сопутствующие заболевания, как СД и/или
периферический атеросклероз [20, 22]. Снижение часто-
ты нежелательных явлений, связанных с кровоснабже-
нием нижних конечностей, особенно актуально у паци-
ентов с сопутствующим СД, у которых частота ампутаций
при невозможности или неэффективности реваскуляри-
зации хронической критической ишемии нижних конеч-
ностей достигает 46% в год [28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ
1) Пациенты с СД2 представляют группу высокого
и очень высокого риска развития СС-осложнений
и должны получать гиполипидемическую терапию.
2) С целью повышения приверженности пациента к ги-
полипидемической терапии необходимо на каждом
визите к врачу акцентировать внимание пациента
с СД2 на необходимости достижения целевых уров-
ней атерогенных липидов с целью снижения риска
СС-осложнений.
3) Для пациентов с СД2 необходимо добиваться до-
стижения целевого уровня не только для ХС-ЛНП,
но и ХС-неЛВП. Алгоритм назначения гиполипиде-
мической терапии для пациентов с СД2 представлен
на рис. 1. Также Совет экспертов рекомендует опре-
делять у данной группы лиц уровень Лп(а) с целью
дополнительной стратификации риска атеротромбо-
тических осложнений.
4) Гиполипидемическая терапия должна обеспечивать
эффективное и безопасное снижение всех атерогенных фракций липопротеидов, что особенно важно
для лиц с СД2.
5) Основываясь на рекомендации AACE/ACE, Совет экс-
пертов рекомендует профильным обществам рас-
смотреть возможность выделения группы пациен-
тов крайне высокого СС-риска, которым необходима
интенсивная комбинированная липидснижающая
терапия и более низкие целевые уровни ХС-ЛНП
(<1,4 ммоль/л):
a. с прогрессирующим течением атеросклеротического
ССЗ, несмотря на достижение ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л, или
b. c наличием ССЗ атеросклеротического генеза
и сопутствующим СД, ХБП 3-4 ст. и/или геСГХС, или
c. с анамнезом раннего начала атеросклеротическо-
го ССЗ (<55 лет у мужчин или <65 у женщин).
6) Учитывая повышение риска развития СД2 на фоне
лечения статинами, при решении вопроса о назна-
чении высокоинтенсивной терапии статинами Совет
экспертов рекомендует обращать внимание на сле-
дующих пациентов, с целью регулярного наблюде-
ния за параметрами их гликемии и своевременного
принятия решения о назначении комбинированной развития СД2:
a. семейный анамнез СД;
b. возраст старше 65 лет;
c. метаболический синдром;
d. ожирение;
e. гестационный диабет в анамнезе;
f. предиабет (нарушение толерантности к глюкозе,
нарушение гликемии натощак).
7) Принимая во внимание полученные данные по эф-
фективности и безопасности эволокумаба, Совет экс-
пертов предлагает:
a. рассмотреть вопрос о повышении класса и уров-
ня доказанности его назначения до IIA в реко-
мендациях: «Диагностика и коррекция наруше-
ний липидного обмена с целью профилактики
и лечения атеросклероза» и «Клинические ре-
комендации «Стабильная ишемическая болезнь
сердца»;
b. профильным обществам рассмотреть возмож-
ность включения показаний к назначению эво-
локумаба в следующих пересмотрах российских
клинических рекомендаций и клинических руко-
водств, посвященных вопросам лечения СД, пери-
ферического атеросклероза, ИБС, реабилитации
и вторичной профилактике, коронарного шун-
тирования и кардиоваскулярной профилактике
(табл. 2).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels;
2017.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахар-
ного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический
анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета
// Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – № 1. – С. 13-41. [Dedov II,
Shestakova MV, Vikulova OK. Epidemiology of diabetes mellitus in
Russian Federation: clinical and statistical report according to the
federal diabetes registry. Diabetes Mellitus. 2017;20(1):13-41. (In Russ.)]
doi: 10.14341/DM8664
3. The Emerging Risk Factors C. Diabetes mellitus, fasting blood glucose
concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis
of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222.
doi: 10.1016/s0140-6736(10)60484-9
4. Peters SAE, Huxley RR, Woodward M. Diabetes as a risk factor
for stroke in women compared with men: a systematic review
and meta-analysis of 64 cohorts, including 775 385 individuals
and 12 539 strokes. Lancet. 2014;383(9933):1973-1980.
doi: 10.1016/s0140-6736(14)60040-4
5. Peters SA, Huxley RR, Woodward M. Diabetes as risk factor for
incident coronary heart disease in women compared with men:
a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts including
858,507 individuals and 28,203 coronary events. Diabetologia.
2014;57(8):1542-1551. doi: 10.1007/s00125-014-3260-6
6. Turner RC, Millns H, Neil HAW, et al. Risk factors for coronary artery
disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom
prospective diabetes study (UKPDS: 23). BMJ. 1998;316(7134):823-
828. doi: 10.1136/bmj.316.7134.823
7. Toth PP, Zarotsky V, Sullivan JM, Laitinen D. Dyslipidemia treatment
of patients with diabetes mellitus in a US managed care plan: a
retrospective database analysis. Cardiovasc Diabetol. 2009;8:26.
doi: 10.1186/1475-2840-8-26
8. Kotani K, Tsuzaki K, Taniguchi N, Sakane N. LDL Particle Size and
Reactive Oxygen Metabolites in Dyslipidemic Patients. Int J Prev Med.
2012;3(3):160-166.
9. Peters AL. Clinical Relevance of Non-HDL Cholesterol in Patients With
Diabetes. Clinical Diabetes. 2008;26(1):3-7. doi: 10.2337/diaclin.26.1.3
10. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS
Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J.
2016;37(39):2999-3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272
11. Authors/Task Force Members, Ryden L, Grant PJ, et al. ESC Guidelines
on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed
in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes,
pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society
of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J.
2013;34(39):3035-3087. doi: 10.1093/eurheartj/eht108
12. Bays HE, Jones PH, Orringer CE, et al. National Lipid Association
Annual Summary of Clinical Lipidology 2016. J Clin Lipidol.
2016;10(1 Suppl):S1-43. doi: 10.1016/j.jacl.2015.08.002
13. Bohn B, Schofl C, Zimmer V, et al. Achievement of treatment goals for
secondary prevention of myocardial infarction or stroke in 29,325 patients
with type 2 diabetes: a German/Austrian DPV-multicenter analysis.
Cardiovasc Diabetol. 2016;15:72. doi: 10.1186/s12933-016-0391-8
14. Kennedy AG, MacLean CD, Littenberg B, et al. The Challenge of
Achieving National Cholesterol Goals in Patients With Diabetes. Diabetes
Care. 2005;28(5):1029-1034. doi: 10.2337/diacare.28.5.1029
15. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. A proprotein convertase subtilisin/
kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol
in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A.
2009;106(24):9820-9825. doi: 10.1073/pnas.0903849106
16. Sattar N, Preiss D, Robinson JG, et al. Lipid-lowering efficacy of the
PCSK9 inhibitor evolocumab (AMG 145) in patients with type 2
diabetes: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2016;4(5):403-410. doi: 10.1016/s2213-8587(16)00003-6
17. Blom DJ, Koren MJ, Roth E, et al. Evaluation of the efficacy, safety and
glycaemic effects of evolocumab (AMG 145) in hypercholesterolaemic
patients stratified by glycaemic status and metabolic syndrome.
Diabetes Obes Metab. 2017;19(1):98-107. doi: 10.1111/dom.12788
18. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on
Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The
GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384.
doi: 10.1001/jama.2016.16951
19. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical
Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med.
2017;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
20. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, et al. Cardiovascular safety and
efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and
without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia
and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the
FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.
2017;5(12):941-950. doi: 10.1016/s2213-8587(17)30313-3
21. Suárez C, Zeymer U, Limbourg T, et al. Influence of polyvascular disease
on cardiovascular event rates. Insights from the REACH Registry.
Vasc Med. 2010;15(4):259-265. doi: 10.1177/1358863×10373299
22. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, et al. Low-Density Lipoprotein
Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients
With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial
(Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition
in Subjects With Elevated Risk). Circulation. 2018;137(4):338-350.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032235
23. Giugliano RP, Pedersen TR, Park J-G, et al. Clinical efficacy and
safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations
with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary
analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390(10106):1962-1971.
doi: 10.1016/s0140-6736(17)32290-0
24. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М., и др. Диагностика и кор-
рекция нарушений липидного обмена с целью профилактики
и лечения атеросклероза. российские рекомендации VI пере-
смотр // Атеросклероз и дислипидемии. – 2017. – №3. – С. 5-22.
[Ezhov MV, Sergienko IV, Aronov DM, et al. Diagnostics and correction
of lipid metabolism disorders for the prevention and treatment of
atherosclerosis. Revision VI. Journal of atherosclerosis and dyslipidemias.
2017;(3):5-22. (In Russ.)]
25. Orringer CE, Jacobson TA, Saseen JJ, et al. Update on the use of
PCSK9 inhibitors in adults: Recommendations from an Expert Panel
of the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2017;11(4):880-890.
doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.001
26. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al. American Association of
Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines
for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular
Disease. Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2):1-87. doi: 10.4158/EP171764.APPGL
27. Giugliano RP, Wiviott SD, Blazing MA, et al. Long-term Safety and
Efficacy of Achieving Very Low Levels of Low-Density Lipoprotein
Cholesterol : A Prespecified Analysis of the IMPROVE-IT Trial. JAMA
Cardiol. 2017;2(5):547-555. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0083
28. Бондаренко О.Н., Галстян Г.Р., Дедов И.И. Особенности клини-
ческого течения критической ишемии нижних конечностей
и роль эндоваскулярной реваскуляризации у больных сахарным
диабетом // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №3. – С. 57-69.
[Bondarenko ON, Galstyan GR, Dedov II. The clinical course of critical
limb ischaemia and the role of endovascular revascularisation in
patients with diabetes. Diabetes Mellitus. 2015;18(3):57-69. (In Russ.)]
doi: 10.14341/DM2015357-69
Загрузка...
