Особенности неспецифической профилактики и лечения пациентов с обострением хронического тонзиллита | Рязанцев С.В., Кривопалов А.А., Еремин С.А.

Освещены особенности неспецифической профилактики и лечения пациентов с обострением хронического тонзиллита. Хроническая патология небных миндалин играет важную роль при тонзиллофарингите, вызывая стойкие нарушения микробиоценоза, иммунитета, способствует более частым обострениям. Рассмотрены возможности использования иммуностимулирующих препаратов лизатов бактерий при хронической патологии небных миндалин. Показано, что применение иммуностимулирующей терапии препаратом Исмиген в период обострения хронического тонзиллита (острого тонзиллофарингита) и ОРВИ позволяет снизить выраженность жалоб, клинических проявлений заболевания, сократить сроки нетрудоспособности и обеспечить более низкую потребность в назначении дополнительной антибактериальной терапии.

    Во врачебной практике одну из лидирующих позиций среди заболеваний человека занимает инфекционно-воспалительная патология верхних дыхательных путей (ВДП). В целом в структуре патологии ЛОР-органов воспалительные заболевания ВДП, требующие госпитализации, составляют до 44,6%, из которых патология гортани и глотки – 12,4%. В период с 2009 по 2014 г. количество больных с такой патологией выросло на 1,31% [1]. В среднем ребенок болеет ОРВИ 6–10 раз в год, взрослый ‒2–3 раза. При недостаточных внутренних резервах организма, несвоевременном или неадекватном лечении у человека появляются и хронические заболевания ВДП [2]. Заболевания ВДП являются одним из наиболее частых показаний к назначению антибактериальных препаратов. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов для лечения бактериальных инфекций ВДП, наблюдается постоянный рост устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Развитие рынка антибактериальных средств показало, что после разработки нового препарата у микроорганизмов быстро возникает устойчивость к нему, что требует корректировки доз, назначений, а главное, приводит к неэффективности самого препарата или даже целой группы препаратов [3]. Вследствие этого на международном уровне активно поднимаются вопросы контроля применения антибактериальных средств, разработки новых способов лечения пациентов, в т. ч. с активизацией собственных резервных возможностей организма на уровне местных и общих иммунных реакций [4, 5]. 
    В формировании иммунитета и осуществлении защиты внутренней среды организма немаловажную роль отводят лимфаденоидному глоточному кольцу. Особую роль в этой лимфоидной структуре принято отводить небным миндалинам, взаимосвязь хронического воспаления которых с патологией других органов и систем определила особую значимость тонзиллярной патологии и междисциплинарный подход к решению проблемы [6].
Согласно современной классификации болезней (МКБ 10) принято рассматривать острый и хронический тонзиллиты как раздельные заболевания, однако такой подход не учитывает влияния хронического воспаления на проявление острого тонзиллита и соответственно факторов, приводящих к острому воспалению. Вместе с тем при остром тонзиллите на фоне хронической патологии небных миндалин, согласно самому определению хронического тонзиллита, уже будет иметь место «стойкая воспалительная реакция небных миндалин, морфологически выражающаяся альтерацией, экссудацией и пролиферацией» [7‒9].
    Зная высокую распространенность хронического тонзиллита у взрослых (от 5‒6% до 37%,) и у детей (от 15% до 63%) [10‒13], эта патология несомненно должна учитываться врачами как при лечении острых инфекционно-воспалительных заболеваний глотки, так и при наблюдении за пациентами с хроническим тонзиллитом вне обострения. Реальная распространенность хронического тонзиллита может быть выше общепринятых данных, т. к. компенсированная форма часто выявляется только во время профилактического осмотра или при обследовании по поводу другого заболевания [6].

    Этиология

    В этиологии хронического тонзиллита долгое время превалировала теория бактериальной природы заболевания. Среди микроорганизмов, согласно исследованию Л.М. Хуснутдиновой и соавт. [14], бактериальная флора небных миндалин представлена различными видами стрептококков – 40,2%, и стафилококков ‒ 44,3%. Среди Streptococcus наиболее часто встречались виды S.mutans ‒ 7,0%, S.salivarius – 7,8%, S.mitis ‒ 3,5%, внутри рода Staphylococcus ‒ S.aureus ‒ 6,6%, S.warneri – 5,2%, S.haemolyticus ‒ 4,8%. С меньшей частотой встречались штаммы родов Micrococcus – 4,4% и Aerococcus – 5,2%. Однако при патологии проявляются более выраженные и частые факторы патогенности среди микробных ассоциаций, в т. ч. среди бактерий-симбионтов [15]. На современном этапе ведущую роль в этиологии хронического тонзиллита играют ассоциации β-гемолитических стрептококков и золотистого стафилококка [16], причем присутствие S.haemolyticus при хроническом процессе возрастает до 28,5% [17]. Изменение микрофлоры при хроническом тонзиллите и его обострениях в виде острого тонзиллофарингита и при других острых процессах в глотке приводит к росту β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) до 90‒95% [18]. При этом БГСА считается практически единственным распространенным возбудителем при остром тонзиллофарингите, выделение которого требует непременного адекватного назначения антибактериальной терапии [19]. Во многом это обусловлено особенностью стрептококковой этиологии тонзиллофарингита, которая может приводить к развитию острой ревматической лихорадки или гломерулонефрита, а также других осложнений [20]. 
    По современным данным, в этиологии хронического тонзиллита играют роль не только бактерии и их ассоциации. Большое место занимают персистирующие вирусные агенты. При ремиссии хронического тонзиллита, как и при его обострении, они играют не меньшую роль, чем бактериальная флора. Среди них наиболее распространены цитомегаловирус, аденовирус, вирусы парагриппа, герпес-вирусы, вирус Эпштейна ‒ Барр [21, 22]. Как причина боли в горле при острых процессах, часть из которых протекает при наличии у пациента хронического тонзиллита, вирусная инфекция занимает лидирующие позиции (до 38%), доля БГСА составляет 20% [23]. 

    Диагностика

    Распространенная клиническая шкала МакАйзека имеет низкую диагностическую значимость для выявления непосредственно стрептококкового тонзиллита, т. к. вероятность подтверждения БГСА даже при максимуме баллов не превышает 53%, специфичность же этой шкалы вообще не поднимается более 9% [24]. Лабораторное исследование уровня антистрептолизина-О сыворотки крови подходит исключительно для ретроспективной диагностики, поскольку реакция возникает только на 7‒9-й день от начала заболевания. При этом сохраняется проблема выделения БГСА и с помощью бактериологического культурального исследования, которая состоит в том, что исследование требовательно к культуральным средам, а предварительный результат может быть оценен не ранее чем через 24 часа. Окончательный результат доступен через 48-72 часа [25]. Это делает невозможным проведение точной диагностики острого бактериального тонзиллита (тонзиллофарингита) на первичном приеме у специалиста. 
    Особая сложность в диагностике бактериальной инфекции возникает у пациентов детского возраста. В связи с высокой реактивностью детского организма на фоне заболевания могут отмечаться повышенные уровни маркёров воспаления, такие как лейкоцитоз, С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин. Доказано, что при остром тонзиллите, вызванном вирусом Эпштейна ‒ Барр и аденовирусом, у трети детей лейкоцитоз превышает 15×109/л, уровень СРБ находится в пределах 30–60 мг/л, а прокальцитонин у половины детей превышает 2 нг/мл [26, 27]. Поэтому данные показатели тоже не могут быть четкими критериями бактериального воспаления. Это и приводит к неоправданно завышенному приему антибактериальных препаратов в амбулаторном звене. 
    Согласно исследованиям Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, опубликовавшей результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, при боли в горле назначаются антибактериальные препараты в 95% случаев, и только в 24% наблюдений это назначение оправдано. Соответственно в массе всех назначений антибактериальных препаратов по поводу боли в горле в Российской Федерации в 71% применение антибиотиков излишне [19].
    Для предотвращения необоснованного назначения антибактериальной терапии при остром тонзиллофарингите в детской практике используются следующие рекомендации [28].
    • Антибактериальная терапия назначается пациентам старше 3-х лет при нейтрофильном лейкоцитозе более 20×109/л, СРБ ≥60мг/л, прокальцитонине ≥2нг/мл. При этом если температура снижается в течение 48 часов, то антибактериальная терапия продолжается, а при ее сохранении в течение 48 часов – антибиотик отменяется и сохраняется только симптоматическое лечение.
    • Антибактериальная терапия не назначается при сопутствующих рините или конъюнктивите в любом возрасте, а также детям до 3-х лет. Проводится только симптоматическое лечение.
    Однако такой подход не охватывает пациентов с умеренно выраженными признаками воспаления, а лабораторная диагностика не всегда возможна на первичном приеме у специалиста. Для более быстрой дифференциальной диагностики в этом случае можно использовать пятибалльную шкалу оценки клинических симптомов с учетом возраста – шкалу МакАйзека. При использовании этой шкалы назначение антибактериальной терапии считается наиболее целесообразным при получении результатов от 3-х до 5 баллов, но только в том случае, если лабораторное подтверждение БГСА невозможно. Подтверждение стрептококковой инфекции при максимальных баллах, как было сказано выше, колеблется в пределах 50‒60% и, несмотря на то, что падает при снижении баллов (до 15‒27% подтвержденной лабораторно стрептококковой инфекции при наборе 2-х баллов), оставляет врачам необходимость использования антибактериальной терапии с целью предупреждения возможных осложнений при отсутствии своевременного микробиологического исследования [28, 29].
    Для оптимизации диагностической верификации возбудителя целесообразно использование лабораторных методов диагностики, основанных на иммуноферментном анализе или иммунохроматографии (например, Стрептатест). Чувствительность и специфичность метода экспресс-диагностики БГСА составляет более 90%, а результат становится известен примерно через 7 минут, что наиболее удобно для амбулаторного врача (рис. 1). Важным преимуществом метода является то, что при использовании экспресс-тестов на выявление БГСА врач уже при первичном приеме может определить показания к необходимости стартовой антибактериальной терапии, не дожидаясь результатов классического микробиологического исследования и лабораторных анализов. «Быстрое» и целевое назначение антибиотикотерапии cпособствует снижению риска развития осложнений стрептококковой инфекции – а это особенно актуально для детской популяции. У взрослых пациентов «раннее» назначение антибиотиков способствует снижению тяжести симптоматики и сокращению длительности симптомов заболевания [29].

    Своевременная верификация возбудителя и таргетное назначение терапии при тонзиллофарингитах поможет также решить одну из острейших медицинских проблем настоящего времени – снизить риск развития антибиотикорезистентности, которой способствует нецелевое назначение антибиотиков без учета этиопатогенетического фактора [29‒31]. 

    Тактика лечения 

    Для обоснованного выбора тактики лечения обострения хронического тонзиллита и острых тонзиллофарингитов у детей целесообразно использовать комбинацию шкалы МакАйзека и экспресс-диагностику БГСА, придерживаясь следующих рекомендаций.
    • При оценке от 2-х до 5 баллов вопрос о стрептококковой этиологии может быть решен с помощью экспресс-теста, и в случае положительного ответа назначается антибактериальная терапия, в случае отрицательного – симптоматическая терапия. Следует отметить, что средние специфичность и чувствительность современных тест-систем составляют 94% и 97% соответственно, это позволяет в большинстве случаев не дублировать бактериологическое исследование при отрицательном результате экспресс-теста, как это делалось раньше [25, 32].
    • При получении 1 балла по шкале MакАйзека проведение теста и назначение антибактериальной терапии нецелесообразны, т. к. вероятность обнаружения стрептококка у заболевших не превышает 1%, поэтому проводится только симптоматическая терапия [28].
    У взрослых пациентов проведение экспресс-диагностики целесообразно при 2–4-х баллах по шкале МакАйзека. При положительном ответе антибактериальная терапия обязательно назначается, при отрицательном – как и в детской популяции, назначается только симптоматическая терапия, корректируемая при повторных наблюдениях [29]. 
    При проведении антибактериальной терапии стрептококкового тонзиллита также следует иметь в виду следующее: повторная диагностика на БГСА по окончании антибактериальной терапии показана пациентам с ревматической лихорадкой в анамнезе, при наличии стрептококкового тонзиллита (ангины) в организованных коллективах, а также в период высокой заболеваемости ревматической лихорадкой в конкретном регионе. Следует учитывать, что несмотря на универсальную восприимчивость БГСА к пенициллину, 7‒37% детей, получавших соответствующий антибиотик при выраженном стрептококковом фарингите, в конце терапии остаются положительными на БГСА, и данные случаи рассматриваются как «бактериологические неудачи» [33]. В этой связи назначение экспресс-диагностики на БГСА после проведенной терапии может быть целесообразно для определения дальнейшей тактики ведения пациента.
    Опыт Франции по внедрению данной диагностики на уровне первичного звена во врачебной практике показал жизнеспособность этой методики. Проанализировав результаты внедрения нового метода диагностики ‒ Стрептатеста во Франции, исследователи опубликовали следующие данные: на 50% (6‒7 млн) снизились необоснованные назначения антибиотикотерапии (вся территория Франции); 72% врачей заявили о том, что использование теста изменило их лечебную тактику; 97% пациентов были удовлетворены применением теста [34].

    Патогенетическое лечение

    При отказе от антибактериальной терапии в период обострения хронического тонзиллита (острого тонзиллофарингита) для предотвращения активизации микробных ассоциаций, персистирующих в небных миндалинах, необходима терапия, использующая патогенетический принцип. Известно, что у пациентов хронический тонзиллит сопровождается преимущественно снижением местного и общего иммунитета [8, 35]. Исходя из патогенеза целесообразно вводить в терапию иммунокорригирующие препараты, направленные в первую очередь на предотвращение активизации микробных ассоциаций, приводящих к более выраженному и опасному течению обострения.
    Выполнить эту задачу могут препараты лизатов бактерий ‒ группа иммуномодулирующих препаратов, хорошо изученная и эффективная, известная еще с XIX в. Они представляют из себя смесь антигенов распространенных инактивированных возбудителей заболеваний с сохраненной антигенной структурой клеточной стенки [36]. 
    У этих препаратов наиболее важным считается технология изготовления: различают препараты, полученные с помощью химического лизиса, и препараты, полученные с помощью механического воздействия. Преимущество отдается препаратам, полученным механическим способом, т. к. он позволяет сохранить антигены в виде, максимально близком к изначальному, с высоким иммуномодулирующим потенциалом [37, 38]. В исследовании La Mantia et al. (2007) было продемонстрировано, что у детей с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей на фоне терапии лизатами, полученными механическим путем, частота и продолжительность инфекционных эпизодов снижаются почти в 2 раза по сравнению с результатами применения химического лизата, а потребность в применении комбинированной антибактериальной терапии уменьшается на 67%, что в 2 раза превосходит результат терапии химическим лизатом (p
    Немаловажным является и способ доставки бактериального лизата, благодаря которому можно получить только ответ местного иммунитета, общего, или обоих сразу. Сублингвальный способ применения считается наиболее эффективным при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, совмещая одновременно местный и системный иммунные ответы. При данном способе применения отмечена максимальная индукция гуморальных факторов иммунологической защиты [41‒43]. В исследовании С. Czerkinsky et al. (2005‒2011), B. Morandi et al. (2011) доказано преимущество сублингвального способа активизации местного иммунитета [44, 45].
    На сегодняшний день на российском рынке единственным лизатом бактерий, полученным механическим путем (PMBL™), является препарат Исмиген. В препарат входит смесь крупномолекулярных антигенов 13 штаммов инактивированных патогенных бактерий, которые наиболее часто вызывают респираторные инфекции верхних и нижних дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae (6 серотипов), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae type b, Neisseria catarrhalis. 
    Важная отличительная особенность этого препарата – сублингвальный путь приема, при котором запускается иммунный ответ организма при контакте со слизистой ротовой полости и миндалин. После проглатывания слюны, содержащей препарат, иммунный ответ продолжает развиваться за счет контакта препарата со слизистой тонкого кишечника, так формируется двойной иммуномодулирующий эффект препарата: на местном и системном уровнях [40]. Реализация иммунного ответа на уровне слизистых респираторного тракта обусловлена повышением содержания лизоцима и секреторного IgA в слюне (в среднем, на 250%) [46, 47].
    Исмиген стимулирует выработку поликлональных сывороточных иммуноглобулинов, интерферона гамма, повышает активность антиген-презентирующих клеток, естественных киллеров, хелперных субпопуляций Т-клеток. 
    Клиническая эффективность препарата была доказана зарубежными авторами, для изучения безопасности и эффективности препарата было проведено 15 рандомизированных клинических исследований с участием 2557 пациентов с респираторными инфекциями. Полученные результаты продемонстрировали высокую лечебно-профилактическую эффективность Исмигена как у детей, так и у взрослых. Наблюдалось снижение продолжительности и тяжести заболевания, снижение числа дней, пропущенных по болезни, уменьшение потребности в антибактериальной терапии, снижение числа дней госпитализации [48].
    Применение препарата Исмиген (таблетки подъязычные) показано при острых и подострых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей: бронхите, тонзиллите, фарингите, ларингите, рините, синусите, отите, включая осложнения после гриппа (лечение в составе комбинированной терапии), рецидивирующих инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, обострениях хронического бронхита (профилактика обострений). Исмиген противопоказан при гиперчувствительности к активным или вспомогательным компонентам препарата, беременности, лактации, детском возрасте до 3-х лет. Схема приема препарата Исмиген для взрослых и детей с 3-х лет: по 1 таблетке в день под язык. При острых инфекциях курс лечения составляет 10 дней, при рецидивирующих инфекциях показан курс из 30 таблеток по схеме: 3 курса по 10 дней с интервалом между ними 20 дней [49].
    Клиническая эффективность препарата Исмиген продемонстрирована и в российских исследованиях. На базе амбулаторного отделения Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи было проведено сравнительное рандомизированное проспективное когортное исследование препарата Исмиген при лечении пациентов с обострением хронического тонзиллофарингита [50]. 
    Цель исследования: оценить эффективность действия препарата Исмиген в виде сублингвальных таблеток для рассасывания на течение и тяжесть обострения хронического тонзиллита в период эпидемиологического сезона по ОРЗ.

    Материал и методы

    В исследовании участвовали мужчины и женщины от 16 до 75 лет. Всего обследовано 60 пациентов, разделенных на 2 группы. Группу контроля сформировали 30 пациентов, получавших стандартную терапию, включающую в качестве антибактериального компонента системную терапию пероральными защищенными пенициллинами в течение 5‒7 дней и местную антибактериальную терапию в виде ингаляций спрея Биопарокс, а также симптоматическое лечение. В группе исследования наблюдались 30 пациентов, получавших кроме указанной стандартной терапии препарат Исмиген. Препарат назначался сублингвально по 1 таблетке за 30 мин до еды 1 р./сут курсом 10 дней. Кроме стандартной терапии в период обострения в исследование включалось 2 курса по 10 дней приема препарата Исмиген для предотвращения рецидива обострения и получения более стойкого лечебного эффекта. Таким образом, всего пациенты исследуемой группы, кроме стандартной терапии, получали 3 курса лечения иммуностимулирующим препаратом Исмиген с интервалом между курсами 20 дней. Все пациенты из обеих групп наблюдались не менее 6 мес. от начала лечения. 
    Для статистической обработки использовали объективную оценку состояния пациентов, учитывая степень выраженности клинической симптоматики, и субъективную оценку жалоб пациента, представленную в виде визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) от 0 до 10 баллов. Для учета статистической значимости показателей использовались методы описательной и непараметрической статистики (U-критерий Mann ‒ Whitney для независимых выборок).

    Результаты исследования

    В результате статистической обработки субъективных жалоб по ВАШ выявлено, что при одинаковых изначальных показателях пациенты в исследуемой группе отмечали более быстрое уменьшение симптоматики. Статистически значимая разница между показателями у пациентов, использующих препарат Исмиген, и пациентов, не использующих его, появлялась уже на третьем визите и неуклонно увеличивалась в ходе лечения вплоть до шестого визита (рис. 2). При объективной оценке клинических проявлений также более выраженное улучшение наблюдалось при комбинированном использовании лизатов бактерий (рис. 3).


    При оценке длительности обострений хронического тонзиллита у пациентов средние сроки оказались короче в исследуемой группе по сравнению с контрольной. Длительность первого обострения в исследуемой группе (стандартное лечение + Исмиген) составила 4,77±1,25 дня, тогда как в контрольной (стандартное лечение) ‒ 6,16±1,54 дня.
    Кроме этого результаты исследования выявили:
    • меньшую вероятность (в 3,5 раза, р=0,032) развития рецидивов хронического тонзиллофарингита или заболевания ОРВИ в течение 6 мес. у пациентов, получавших неспецифическую профилактику лизатами бактерий;
    • меньшую вероятность развития среднетяжелых и тяжелых форм заболевания в основной группе в 7 раз (р=0,019) по сравнению с контрольной группой;
    • более низкую потребность в назначении дополнительной антибактериальной терапии (в 6,88 раза, р=0,007) в основной группе по сравнению с контрольной группой.
    Причина этих изменений может скрываться во влиянии на устоявшиеся биоценозы микроорганизмов через аутоиммунный ответ, стимулированный препаратами лизатов бактерий. Так, сравнительный анализ качественного и количественного содержания микроорганизмов в лакунах небных миндалин (обнаружены Streptococcus haemolyticus group А, Streptococcus haemolyticus, Neisseria spp., Staphylococcus aureus) выявил, что в промежутке от 30 до 90 дней от начала лечения концентрация патологической флоры в группе пациентов, принимавших Исмиген, в 2 раза ниже, чем в контрольной группе стандартной терапии (рис. 4).

    Выводы

    Исходя из того, что причиной хронического тонзиллита и его обострений (острого тонзиллофарингита) могут быть не только микробные ассоциации, но и вирусы, для качественного этиопатогенетического лечения (а не только на купировании синдромов) следует использовать экспресс-тесты для диагностики БГСА (например, Стрептатест) с целью предотвращения нецелевого назначения антибактериальных препаратов и нарушения собственного микробиоценоза.
    При обнаружении β-гемолитического стрептококка группы А с помощью экспресс-тестов при обострении хронического тонзиллита (остром тонзиллофарингите) показана этиотропная антибактериальная терапия во избежание осложнений, комбинированная с иммуностимулирующей терапией лизатами бактерий для снижения вероятности развития среднетяжелых и тяжелых форм заболевания.
    Применение иммуностимулирующей терапии препаратом Исмиген в период обострения хронического тонзиллита (острого тонзиллофарингита) и ОРВИ позволяет не только снизить клинические проявления заболевания, но и сократить сроки нетрудоспособности пациентов и уменьшить потребность в назначении дополнительной антибактериальной терапии.
    В период ремиссии хронического тонзиллита (и после перенесенной ОРВИ) целесообразна профилактическая терапия бактериальными лизатами с целью уменьшения вероятности развития рецидивов (в 3,5 раза, р=0,032) и нормализации микробиоценоза небных миндалин.

Поделитесь статьей в социальных сетях