Введение
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) остается одной из наиболее значимых причин онкологической заболеваемости и смертности, особенно в странах с высокой распространенностью хронических вирусных гепатитов. Согласно отчету GLOBOCAN 2022 г., опубликованному в 2024 г., рак печени устойчиво входит в пятерку ведущих причин смерти от злокачественных новообразований, а показатели заболеваемости продолжают расти [1]. Глобальное распределение ГЦК тесно связано с географическими особенностями циркуляции вирусов гепатита В (ВГВ) и С (ВГС), различиями в доступности противовирусной терапии и распространенностью метаболических факторов риска.
Медленный и многоэтапный канцерогенез, лежащий в основе ГЦК, включает последовательное развитие хронического воспаления, фиброзирования, эпигенетической перестройки, мутагенеза и ремоделирования иммунной микросреды. Обзор J.D. Yang et al. [2] подчеркивает, что именно длительный период субклинического воспаления и нарушений регуляции иммунного ответа формирует почву для накопления мутаций и эпигенетической нестабильности.
В последние десятилетия значительный вклад в эпидемиологию ГЦК стали вносить метаболически ассоциированные заболевания печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит. Согласно данным [3, 4] доля таких пациентов неуклонно растет даже в регионах с традиционно высокой распространенностью вирусных гепатитов. Это особенно важно, поскольку у части пациентов с НАЖБП ГЦК развивается и без предшествующего формирования цирроза.
Несмотря на широкое внедрение препаратов прямого противовирусного действия, риск развития ГЦК после достижения устойчивого вирусологического ответа при гепатите C не исчезает полностью. Исследования демонстрируют, что у пациентов с циррозом опасность сохраняется десятилетиями — вероятно, из-за стойких эпигенетических изменений и ремоделированной архитектоники печени [5, 6].
В Российской Федерации ситуация сопоставима с общемировыми тенденциями: высокая доля пациентов обращается уже на стадиях цирроза и декомпенсации, что ограничивает возможности радикального лечения, сохраняются проблемы позднего выявления опухолей печени, что подтверждается данными национального отчета за 2023 г. [7]. Имеется очевидная необходимость в разработке и внедрении методов раннего прогнозирования ГЦК, которые позволили бы индивидуализировать наблюдение и терапевтическую тактику у пациентов из групп риска.
Содержание статьи
Традиционные маркеры и клинико-лабораторные индексы прогнозирования ГЦК
В традиционной клинической практике прогнозирование риска развития ГЦК осуществляется с опорой на клинико-лабораторные и инструментальные показатели. Наиболее часто используются уровень α-фетопротеина (alpha-fetoprotein, AFP), индекс фиброза печени (FIB-4), индекс aMAP (age, Male, Albumin, Platelet), а также определение PIVKA-II (Protein Induced by Vitamin K Absence-II).
Исторически основным биомаркером ГЦК являлся AFP. Однако его чувствительность в отношении ранних стадий остается недостаточной, что подтверждено метаанализом K. Tzartzeva et al. [8]. Повышение уровня AFP может отражать активное воспаление или регенерацию печени, что затрудняет его использование у пациентов с хроническим гепатитом или циррозом.
PIVKA-II зарекомендовал себя как более специфичный маркер опухолевой трансформации, демонстрируя высокую прогностическую ценность в отношении микрососудистой инвазии и раннего выявления опухоли [9, 10]. Однако на его уровень влияют дефицит витамина K, холестаз и прием некоторых медикаментов.
Индексы FIB-4, APRI широко используются для стратификации пациентов по степени фиброза и риску развития цирроза печени [11–13]. Они позволяют выделить группы высокого риска, однако оценивают лишь структурные изменения печени, не отражая молекулярных и иммунологических процессов.
Дополнительное внимание уделяется индексу aMAP, включающему возраст, пол, уровень альбумина, билирубина и показатели свертывающей системы крови. В отличие от FIB-4 индекс aMAP позволяет проводить более тонкую стратификацию риска у пациентов с компенсированным циррозом печени и после проведения противовирусной терапии. Его использование расширяет возможности динамического наблюдения и помогает выявлять пациентов с остаточным риском развития опухоли даже после достижения устойчивого вирусологического ответа. Индекс aMAP продемонстрировал высокую предсказательную способность в популяциях с различной этиологией заболеваний печени, но также ограничен набором доступных лабораторных переменных [14].
Таким образом, традиционные маркеры обеспечивают базовую стратификацию риска, но недостаточны для выявления пациентов в предопухолевой фазе, что обосновывает применение более комплексных технологий анализа.
Современные мультиомные технологии и машинное обучение в прогнозировании ГЦК
Появление мультиомных подходов стало ключевым прорывом в понимании раннего канцерогенеза печени. Интеграция данных транскриптомики, эпигеномики, геномики, протеомики и клеточных взаимодействий формирует многомерное представление о биологических процессах, которые происходят задолго до появления морфологических признаков опухоли.
Работа D.W. Ho et al. [15] показала, что ВГВ-ассоциированная ГЦК характеризуется выраженными нарушениями иммунного реагирования, включая экспансию иммуносупрессивных макрофагов и истощенных Т-клеток, что способствует потере иммунного контроля. Эти данные особенно важны для прогнозирования риска неблагоприятных исходов, поскольку иммунные нарушения формируются задолго до появления опухоли.
Циркулирующая внеклеточная ДНК (cfDNA) — еще одно направление ранней диагностики. Платформа HelioLiver, сочетающая анализ метилирования, фрагментации cfDNA и клинических данных, демонстрирует значительное превосходство над различными моделями прогноза [16]. Показано, что сочетание scRNA-seq, scATAC-seq и пространственной транскриптомики позволяет реконструировать пространственные взаимоотношения клеток, выявлять области эпигенетической нестабильности и ранние очаги пролиферации, что делает такие наборы данных крайне перспективными для создания мультиомных моделей риска трансформации гепатита в ГЦК [17, 18].
Машинное обучение (machine learning, ML) играет ключевую роль в обработке мультиомных данных. Исследование К. Chaudhary et al. [19] продемонстрировало, что глубокие нейронные сети, обученные на транскриптомных и эпигенетических профилях, способны выявлять скрытые биологические сигнатуры, недоступные при использовании классической статистики.
Работа L. Ma et al. [20] подтверждает, что интеграция данных о мутациях, метилировании и экспрессии генов улучшает прогнозирование прогрессии опухоли и позволяет выделить устойчивые молекулярные подтипы, ассоциированные с различным риском. Особенно важной становится интерпретируемость моделей. Подход SHAP (SHapley Additive exPlanations) позволяет количественно оценить вклад каждого признака в индивидуальный прогноз, делая ML-модели прозрачными для клинического использования [21]. Доступность крупных международных баз данных TCGA и GEO обеспечивает независимую валидацию моделей, повышая их воспроизводимость и надежность [18, 22].
Несмотря на значительный прогресс мультиомных технологий, клинические индексы продолжают играть важную роль в первичной оценке риска ГЦК благодаря своей доступности, стандартизированности и возможности регулярного применения. Однако их ключевое ограничение заключается в том, что они отражают преимущественно текущее состояние печени — степень фиброза, воспаление, остаточную функциональную активность — и практически не учитывают ранние молекулярные события, лежащие в основе канцерогенеза. Именно поэтому интеграция клинических показателей с мультиомными данными стала логичным этапом развития прогностических систем [18–20]. Современные ML-модели позволяют объединять клинические индексы, лабораторные маркеры, транскриптомные сигнатуры, эпигенетические профили и радиомические характеристики в единые прогностические алгоритмы, обеспечивающие более глубокое и комплексное понимание риска. Такое объединение дает возможность учитывать сложные взаимодействия между структурными изменениями печени, клеточными процессами и общими биологическими паттернами, что недоступно при использовании отдельных показателей.
Особую ценность приобретают динамические модели, которые обновляют прогноз по мере изменения клинических параметров. Для пациентов после успешной терапии или в период активной коррекции метаболических факторов именно динамический характер риска оказывается решающим: модель должна отражать не только исходное состояние печени, но и его эволюцию. Исследования продемонстрировали, что такие временные алгоритмы повышают точность прогнозирования ГЦК по сравнению со статичными подходами, особенно при длительном наблюдении [23]. Надежность подобных моделей обеспечивается их внешней валидацией на независимых международных платформах, таких как TCGA и GEO, что позволяет подтвердить воспроизводимость результатов в разных популяциях и при различной этиологии заболевания [18, 22].
Таким образом, интеграция клинических индексов с мультиомными сигнатурами и динамическими ML-подходами формирует основу персонализированного прогнозирования риска ГЦК, позволяя создавать более точные и устойчивые к биологической вариабельности алгоритмы, применимые в реальной клинической практике.
Заключение
Гепатоцеллюлярная карцинома остается одной из ведущих причин онкологической смертности в мире и в Российской Федерации. Наибольший риск сохраняется у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B и C, даже после достижения устойчивого вирусологического ответа. Традиционные прогностические инструменты (AFP, PIVKA-II, индексы FIB-4, APRI и aMAP) сохраняют значение благодаря доступности и простоте использования и подходят скорее для первичной стратификации риска, но недостаточны для раннего прогнозирования неблагоприятных исходов хронических гепатитов.
Современные мультиомные подходы (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, эпигенетика) в сочетании с анализом циркулирующей ДНК (cfDNA), микроРНК и радиомики формируют основу для интерпретируемых моделей риска. Перспективным направлением является создание динамических номограмм, позволяющих моделировать изменение риска во времени, оптимизировать частоту наблюдения и рационально использовать диагностические ресурсы. Для РФ особенно актуальна адаптация интегративных моделей риска с учетом региональной эпидемиологии и доступности диагностических ресурсов. Внедрение возможно при условии создания национальных биобанков и баз данных с мультиомными профилями, стандартизации протоколов сбора и анализа материала, а также междисциплинарного взаимодействия инфекционистов, гастроэнтерологов, онкологов и специалистов по биоинформатике.
Таким образом, интегративный подход, объединяющий клинико-лабораторные индексы, мультиомные данные, радиомику и алгоритмы машинного обучения, открывает новые возможности для персонализированного ведения пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Его внедрение в практику российского здравоохранения позволит повысить эффективность онкологического надзора и улучшить прогноз у пациентов высокого риска.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Нестеров Кирилл Владимирович — аспирант ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а; врач-инфекционист, заведующий инфекционным отделением ГБУЗ Московской области «Солнечногорская больница»; 141500, Россия, г. Солнечногорск, мкр. Рекинцо, ул. Территория Больничный Комплекс, стр. 1; ORCID iD 0009-0007-4529-3125
Маннанова Ирина Владимировна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а; ORCID iD 0000-0003-2244-8810
Понежева Жанна Бетовна — д.м.н., заведующая клиническим отделом инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а; ORCID iD 0000-0002-6539-4878
Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-9257-0171
Контактная информация: Понежева Жанна Бетовна, e-mail: doktorim@mail.ru
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 30.08.2025.
Поступила после рецензирования 23.09.2025.
Принята в печать 16.10.2025.
ABOUT THE AUTHORS:
Kirill V. Nesterov — Postgraduate of the Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human WellBeing; 3а, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; infectious disease specialist, Head of the Infectious Diseases Department, Moscow Region «Solnechnogorsk Hospital»; build. 1, Rekintso, Solnechnogorsk, 141500, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-4529-3125
Irina V. Mannanova — C. Sc. (Med.), Senior Researcher at the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3а, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2244-8810
Zhanna B. Ponezheva — Dr. Sc. (Med.), Head of the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3а, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6539-4878
Alexander V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Scientific Work of the Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3а, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, Russian University of Medicine; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171
Contact information: Zhanna B. Ponezheva, e-mail: doktorim@mail.ru
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 30.08.2025.
Revised 23.09.2025.
Accepted 16.10.2025.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
