Антагонисты ГнРГ в лечении эндометриоза и аденомиоза: новый взгляд на старую проблему | Эберт А.Д.

Введение

Эндометриоз представляет собой хроническое, гормонально-зависимое, воспалительное заболевание, характеризующееся эктопическим разрастанием морфологически и функционально схожей с эндометрием ткани за пределами полости матки [1]. В настоящее время, несмотря на большое количество этиологических факторов, участвующих в развитии и прогрессировании этого заболевания, значительное количество патогенетических теорий эндометриоза, не установлено единого механизма возникновения этого «загадочного» заболевания. Данная патология сопровождается широким спектром неспе­ци­фических клинических проявлений. У многих женщин эндометриоз проявляется хронической тазовой болью, дисменореей, диспареунией и снижением фертильности, что существенно ухудшает качество жизни пациенток, в том числе психологическое состояние, сексуальные отношения, нарушает трудоспособность и представляет не только значительную медицинскую проблему, но и социально-экономическое бремя за счет увеличения расходов на лечение таких пациенток [1, 2]. Согласно современным эпидемиологическим данным распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста достигает 10–15% и доходит до 50% у пациенток с бесплодием, тазовой болью [2, 3]. При этом диа­гностика заболевания остается сложной и многогранной задачей из-за неспе­ци­фичности симптомов, сложности дифференциальной диа­гностики, отсутствия спе­ци­фических биомаркеров, ограничения доступности и чувствительности диа­гностических методов визуализации. Применение в лечебных протоколах традиционных препаратов осложняется возникновением нежелательных явлений, таких как снижение минеральной плотности кости климактерические проявления, увеличение массы тела, бессонница, депрессивные состояния и др. [3–5].

Исторически основу терапии эндометриоза составляли хирургические методы и гормональное лечение, направленное на подавление активности эндометриоидных очагов. Традиционные подходы, такие как применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), прогестинов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), доказали свою эффективность в контроле симптомов заболевания [5–7]. Однако их использование часто сопровождается нежелательными явлениями: снижением минеральной плотности кости вазомоторными симптомами, депрессивными расстройствами и снижением либидо, что ограничивает их применение в долгосрочной перспективе [7–9]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что нежелательные явления, сопровождающие традиционную терапию, часто становятся причиной низкой приверженности пациенток лечению [5–10].

В последние годы значительный прогресс в лечении эндометриоза связан с внедрением антагонистов ГнРГ, таких как элаголикс (Elagolix), релуголикс (Relugolix) и линзаголикс (Linzagolix) [11–15]. Эти препараты представляют собой новый класс лекарственных средств, которые обеспечивают селективное подавление активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, что позволяет достичь оптимального уровня эстрадиола в рамках так называемого «терапевтического окна» (30–50 пг/мл). Благодаря своей способности быстро и обратимо ингибировать секрецию гонадотропинов, применение антагонистов ГнРГ демонстрирует высокую эффективность в купировании болевого синдрома и улучшении качества жизни пациенток, что подтверждено результатами крупных клинических исследований [11–14].

Цель исследования: рассмотреть эволюцию гормональной терапии эндометриоза, уделив особое внимание роли антагонистов ГнРГ в современной клинической практике. В работе будут проанализированы механизмы действия, эффективность и безопасность этих препаратов, а также их место в стратегиях долгосрочного лечения эндометриоза.

Материал и методы

Для подготовки данного обзора был проведен анализ научной литературы, опубликованной за 2017–2024 гг. Поиск релевантных исследований осуществлялся в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science с использованием ключевых слов: «endometriosis treatment», «GnRH antagonists», «Elagolix», «Relugolix», «Linzagolix», «hormonal therapy», «therapeutic window». Критериями включения стали: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), метаанализы, клинические рекомендации и обзоры, посвященные современным подходам к лечению эндометриоза. Критериями невключения были исследования, не соответствующие указанному временному периоду или не содержащие данных о применении антагонистов ГнРГ.

Результаты исследования

Традиционные подходы к гормональной терапии эндометриоза

Традиционные методы лечения эндометриоза включают применение КОК, прогестинов и агонистов ГнРГ. КОК, содержащие эстроген и прогестин, широко используются для подавления овуляции и уменьшения роста эндометрио­идных очагов. Однако их применение ограничено у пациенток с противопоказаниями к эстрогенам, кроме того, 33% женщин, принимающих КОК для лечения эндометриоза, оказались нечувствительными к ним [4, 10, 11, 16–18].

Применение прогестинов, включая диеногест, норэтистерона ацетат (НЭТА), депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА), дезогестрел, ципротерона ацетат, внутриматочную систему с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС), показало эффективность в снижении болевого синдрома, подавлении прогрессирования заболевания у двух третей женщин с эндометриозом [19, 20]. В частности, диеногест активно применяется в послеоперационном периоде для профилактики дальнейшего распространения и купирования тазовой боли и дисменореи [21]. Однако более 30% пациенток оказались резистентными к лечению прогестагенами, что связано с дефицитом прогестероновых рецепторов [4, 19, 22].

Агонисты ГнРГ, такие как лейпрорелин, традиционно использовались для создания гипоэстрогенного состояния, что приводит к подавлению активности эндометриоидных очагов. Применение этой группы препаратов имеет ряд ограничений. К ним относятся: отсроченное терапевтическое влияние из-за эффекта обострения, снижение уровня эстрадиола менее 20 пг/мл и невозможность изменения уровней эстрадиола, невозможность предсказать обратимость лечения при использовании инъекционных депо-форм агонистов ГнРГ [23, 24]. Кроме того, их применение часто сопровождается нежелательными реакциями, включая потерю костной массы и вазомоторные симптомы, что требует дополнительного назначения add-back терапии [24, 25].

Антагонисты ГнРГ: механизм действия и преимущества

Антагонисты ГнРГ представляют собой инновационный класс препаратов, который на протяжении последних лет получил широкое распространение в консервативном лечении эндометриоза [16, 26]. В отличие от традиционных агонистов ГнРГ, характеризующихся фазой flare-up (обострение симптоматики в начале терапии), антагонисты ГнРГ, такие как элаголикс, релуголикс и линзаголикс, селективно блокируют рецепторы к ГнРГ в гипофизе, конкурируя с эндогенным ГнРГ за его спе­ци­фические рецепторы в гипофизе, что приводит к быстрому подавлению секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Это, в свою очередь, снижает уровень эстрадиола в сыворотке крови до уровня, соответствующего «терапевтическому окну» (30–50 пг/мл), что позволяет эффективно контролировать симптомы эндометриоза без значительного риска остеопороза [11–13, 15, 26].

Клиническая эффективность антагонистов ГнРГ

Элаголикс (Elagolix) стал первым пер­оральным непептидным антагонистом ГнРГ, одобренным для лечения эндометриоза [11, 14]. В исследовании H.S. Taylor et al. [11] было показано, что элаголикс в дозах 150 и 200 мг дважды в день в течение 3 и 6 мес. приема эффективно снижает дисменорею и тазовый болевой синдром у пациенток с эндометриозом. При приеме элаголикса (в обеих дозах) отмечались гипоэстрогенные эффекты, включающие снижение минеральной плотности костей, повышение уровня липидов и увеличение частоты приливов, которые были аналогичны эффектам инъекционных агонистов ГнРГ. Снижение минеральной плотности кости в группе пациенток, принимавших препарат 200 мг дважды в день, было более выраженным, чем в группе принимавших элаголикс по 150 мг дважды в день. Изменения в липидном профиле включали благоприятные (повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности) и неблагоприятные изменения (повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности). Применение элаголикса было связано с антипролиферативным эффектом при любой дозе и с атрофией эндометрия при дозе 400 мг/сут, что согласуется с уменьшением толщины эндометрия при этой дозе. При этом элаголикс не подавлял овуляцию полностью ни в одной из этих доз. Пациентки, принимавшие более высокие дозы препарата, имели более серьезные гипоэстрогенные побочные эффекты, но и более выраженное снижение боли, чем в группе с более низкой дозой [11].

Релуголикс (Relugolix) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 2021 г. для лечения миомы матки. Его применение показало высокую эффективность в отношении уменьшения размеров миоматозных узлов и снижения обильности кровотечений. При этом частота и степень выраженности нежелательных явлений не отличались у пациенток в группах с назначением релуголикса и лейпрорелина [26, 27]. В 2023 г. этот препарат начал применяться для терапии эндометриоза. При применении релуголикса, который обладает более эффективной фармакокинетикой и высокой биодоступностью, доступно гибкое дозирование, что обеспечивает индивидуальный подход при лечении эндометриоза [27]. Клинические данные свидетельствуют о быстром наступлении терапевтического эффекта уже в первые дни применения препарата. В исследовании L.C. Guidice et al. [28] было продемонстрировано, что комбинированная терапия релуголиксом с этинилэстрадиолом и НЭТА позволяет снизить риск потери костной массы и улучшить переносимость лечения, что особенно важно при длительной терапии эндометриоза.

Линзаголикс (Linzagolix) является одним из новейших представителей группы, одобренным к применению для лечения миомы матки в 2022 г. и для лечения эндометриоза в 2024 г. Препарат отличается высокой селективностью, его применение эффективно для поддержания уровня эстрадиола в пределах «терапевтического окна» при дозировках 75, 100 и 200 мг. Линзаголикс — пер­оральный антагонист рецепторов к ГнРГ, который имеет низкую изменчивость фармакокинетики и фармакодинамики. Он связывается с рецептором к ГнРГ в гипофизе и блокирует его, что приводит к дозозависимому снижению выработки ЛГ и ФСГ. Это снижение уровней ЛГ и ФСГ, в свою очередь, приводит к дозозависимому снижению уровня эстрогена. Исследования J. Donnez et al. [29] подтвердили, что применение линзаголикса эффективно снижает болевой синдром, при использовании в определенных дозах (75, 100 и 200 мг) линзаголикс поддерживает уровень эстрадиола в целевом диапазоне 20–60 пг/мл, что положительно сказывается на уменьшении симптомов, связанных с эндометриозом, и в то же время снижает потерю минеральной плотности кости и другие гипоэстрогенные эффекты полного подавления эстрадиола. Назначение линзаголикса в более высоких дозах снижает уровень эстрадиола ниже 20 пг/мл, что считают его полным подавлением.

Обсуждение

Эндометриоз и аденомиоз представляют собой хронические заболевания, требующие разработки долгосрочной стратегии лечения, основанной на преимущественном использовании медикаментозной терапии. Такой подход позволяет минимизировать потребность в повторных хирургических вмешательствах и направлен на улучшение качества жизни пациенток. Несмотря на значительные достижения в области гормональной и негормональной терапии, большинство современных методов лечения эндометриоза направлены на подавление функции яичников и не обеспечивают долгосрочного решения проблемы. Современные терапевтические стратегии включают как фармакологические, так и хирургические методы, которые должны быть тщательно адаптированы и своевременно применены для достижения ключевых целей: купирования болевого синдрома, восстановления репродуктивной функции и улучшения качества жизни пациенток.

Терапия антагонистами ГнРГ представляет собой значительный шаг вперед в лечении эндометриоза, являясь более безопасной и эффективной альтернативой традиционным методам гормональной терапии. Основными преимуществами этих препаратов являются возможность пер­орального применения, что обеспечивает удобство использования, а также немедленное подавление секреции ФСГ и ЛГ. Важным аспектом является дозозависимый характер подавления уровня эстрогенов: при использовании более низких доз достигается частичное подавление, тогда как более высокие дозы приводят к полному подавлению. Это позволяет индивидуализировать терапию в зависимости от выраженности симптомов и персональных особенностей пациенток. Кроме того, антагонисты ГнРГ характеризуются быстрой обратимостью действия, что способствует восстановлению секреции гормонов после завершения курса лечения. Способность поддерживать уровень эстрадиола в пределах «терапевтического окна» позволяет минимизировать побочные эффекты, связанные с гипоэстрогенией, такие как остеопороз, вазомоторные симптомы и др. [30, 31].

Однако важно учитывать, что выбор терапии должен быть индивидуализирован с учетом особенностей каждой пациентки, включая тяжесть симптомов, репродуктивные планы и наличие сопутствующих заболеваний. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию дозировок и продолжительности лечения, а также на изучение долгосрочных эффектов антагонистов ГнРГ [30, 32].

Заключение

В последнее время особое внимание в лечении эндометриоза уделяется антагонистам ГнРГ, таким как элаголикс, релуголикс и линзаголикс. Эти препараты обладают высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, что достигается за счет индивидуального подбора дозировок и возможности комбинирования с другими лекарственными средствами. Их внедрение в клиническую практику открывает новые перспективы для долгосрочного управления эндометриозом, позволяя не только контролировать симптомы заболевания, но и улучшать качество жизни пациенток за счет индивидуального подбора дозировок, минимизации побочных эффектов и удобства применения. Таким образом, использование антагонистов ГнРГ представляет собой важный шаг в развитии персонализированной медицины и оптимизации терапевтических подходов при эндометриозе и аденомиозе [33].

Будущие перспективные исследования должны быть направлены на проведение сравнительного анализа антагонистов ГнРГ с эстроген-гестагенными препаратами и прогестагенами. При этом дизайн этих исследований должен предполагать формат испытаний на доказательство превосходства антагонистов ГнРГ по эффективности над другими существующими стандартными методами лечения. Важным аспектом является тщательная оценка экономической эффективности и дополнительной клинической значимости антагонистов ГнРГ в сравнении с традиционными методами терапии первой линии. Кроме того, необходимо изучить эффективность данных препаратов у пациенток с недостаточным ответом на стандартное лечение, что может быть связано с широко описанным феноменом резистентности к прогестерону.

Сведения об авторе:

Андреас Дитмарович Эберт — д.м.н., к.ф.н., профессор, руководитель Центра женского здоровья, гинекологии и акушерства; 10787, Германия, г. Берлин, Нюрнбергер штрассе, д. 67.

Перевод — Гаврилова Е.Г.

Контактная информация: Андреас Дитмарович Эберт, e-mail: info@prof-ebert.de

Прозрачность финансовой деятельности: авто­р не имеет финансовой заинтересованности в пред­ставленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 15.07.2025.

Поступила после рецензирования 07.08.2025.

Принята в печать 28.08.2025.

About the author:

Andreas D. Ebert — Dr. Sc. (Med.), C. Sc. (Philosophy), Professor, Head of the Office for Women’s Health, Gynecology and Obstetrics; 67, Nürnberger str., 10787, Berlin, Germany.

Translated by E.G. Gavrilovа.

Contact information: Andreas D. Ebert, e-mail: info@prof-ebert.de

Financial Disclosure: the author does not have a financial or property interest in any material or method mentioned.­­

There is no conflict of interest.

Received 15.07.2025.

Revised 07.08.2025.

Accepted 28.08.2025.