Диагностика сахарного диабета и вариантов кинетики глюкозы во внутривенном тесте толерантности к глюкозе | Древаль А.В.

Введение

Когда первые клинические проявления сахарного диабета (СД) и уровень глюкозы крови не указывают с очевидностью на СД, тогда для уточнения диагноза СД проводится пер­оральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) [1]. При этом недостатком диа­гностики СД по данным ПТТГ является то, что на уровень глюкозы крови существенно влияет процесс всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта, который не связан с действием инсулина. Вместе с тем суть диа­гностики СД заключается в выявлении инсулиновой недостаточности, а не нарушения всасывания глюкозы. Этого недостатка лишен внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВТТГ), когда глюкоза вводится внутривенно и по параметрам кинетики глюкозы в ВТТГ можно определить степень нарушения углеводного обмена.

Однако до сих пор ВТТГ не используется для диа­гностики СД, так как предложенные в свое время методы обработки результатов ВТТГ не позволили разделить больных СД и здоровых лиц [2]. В связи с этим предлагались для диа­гностики СД 2 типа (СД2) сложные модели кинетики глюкозы в ВТТГ, в которые включалось и поведение концентрации инсулина в тесте [3]. Но они не нашли клинического применения ввиду усложнения сбора данных и неочевидного преимущества перед ПТТГ.

С учетом вышесказанного был предложен новый метод анализа кинетики глюкозы в ВТТГ, с помощью которого не только однозначно определяются больные СД, но и оценивается одновременно и скорость элиминации глюкозы из крови, и продукция глюкозы печенью в тесте [4–9].

В данной работе представлены результаты обработки новым методом данных ВТТГ у здоровых и больных СД. Для расчета параметров кинетики глюкозы в ВТТГ была разработана компьютерная программа, которая по уровню глюкозы в ВТТГ автоматически рассчитывает скорость элиминации глюкозы из крови и продукцию глюкозы печенью. Она представлена на сайте www.diabet.ru.

Кинетика глюкозы в ВТТГ у лиц, не страдающих СД, и у пациентов с СД1 и СД2

Посредством разработанной математической модели кинетики глюкозы были обработаны данные ВТТГ, полученные у 67 не страдающих СД лиц, 27 больных СД2 и 13 больных СД1 (все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании). ВТТГ был проведен с 25 г раствора глюкозы в физиологическом растворе, которая вводилась внутривенно в течение 4 мин. Кровь на глюкозу брали из вены натощак, а затем каждые 8 мин от начала введения глюкозы: на 8, 16, 24, 32, 40, 48 и 56-й минуте теста у лиц без СД и на 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56, 64 и 72-й минуте у лиц с СД [10]. Значение параметров кинетики глюкозы вычислялось для каждого ВТТГ отдельно.

Метод математического расчета параметров кинетики глюкозы в ВТТГ детально был описан ранее [9]. В нем рассчитываются следующие параметры кинетики глюкозы в ВТТГ:

К-индекс (% ммоль/л/мин) — скорость элиминации (выведения) глюкозы из крови;

Н-индекс (ммоль/л) — концентрация глюкозы крови в ВТТГ, которую в тесте поддерживает продукция глюкозы печенью);

D1-индекс («диабетический» индекс, условная единица) — показатель наличия СД и степени нарушения углеводного обмена. При отрицательном значении, в том числе нулевом, СД нет. При положительном значении СД есть, и чем его значение больше, тем углеводный обмен нарушен в большей степени;

D2-индекс (индекс разделения больных СД с умеренным нарушением гликемии, с одной стороны, и с выраженным — с другой): если гипергликемия умеренная, то значение индекса отрицательное, а если выраженная — положительное.

Средние значения индексов Н и К, вычисленные по данным ВТТГ, представлены в таблице.

Средняя скорость выведения глюкозы в тесте (К-индекс) была тем ниже, чем выше был средний уровень гликемии натощак или чем больше было значение показателя нарушения углеводного обмена D1-индекса (см. таблицу). Этого и следовало ожидать, так как уровень глюкозы крови натощак отражает выраженность инсулиновой недостаточности. При выраженной инсулиновой недостаточности утилизация глюкозы из крови инсулин-зависимыми тканями снижается, что и отражает пропорциональное снижение коэффициента элиминации глюкозы К с повышением гликемии натощак.

Как видно из таблицы, показатель продукции глюкозы печенью в тесте (Н-индекс) повышается с повышением уровня глюкозы натощак. И это явление вполне вписывается в представление о роли печени в регуляции гликемии. Уровень глюкозы крови натощак поддерживается исключительно продукцией глюкозы печенью, которая зависит от инсулиновой недостаточности — чем она больше, тем продукция глюкозы печенью выше, так как инсулин подавляет продукцию глюкозы печенью.

Таким образом, полученные нами данные кинетики глюкозы в ВТТГ отражают современные представления о регуляции гликемии в норме и при СД. Вместе с тем значение К-индекса не позволяет однозначно отделить больных СД от здоровых, так как его значение может быть нормальным и у лиц с СД (рис. 1). Например, значение К-индекса 1,5 может быть обнаружено как у лиц без СД, так и у лиц с СД. Именно с этой проблемой столкнулись диабетологи, которые пытались внедрить ВТТГ в клиническую практику [11]. Ими было сделано предположение, что К-индекс нельзя рассчитать без учета продукции глюкозы печенью. Но метода оценки продукции глюкозы печенью в ВТТГ им так и не удалось разработать. В отличие от нашего подхода.

Вместе с тем полученные при новом подходе значения H-индекса тоже не позволяют однозначно разделить лиц с СД и без него. В связи с этим было высказано предположение, что только одновременный учет значений К- и D-индексов у обследуемого сможет однозначно отделить лиц без СД и с СД. Для этого был введен двумерный параметр кинетики глюкозы, в который были включены как данные К-индекса, так и данные D-индекса у обследуемого. Этот двумерный параметр кинетики глюкозы можно представить в виде точки Р(K,D) на двумерном графике, на оси абсцисс которого отложены значения К-индекса, а на оси ординат — D-индекса (см. рис. 1).

Как видно из рисунка 1, представление данных кинетики глюкозы в ВТТГ в виде двумерного параметра P(K,D) позволяет с очень высокой надежностью отделить не только больных СД от лиц без СД, но и разделить больных СД1 и больных СД2.

Итак, с учетом вышесказанного, с помощью предложенного метода по данным ВТТГ легко диа­гностировать СД: если точки P(К,D) обследуемого лежат ниже кривой Н1(K), то у обследуемого нет СД, а если выше — то у обследуемого имеет место СД. В таблице это можно определить по D1-индексу (отражает расстояние от точки Р(K,D) до кривой Н1(K)): если он отрицателен (точка лежит ниже кривой Н1(K)), то СД нет, а если положителен (точка лежит выше кривой Н1(K)), то он есть.

Более того, по данным ВТТГ можно определить и степень нарушения регуляции гликемии: чем значение D1-индекса больше, тем в большей степени нарушен углеводный обмен.

С помощью кривой H2(K) можно также определить степень выраженности нарушения углеводного обмена при СД. Если точка Р(К,D) лежит выше этой кривой, то у больного с СД наблюдается, скорее всего, некомпенсированная инсулином абсолютная инсулиновая недостаточность, а если ниже — то относительная или компенсированная абсолютная инсулиновая недостаточность. Числовым параметром инсулиновой недостаточности служит D2-индекс: если он положителен, то инсулиновая недостаточность абсолютная, а если отрицателен — то она относительная. Чем больше положительное значение D2-индекса, тем инсулиновая недостаточность больше.

Также из рисунка 1 видно, что точка P(K,H) попадает в зону СД (выше дискриминантной кривой H1(K)) не только тогда, кода оба параметра кинетики глюкозы, индексы К и H, отклоняются от нормы, но и тогда, когда хотя бы один из них оказался не в нормальном диапазоне значений. Отсюда можно предложить следующую классификацию вариантов нарушения кинетики глюкозы в ВТТГ:

вариант I (изолированное снижение элиминации глюкозы из крови): только скорость элиминации глюкозы из крови (K-индекс) снижена, что наблюдалось у 3 (23%) из 13 больных СД1 и у 17 (63%) из 27 больных СД2;

вариант II (изолированное повышение продукции глюкозы печенью): только продукция глюкозы печенью (Н-индекс) повышена, что наблюдалось у 8 (62%) из 13 больных СД1 и у 8 (30%) из 27 больных СД2;

вариант III (комбинированное нарушение кинетики глюкозы в ВТТГ): продукция глюкозы печенью (Н-индекс) повышена, а скорость элиминации глюкозы из крови снижена, что наблюдалось у 2 (15%) из 13 больных СД1 и у 8 (7%) из 27 больных СД2;

вариант IV (пограничное нарушение кинетики глюкозы в ВТТГ): продукция глюкозы печенью и скорость элиминации глюкозы в пределах нормы, но их комбинация находится в зоне СД (выше дискриминантной кривой H1(K)), что наблюдалось только при СД2 в 2 (7%) из 27 случаев.

С учетом широкого спектра по механизму действия современных сахароснижающих препаратов, выявленные варианты кинетики глюкозы в ВТТГ могут улучшить как выбор такого препарата для больного диабетом, так и оценить его специфическое действие. Например:

При варианте I, когда при СД2 снижено только выведение глюкозы из крови (К-индекс), можно начать лечение с препаратов группы глифлозинов, которые повышают выведение глюкозы из крови, стимулируя глюкозурию (см. ниже клинический пример) или метформин, который снижает инсулинорезистентность.

При варианте II, когда при СД2 повышена только продукция глюкозы печенью (Н-индекс), целесообразно назначение препаратов, которые ее будут подавлять. Это агонисты глюкагоноподобного пептида (аГПП-1) или ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4). При СД1 наблюдается гиперглюкагонемия, которая повышает продукцию глюкозы печенью, и если у пациента с СД1 повышен Н-индекс, несмотря на инсулинотерапию, то к ней можно добавить аГПП-1.

При варианте III, когда при СД2 повышена продукция глюкозы печенью и подавлена элиминация (Н-индекс и K-индекс), целесообразно назначать комбинацию препарата, повышающего выведение глюкозы из крови (глифлозин), и препарата, снижающего продукцию глюкозы печенью (аГПП-1). Инсулин обладает двойным действием — одновременно повышает утилизацию глюкозы из крови периферическими инсулин-зависимыми тканями и снижает продукцию глюкозы печенью. Следовательно, если больному СД показана инсулинотерапия (D2-индекс положителен), то назначенная инсулинотерапия одновременно снизит гиперпродукцию глюкозы печенью и ускорит элиминацию глюкозы из крови. Пациентам с СД2 с этим вариантом нарушения кинетики глюкозы и при отсутствии необходимости инсулинотерапии (D2-индекс отрицателен) можно назначить сульфаниламиды, которые стимулируют секрецию инсулина.

При варианте IV нарушения кинетики глюкозы, когда СД не выявляется в ПТТГ (СД2 на стадии только нарушения кинетики глюкозы, но еще не гипергликемии) (см. клиническое наблюдение 2), целесообразно активировать меры профилактики развития явного СД, направленные на соблюдение здорового образа жизни, например назначить диабетическую диету с ограничением продуктов, содержащих рафинированные углеводы (сахар). Но можно попробовать в этом случае назначить один из новых сахароснижающих препаратов (аГПП-1, иДПП-4 или глифлозин), что может оказаться достаточным для нормализации параметров кинетики глюкозы в ВТТГ.

Что касается показателя степени нарушения углевод­ного обмена по данным ВТТГ, то D2-индекс можно использовать для оценки целесообразности перевода больного СД2 с неинсулиновых сахароснижающих препаратов на инсулинотерапию: чем его положительное значение выше, тем лечение инсулином целесообразнее, а чем его отрицательное значение меньше, тем лечение неинсулиновыми сахароснижающими препаратами все более оправдано.

Из вышесказанного очевидно, что разработанный метод диа­гностики СД по результатам ВТТГ открывает новые подходы в подборе и оценке эффективности сахароснижающей терапии, некоторые из которых перечислены выше.

В заключение приведем два клинических примера, демонстрирующих, как разработанный новый метод анализа данных ВТТГ можно использовать в рутинной клинической практике.

Клиническое наблюдение 1

Обследуемая Н., 55 лет, без СД, индекс массы тела (ИМТ) 27,5 кг/м2. Для снижения массы тела получает глифлозин. Проведен ВТТГ. Положение полученного у нее двумерного параметра кинетики глюкозы P(K,D) отражено на рисунке 2. Параметры кинетики глюкозы в ВТТГ следующие (в скобках 5–95-й перцентили референтных значений для всех показателей, кроме гликемии натощак):

гликемия натощак 5,1 ммоль/л;

К-индекс 8,2 (1,7–3,8) % ммоль/л/мин;

Н-индекс 4,5 (0,0–5,4) ммоль/л;

D1-индекс: -5,6 (от -0,09 до -1,8).

Заключение. У обследуемой нет СД по данным ВТТГ: D1-индекс равен -5,6, т. е. двумерный параметр кинетики глюкозы точка Р(К,D) находится под кривой D1. СД не выявляется и по другим традиционным тестам диа­гностики СД. Но обнаруженная очень высокая скорость элиминации глюкозы из крови (K-индекс выше верхней границы нормы почти в 2 раза) отражает эффект глифлозина, который значительную часть глюкозы выводит из крови с мочой, что и является целью его приема обследуемой, которая пытается снизить массу тела.

Клиническое наблюдение 2

Обследуемый К., 42 года, без СД (гликированный гемоглобин 5%, т. е. нормальный, в ПТТГ показатели тоже в пределах нормы), ИМТ 24,6 кг/м2. Проведен ВТТГ. Положение полученного в нем двумерного параметра кинетики глюкозы P(K,D) отражено на рисунке 2. Параметры кинетики глюкозы в ВТТГ следующие (в скобках 5–95-й перцентили рефе­рентных значений для всех показателей, кроме гликемии натощак):

гликемия натощак 4,8 ммоль/л;

К-индекс 1,5 (1,7 – 3,8) % ммоль/л/мин;

Н-индекс 4,8 (0,0 – 5,4) ммоль/л;

D1-индекс 0,54 (от -0,09 до -1,8);

D2-индекс 0,99 (от -0,17 до -1,48).

Заключение. У обследуемого выявлены только нарушения параметров кинетики глюкозы в ВТТГ без признаков гипер­гликемии (т. е. СД). Фактически по современной классификации выявлен «предиабет» или можно его назвать «метаболический СД», т. е. не «гипергликемический» (не явный) СД. Если сопоставить параметры ВТТГ у К. и Н. из первого примера (лечение глифлозином), то видно, что если эффект от назначения глифлозина у К. будет таким же, как и у Н., то двумерный параметр Р(K,D) обследуемого К. переместится вправо на графике 2 до уровня, который наблюдался у обследуемой Н., т. е. в нормальный диапазон значений параметра К. А так как продукция глюкозы печенью у обследуемого нормальна, то в результате получим нормализацию параметров кинетики глюкозы как у К., так и у Н.

Обсуждение

Итак, разработанный метод обработки данных ВТТГ позволяет не только однозначно разделить больных СД и лиц без СД, но также оценить степень выраженности нарушения углеводного обмена и выявить СД на стадии нарушения кинетики глюкозы, т. е. до того, как нарушения кинетики глюкозы приведут к развитию гипергликемии. Так как метод позволяет отдельно наблюдать за продукцией глюкозы печенью и ее элиминацией, то это открывает новые возможности в выборе сахароснижающих препаратов и оценке их эффективности, в частности по тому, какие из параметров кинетики глюкозы изменены и насколько.

Исходя из вышесказанного, можно сформулировать показания к проведению ВТТГ:

У лиц с повышенным риском развития СД2, чтобы выявить у них СД на стадии предиабета, т. е. на стадии только нарушения параметров кинетики глюкозы, до развития гипергликемической стадии, и назначить, в зависимости от нарушения кинетических параметров, корректирующую выявленный дисбаланс кинетики глюкозы фармакотерапию, чтобы предотвратить переход предиабета («метаболического» СД) в явный СД.

При впервые выявленном СД2, чтобы, в зависимости от характера нарушения продукции и элиминации глюкозы, выбрать оптимальную стартовую неинсулиновую сахароснижающую терапию: нормализующую продукцию глюкозы печенью, или элиминацию глюкозы из крови, или оба нарушения одновременно.

При длительном лечении СД2 неинсулиновыми сахароснижающими препаратами, чтобы по степени нарушения кинетики глюкозы оценить, не находится ли это нарушение уже в зоне целесообразного лечения инсулином.

При СД1 для выявления высокой продукции глюкозы печенью, не корректируемой инсулинотерапией, чтобы присоединить к инсулинотерапии препарат, устраняющий гиперглюкагонемию (аГПП-1) и, соответственно, гиперпродукцию глюкозы печенью.

Выводы

Разработанный метод обработки данных ВТТГ позволяет не только однозначно разделить больных СД и лиц без СД, но также оценить степень выраженности нарушения углеводного обмена и выявить СД еще на стадии нарушения кинетики глюкозы, т. е. до того, как нарушения кинетики глюкозы приведут к развитию гипергликемии.

Метод анализа данных ВТТГ позволяет отдельно наблюдать за продукцией глюкозы печенью и ее элиминацией из крови у обследуемого, что открывает новые возможности в выборе сахароснижающих препаратов и оценке их эффективности. В частности, предложены схемы назначения сахароснижающей терапии при СД в зависимости от диа­гностируемых в ВТТГ четырех вариантов кинетики глюкозы.

В двух клинических примерах показано, как назначенные сахароснижающие препараты влияют на скорость выведения глюкозы из крови в ВТТГ, а также как проявляется нарушение параметров кинетики глюкозы до развития гипергликемии.

Сведения об авторе:

Древаль Александр Васильевич — профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и цифровой медицины ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья имени Н.А. Семашко»; 105064, Россия, г. Москва, ул. Воронцово Поле, д. 12, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-8317-7765

Контактная информация: Древаль Александр Васильевич, e-mail: endocrinolog-cab@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 04.08.2024.

Поступила после рецензирования 27.08.2024.

Принята в печать 22.09.2024.

About the author:

Alexander V. Dreval — Professor, Head of the Department of Endocrinology and Digital Medicine, N.A. Semashko National Research Institute of Public Health; 12, build. 1, Vorontsovo pole str., Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8317-7765

Contact information: Alexander V. Dreval, e-mail: endocrinolog-cab@yandex.ru

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 04.08.2024.

Revised 27.08.2024.

Accepted 22.09.2024.