Трудный для лечения аксиальный спондилоартрит — данные реальной клинической практики | Гайдукова И.З., Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Инамова О.В., Чудинов А.Л., Самигуллина Р.Р., Филоненко Е.П., Бурулев А.Л.

Введение

Спондилоартриты (СпА) — это гетерогенная группа аутовоспалительных заболеваний позвоночника, суставов, энтезисов, объединенных по признакам генетических особенностей, клинико-лабораторных и рентгенологических характеристик [1–4]. На основании преимущественной локализации воспалительного процесса выделяют периферические и аксиальные формы СпА [4]. Аксиальные СпА (аксСпА) характеризуются преимущественным поражением структур осевого скелета: позвоночника и крестцово-позвоночных сочленений [1–4].

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику патогенетически обоснованных биологических и таргетных болезнь-модифицирующих генно-инженерных биологичесих препаратов (ГИБП), остается значительной доля пациентов, у которых проводимое лечение отличалось первичной или вторичной неэффективностью [4–6]. На сегодняшний день Европейской лигой ассоциаций ревматических болезней (EULAR) опубликованы определение и критерии трудного для лечения (англ. Difficult-to-Treat, D2T) ревматоидного артрита (РА). В то же время общепринятого определения трудного для лечения аксСпА не существует — критерии заимствованы из положений о трудном для лечения РА [7–9]. Обязательным критерием трудного для лечения аксСпА ряд исследователей считает замену двух и более ГИБП с разным механизмом действия, притом что другие исследователи эту точку зрения не поддерживают [6–9]. Обсуждение определения трудного для лечения аксСпА проходит на фоне изучения факторов риска формирования профиля заболевания, к которым наиболее часто относят большую длительность заболевания, повышение индексов активности аксСпА, вовлечение в воспалительный процесс периферических суставов, наличие увеита и фибромиалгии, коморбидных состояний [7]. Высокие уровни С-реактивного белка (СРБ) и наличие воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) или псориаза также увеличивают риск формирования трудного для лечения аксСпА [10]. На основании продолжительности периода, в течение которого была проведена замена двух и более неэффективных ГИБП, выделяют трудный для лечения и значимо резистентный варианты аксСпА [6–9]. Значимо резистентной к лечению при аксСпА считают болезнь, при которой двукратная замена генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) по причине отсутствия эффекта была проведена в период, не превышающий 2 года от момента инициации биологической или таргетной терапии [6–9].

Таким образом, проблема трудного для лечения аксСпА является относительно новой для современной ревматологии. Данные по трудному для лечения аксСпА ограничены — в настоящий момент имеется недостаточно информации о критериях и предикторах достижения ремиссии аксСПА, не существует единого определения понятия трудного для лечения аксСпА, ограничены показания для замены препаратов при аксСпА, мало изучен его профиль, данные о предикторах формирования трудного для лечения аксСпА разноречивы [5–9], что делает актуальным изучение проблемы этого заболевания.

Цель исследования — на основании данных реальной клинической практики представить профиль трудного для лечения аксСпА и проанализировать причины его формирования.

Материал и методы

За период с 01.01.2022 по 31.12.2022 на базе ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (федеральный референс-центр) было выполнено 53 дистанционных консультации пациентов с подозрением на аксСпА или наличием аксСпА (по мнению направившего на консультацию врача). Оценка врачом и пациентом по месту жительства (локальный центр) аксСпА как «трудного для диа­гностики и/или лечения» являлась обязательным условием консультации.

Консультации были проведены с применением интернет-ресурса https://consilium-rheumatology.com/. Из 53 запросов 1 случай не соответствовал требованиям консультации (не было выполнено условие наличия подозрения на СпА), для 2 запросов не полностью были заполнены формы для консультации, в связи с чем 3 случая были исключены из анализа и в исследование включили данные 50 пациентов. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Этические аспекты исследования

Все консультации были выполнены при наличии письменного информированного согласия пациентов на участие пациента в консультации и на передачу персональных данных пациента федеральному центру. Исследование выполнено с соблюдением федерального закона о персональных данных в действующей на момент исследования редакции. Проведение консультаций одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России.

Статистический анализ

Данные собирались в рамках совместного проекта компании Qapsula и ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Статистический анализ обезличенных данных пациентов выполнен с применением Excel, пакета программ GraphPad Prizm и SPSS2022. Применяли стандартные методы описательной статистики с расчетом средних значений (mean, М) признака и стандартного отклонения (standard deviation, SD), медианы (mediana, Me), абсолютных (n) и относительных (%) частот встречаемости признака.

Результаты исследования

При анализе структуры причин обращений врачей за телемедицинской консультацией установлено, что вопросы диа­гностики были причиной обращения в 40% случаев, изменение лечения — в 60% (табл. 1).

Структура телемедицинских запросов по направившим городам и регионам представлена в таблице 2.

Возраст пациентов, включенных в исследование, составил 54±13,18 года (минимальный — 18 лет, максимальный — 69 лет). Группу инвалидности на момент консультации уже имели 24% проконсультированных пациентов. Среднее время от момента появления симптомов аксСпА до первого обращения пациента к врачу составило 94,66±66,94 мес. (минимальное — менее 1 мес., максимальное — 636 мес.).

Время от момента обращения к врачу-ревматологу до момента постановки диагноза, с которым пациент был направлен в федеральный референс-центр на консультацию, представлено в таблице 3.

Выполнен анализ сроков постановки диагноза после обращения к врачу-ревматологу (табл. 4).

Распределение по специальностям врачей, к которым с жалобами на симптомы, ассоциированные с аксСпА, обращались пациенты, представлено в таблице 5.

К ревматологу после первого контакта с врачами других специальностей было направлено 10 (20%) пациентов. Распределение по специальностям врачей, направивших пациентов на телемедицинскую консультацию, приведено в таблице 6.

Исследования, выполненные на этапе постановки направительного диагноза, перечислены в таблице 7.

Доля совпадений, расхождений и уточнений направительных диагнозов локального центра и диагнозов, установленных при оценке в федеральном центре, представлена в таблице 8.

Среди причин изменения диагноза направившего центра превалировал неполный сбор жалоб и/или анамнеза заболевания и жизни (60%), неверная трактовка результатов визуализирующих методов исследований (20%), переоценка факта носительства HLA-B27 антигена (10%), игнорирование дополнительных причин боли или изменения лабораторных показателей, не связанных со СпА (механические или миоспастические причины, тревожный синдром и др.), у пациентов с аксСпА (70%) (табл. 9).

Обращает на себя внимание тот факт, что наибольшая частота несовпадений диагноза приходится на направительный диагноз «нерентгенологический аксиальный спондилоартрит» (нр-аксСпА), значительно реже изменяется диагноз анкилозирующего спондилита (АС) или рентгенологического аксСпА (р-аксСпА), еще реже изменения затрагивают диагнозы псориатического артрита (ПсА) или СпА, ассоциированного с ВЗК, диагноз реактивного артрита (РеА) был представлен в 1 случае и изменен не был (табл. 10, рис. 2).

Структура заключительных диагнозов совместного консилиума представлена в таблице 11.

Анализ заключительных диагнозов, в которые трансформировался направительный диагноз нр-аксСпА, представлен на рисунке 3. Обращает на себя внимание тот факт, как часто за нр-аксСпА принимают дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника (ДДЗП) самостоятельно или в сочетании с миофасциальным синдромом.

Для уточнения диагноза в 11 (22%) случаях федеральным центром было назначено дополнительное рентгенологическое исследование, в 12 (24%) случаях — МРТ, в 18 (36%) — лабораторное дообследование. Дополнительное обследование с учетом нестандартной ситуации потребовалось в 15 (30%) случаях — генетическое типирование, двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (DXA), эндоскопическое исследование суставов, биопсия и др.

При анализе особенностей лечения пациентов, направленных на консультацию, было установлено, что большая часть пациентов принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), реже назначаются глюкокортикоиды (ГК), небиологические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и ГИБП (табл. 12).

При анализе изменения лечения СпА установили, что чаще всего корректируется лечение (препарат, доза или режим назначения) НПВП, реже изменения затрагивают базисные препараты (табл. 13). Из 50 проконсультированных пациентов ГИБТ впервые были рекомендованы 17 (34%). В качестве препаратов первой линии пациентам назначили адалимумаб (n=6), секукинумаб (Козэнтикс, n=6), нетакимаб (n=3), цертолизумаба пэгол (n=1), этанерцепт (n=1). Указанные пациенты не получали ГИБП по месту жительства по причине наличия коморбидных состояний, ограничивающих назначение препаратов.

При анализе сложности представленных на рассмотрение федерального центра случаев установили, что 22 (44%) консультации расценены как случаи повышенной сложности (диа­гностические и лечебные трудности, определяемые коморбидностью), еще в 7 (14%) случаях диа­гностированы редкие заболевания и эксклюзивные клинические ситуации. Таким образом, в 58% случаев потребность в дистанционной консультации федерального центра определялась объективно сложной клинической ситуацией, решение которой на уровне регионов и лечебных заведений первого и второго уровней затруднительно.

Для демонстрации ситуации, потребовавшей проведения консилиума, приведем клиническое наблюдение ведения трудного для лечения аксСпА.

Клиническое наблюдение

Мы наблюдали пациента мужского пола, 1981 года рождения, у которого с 2018 г. наблюдались воспалительная боль в спине, периферический олигоартрит с поражением коленных и голеностопных суставов, обнаружено носительство HLA-B27-антигена; был стойко увеличен уровень СРБ; при магнитно-резонансной томографии (МРТ) крестцово-подвздошного сустава (КПС) подтвержден двусторонний сакроилиит (рентгенографически изменений КПС не выявлено). С 2019 г. у пациента появились дактилиты. Псориаз, ВЗК, увеиты у себя и родственников пациент отрицал.

Из коморбидных состояний отметили наличие у пациента артериальной гипертензии, избыточной массы тела, дислипидемии, гиперурикемии, которые контролировались медикаментозно.

На фоне лечения аксСпА несколькими НПВП в максимально рекомендованных суточных дозах, сульфасалазином 2 г/сут внутрь с последующим назначением метотрексата 25 мг/нед. подкожно полного клинического и лабораторного эффекта лечения достигнуто не было — сохранялись клинические проявления СпА, уровень СРБ стойко превышал уровень в 20 мг/л (нормальный уровень менее 5 мг/л). С сентября 2019 г. был выполнен переход на лечение пациента ГИБП — назначен раствор секукинумаба (Козэнтикс) по 150 мг подкожно 1 раз в месяц после инициации (введение препарата по 150 мг на неделях 0, 1, 2, 3, 4). До сентября 2022 г. сохранялась ремиссия заболевания: пациент отмечал отсутствие боли в спине и суставах, отсутствие объективных признаков артрита, разрешились и не рецидивировали дактилиты, сохранялся стойко нормальный уровень СРБ (менее 1 мг/л).

Ухудшение состояния пациент отметил с сентября 2022 г., когда стали появляться боли без припухлости в суставах стоп, чаще в области ахиллова сухожилия слева и в области медиальной лодыжки правого голеностопного сустава, чаще при движении. Отметил кратковременные эпизоды низкоинтенсивной боли по утрам с утренней скованностью продолжительностью менее 15 мин с положительным эффектом от приема внутрь эторикоксиба в дозе 90 мг/сут и локальных инъекций раствора бетаметазона 40 мг — препарат вводили 1 раз в 1–2 мес. Интенсивность болей изменялась вне зависимости от давности инъекции секукинумаба. Объективно врач определял локальную болезненность при пальпации свода стопы, синовитов и дактилитов нет. В связи с повышенной функциональной нагрузкой на суставы (пациент ведет активный образ жизни, тренировки карате более 3 раз в неделю) и механическим характером болевого синдрома к лечению добавлено лечение базисными препаратами для лечения остеоартрита (в течение 3 мес. без эффекта). Интенсивность и частота появления болей в стопах нарастали, сократилась длительность эффекта от локальной инъекционной терапии ГК.

В ходе консультации аксСпА у пациента расценен как трудный для лечения, но не истинно резистентный. Имеющийся болевой синдром в стопе не был обусловлен потерей эффекта от секукинумаба (объективных признаков воспаления не установили клинически, лабораторно (исходно до лечения уровень СРБ 28,6 мг/л при норме до 5 мг/л, на момент обращения — 0,47 мг/л), при МРТ КПС и стоп), а был связан с выявленным продольно-поперечным плоскостопием 3-й степени в сочетании с аномалией Ханглунда, с вторичным посттравматическим теносиновитом (рис. 4).

Усиление болевого синдрома было связано с интенсивной нагрузкой на стопы при наличии плоскостопия и аномалии Ханглунда (с лета 2022 г. увеличил физическую активность: бегал по каменистому берегу, интенсивно занимался карате и мотоспортом на фоне увеличения массы тела на несколько килограммов). В ходе консультации пациенту были даны рекомендации по коррекции образа жизни, топической терапии НПВП, физиотерапевтическому лечению, базисной терапии остеоартрита. Пациент направлен к реабилитологам, на подометрию для подбора лечебных стелек. Таким образом, у указанного пациента аксСА является трудным для лечения, несмотря на отсутствие воспалительной активности и необходимости замены генно-инженерного лечения. Следует отметить, что подобный пациент находится в зоне риска реактивации аксСпА, так как имеющаяся биомеханическая перегрузка может послужить толчковым фактором для появления воспалительной активности. Следует отметить, что для пациентов с аксСпА обсуждается вопрос длительного приема НПВП и невозможность отказаться от приема препаратов как маркера трудного для лечения аксСпА.

Обсуждение

Данные современных регистров и когортных исследований подчеркивают неоправданно низкую частоту достижения ремиссии или низкой активности заболевания при аксСпА [6–9]. Например, в испанской проспективной когорте треть пациентов, получавших биологическую терапию по поводу аксСпА, достигла статуса низкой активности в течение 18 мес. и менее 20% достигли ремиссии [6, 9].

По данным скандинавских регистров, анализ переключения биологических и таргетных препаратов более чем у 6000 пациентов показал, что 8, 3 и 1% пациентов получали по крайней мере три, четыре или пять линий биологической или таргетной терапии соответственно в течение 3 лет наблюдения. К исходным характеристикам, ассоциирующимся с множественными переключениями (не менее трех), относятся женский пол, небольшая продолжительность заболевания, высокая активность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и псориаза, но не увеита [7].

Группу с трудным для лечения аксСпА, по данным нашего исследования, составляли пациенты, у которых врачи столкнулись с трудностями диа­гностики аксСпА (40%), и пациенты, у которых имелась трудность в достижении низкой активности или ремиссии (60%). При этом сложности одинаково часто испытывали врачи крупных федеральных центров и отдаленных медучреждений. Интересно, что направленные на консультацию пациенты были обследованы в достаточной степени, что исключает наличие трудностей диа­гностики по причине недоступности современных способов обследования. Анализ свидетельствует, что трудности диа­гностики определялись неверной трактовкой клинической ситуации, переоценкой генетической составляющей диа­гностики и неверной трактовкой результатов визуализации. Отсутствие единого диа­гностического алгоритма для аксСпА усугубляет ситуацию с проблемами в его диа­гностике. Существующие проблемы являются общемировыми, что указывает на необходимость комплексного решения вопросов диа­гностики аксСпА в современных условиях [10–13].

Анализ данных сформированной нами группы пациентов свидетельствует о том, что заимствование для аксСпА тактики ведения пациентов, разработанной для трудных для лечения пациентов с РА [6, 9], не может быть хорошей идеей, так как профиль трудного для лечения аксСпА кардинально отличается от профиля РА. Для пациентов с трудным для лечения аксСпА, помимо сохраняющейся проблемы позднего обращения к врачу и позднего направления к ревматологу, существует проблема гипердиа­гностики аксСпА и переоценки его наличия как причины сохраняющейся боли в структурах осевого скелета [10–13]. Наиболее часто за нр-аксСпА принимают ДДЗП, что требует разработки более совершенных диа­гностических алгоритмов для не-аксСпА. Обращает на себя внимание тот факт, что при наличии уже установленного диагноза аксСпА врачи редко уделяют внимание другим причинам появления болевого синдрома (механические, миофасциальные, нейропатические, центральные и др.). Применение клинических подходов, обозначенных в клинических рекомендациях Мин­здрава России по диа­гностике и лечению неспе­ци­фической боли в спине, может улучшить существующую ситуацию с гипердиа­гностикой аксСпА.

Роль дополнительных факторов в развитии болевого синдрома демонстрирует приведенное выше клиническое наблюдение и рисунок 5.

При этом профиль трудного для лечения аксСпА включает и такие составляющие, как позднее обращение пациента к врачу первого контакта, отсроченное направление пациента врачом первого контакта к ревматологу, высокая частота установки неверного диагноза (особенно в ситуации нр-аксСпА), а также высокая частота встречаемости коморбидных состояний, ограничивающих назначение ГИБП (новообразования, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания, инфекции и др.).

Тактика ведения пациентов с представленными нами видами трудного для лечения аксСпА продемонстрирована на рисунке 6.

Дискутабельным, по нашему мнению, является восприятие пациента с трудным для лечения аксСпА исключительно как пациента, у которого не развился (или исчез) ответ на лечение как минимум двумя ГИБП с разными механизмами действия [6, 8–10]. Мы столкнулись с пациентами, которые не получали ни одного ГИБП, но были расценены как трудные для лечения. Во всех указанных случаях врачи воздерживались от назначения ГИБП по причине наличия тяжелых коморбидных состояний (новообразования, сердечно-сосудистая коморбидность, патология нервной системы) или сочетания аутовоспалительных заболеваний (аксСпА и увеиты, гангренозная пиодермия, конглобатные угри, рецидивирующий гнойный гидраденит и др.).

Коморбидные состояния являются актуальной проблемой, затрудняющей ведение пациента с аксСпА в общемедицинской практике [14–18]. Указанные проблемы были решены нами в ходе консультации — 17 пациентам были впервые рекомендованы ГИБП, из которых адалимумаб был выбран для лечения аксСпА, сочетающегося с увеитами, конглобатными угрями, гангренозной пиодермией. В случае трудного для лечения аксСпА с сердечно-сосудистой коморбидностью, перенесенными новообразованиями (ремиссия), рецидивирующим гнойным гидраденитом препаратом выбора был секукинумаб (Козэнтикс) [19–22]. Кардиоваскулярная безопасность и метаболическая нейтральность секукинумаба показаны во многих исследованиях, и выбор указанного препарата у категории лиц с аксСпА высокого риска, особенно при наличии метаболического синдрома, был обоснован патогенетически — известна роль ИЛ-17 в формировании сердечно-сосудистой патологии [19–22]. Интересно, что на момент проведения консилиума (2022 г.) секукинумаб не был зарегистрирован по показанию «гнойный гидраденит», и препарат назначался по показанию «аксСпА», а его положительное действие на гнойный гидраденит мы расценили как плейотропный эффект лечения. На момент написания статьи секукинумаб зарегистрирован в Российской Федерации по показанию «гнойный гидраденит» и может применяться у пациентов с сочетанием аксСпА и гидраденита по обоим показаниям¹ [23].

Следует отметить, что все указанные случаи первичного назначения ГИБП в рамках консенсуса были среди пациентов с тяжелой коморбидностью, поэтому мы считаем указанные случаи трудными для лечения.

Заключение

Трудности в лечении аксСпА в реальной клинической практике ассоциируются с отсутствием единого утвержденного диа­гностического алгоритма по выявлению аксСпА, что приводит к диа­гностическим ошибкам и неточностям; с поздним обращением пациента к врачу первичного звена здравоохранения; с отсроченным направлением пациента к ревматологу при наличии подозрения на аксСпА; с наличием значимого невоспалительного (механического, нейропатического и др.) компонента как причины сохранения боли; наличием коморбидных состояний. В ситуации трудного для лечения аксСпА его гипер- и гиподиа­гностика в равной степени определяют недостижение эффекта лечения. Нерентгенологический аксСпА является СпА, при котором наиболее часто встречается гипердиа­гностика.

¹Инструкция по медицинскому применению препарата Козэнтикс. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=89c6d837-1143-44fb-89bd-27911576fbe5 (дата обращения: 11.09.2024).