Диффузная В-крупноклеточная лимфома под маской системного заболевания соединительной ткани | Клименко А.А., Логинова Т.К., Аветисян Г.Р., Мусаева М.Н., Макалова Л.Д.

Введение

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30–40% от всех неходжкинских лимфом (НХЛ))¹. Субстратом опухоли являются крупные лимфоидные В-клетки, которые характеризуются выраженным атипизмом и полиморфизмом, наличием крупного ядра, в 2 и более раз превышающим размер ядра малого лимфоцита или равным и превышающим размер ядра макрофага¹. Большинство неспецифических симптомов при лимфоме являются следствием разнообразных паранеопластических реакций.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует трудности диагностики лимфомы, манифестировавшей под маской смешанного заболевания соединительной ткани. Информированное добровольное согласие пациента на обработку персональных данных и их публикацию получено.

Клиническое наблюдение

Пациент Ш., 61 год, 20.04.2023 госпитализирован в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова с жалобами на выраженную слабость, одышку при умеренной физической нагрузке, сухой приступообразный кашель, посинение пальцев кистей на холоде, онемение в стопах, кровяные корочки в носу, повышение температуры тела до 39–40 °С в течение 1 мес., потерю массы тела на 8 кг за 3 нед., потливость.

Анамнез: в январе 2022 г. впервые отметил появление боли в мелких суставах кистей и стоп, коленных суставах. В феврале 2022 г. перенес новую коронавирусную инфекцию COVID-19, на фоне которой отмечалось повышение температуры до 38,5 °С, постепенно нарастала боль в грудной клетке, по данным КТ органов грудной клетки отмечались инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого, правосторонний плеврит, по результатам лабораторного исследования — эозинофилия, повышение уровня С-реактивного белка до 34 мг/л, D-димера — более 700 нг/мл. Консультирован пульмонологом, диагностирована правосторонняя нижнедолевая пневмония, правосторонний плеврит, проведена антибактериальная терапия моксифлоксацином, муколитическая терапия, без существенного эффекта. В мае 2022 г. присоединились одышка, непродуктивный кашель, слабость, отмечались проявления синдрома Рейно, в связи с чем проходил стационарное лечение. По данным органов грудной клетки: легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений, субсегментарные ателектазы в нижних отделах легких, жидкость в плевральных полостях слоем до 1,5 см. Проведена антибиотикотерапия с незначительной положительной динамикой. По данным УЗИ плевральных полостей в динамике слева жидкость не определяется, справа — уменьшение. В связи с подозрением на системное заболевание соединительной ткани проведен иммуноблот антинуклеарных антител, отклонений от нормы не выявлено. В июне 2022 г. пациент направлен в НИИ ревматологии, диагностировано системное поражение соединительной ткани неуточненной этиологии (дифференциальный диагноз между ревматоидным артритом и антисинтетазным синдромом). Назначена терапия метилпреднизолоном, гидроксихлорохином, нестероидными противовоспалительными препаратами, на фоне которой отмечалось уменьшение боли в суставах, однако одышка сохранялась.

Через 3 мес. пациент самостоятельно прекратил лечение, длительное время к врачам не обращался. В течение полугода отметил ухудшение симптомов (повышение температуры тела до 39,6 °С, сопровождающееся ознобом и потливостью, выраженная слабость, сухой кашель). Проведено обследование в противотуберкулезном стационаре. По данным КТ органов грудной клетки: двусторонний экссудативный плеврит с тенденцией к осумкованию, увеличение внутригрудных лимфатических узлов до 9 мм; по данным УЗИ органов брюшной полости увеличение лимфатических узлов брюшной полости до 5 см, спленомегалия; по результатам лабораторного обследования отмечается повышение уровня С-реактивного белка до 211 мг/л, снижение уровня гемоглобина до 86 г/л. Туберкулезный процесс исключен, результаты обследования по онкопрограмме (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия) отрицательные. В апреле 2023 г. пациент обратился в МРЦ ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова с вышеуказанными жалобами, госпитализирован в ревматологическое отделение с предварительным диагнозом: системное заболевание соединительной ткани неуточненной этиологии.

При поступлении состояние средней тяжести. Кожа пальцев кистей симметрично бледная, холодная на ощупь, отмечается замедление капиллярного наполнения. При физикальном обследовании обращает на себя внимание притупление легочного звука в нижних отделах, число дыхательных движений 20 в 1 мин, аускультативно ослабленное дыхание в нижних отделах легких, гепатоспленомегалия. По остальным системам органов — без патологии.

По результатам лабораторного исследования обращали на себя внимание гипохромная микроцитарная анемия тяжелой степени, повышение СОЭ до 34 мм/ч, уровня прокальцитонина до 0,40 нг/мл, АЛТ до 82 Ед/л, АСТ до 52 Ед/л, общего билирубина до 26 мкмоль/л, С-реактивного белка до 147 мг/л, ЛДГ до 613 ЕД/л, D-димера до 530 нг/мл, снижение уровня общего белка до 57 г/л, альбумина до 26,5 г/л, остальные биохимические показатели в норме.

Также отмечено увеличение протромбинового времени до 15,6 с, уровня МНО до 1,38, снижение концентрации протромбина до 54,5%. По данным иммунологического исследования все показатели в пределах референсных значений.

По данным ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографии костей таза клинически значимых изменений не выявлено. По данным КТ органов брюшной полости от 25.04.2023 (см. рисунок) выявлена забрюшинная лимфаденопатия, спленомегалия, портальная гипертензия, малый двусторонний гидроторакс, утолщение стенки желчного пузыря, кисты почек. С учетом полученных результатов 26.04.2023 выполнена биопсия лимфатического узла мезогастрия: в материале фрагментированные столбики ткани лимфатического узла с признаками гиперплазии лимфоидной ткани, лимфоидные фолликулы с признаками полиморфноклеточной воспалительной инфильтрации, часть клеток с признаками выраженного клеточного и ядерного полиморфизма, единичными фигурами митозов, гистологическая картина соответствует НХЛ.

На основании жалоб пациента, анамнестических данных (исключение онкологического процесса, туберкулеза, отсутствие данных за системное заболевание соединительной ткани и эффекта от стероидной терапии), результатов физикального и лабораторно-инструментального обследования (лимфаденопатия по данным КТ органов брюшной полости, гистологического исследования) установлен диагноз: лимфопролиферативное заболевание неуточненное. Гипохромная анемия средней степени тяжести. Реактивные артралгии.

Пациент выписан 29.04.2023 с рекомендациями продолжить обследование в специализированном центре для верификации диагноза и решения вопроса о дальнейшей терапии. В мае 2023 г. пациент амбулаторно консультирован гематологом, результаты биопсии направлены на иммуногистохимическое исследование, по результатам которого диагностирована ДВКЛ (инфильтрат представлен CD20/PAX5-позитивными В-лимфоцитами с коэкспрессией BCL-6, фокальная экспрессия CD30, уровень экспрессии Ki67 достигает 95–100%, экспрессия CD3/CD5 выявлена на примеси реактивных Т-лимфоцитов; отсутствует экспрессия CyclinD1, CD10, CD15).

Для дальнейшей терапии пациенту рекомендована госпитализация в специализированный гематологический центр.

Обсуждение

Клинические признаки ДВКЛ разнообразны и не всегда специфичны. У представленного пациента дебют заболевания проявлялся суставным синдромом, синдромом интоксикации, наблюдались инфекционные процессы (пневмония), не поддающиеся антибактериальной терапии, рецидивировал выпот в плевральную полость. В течение одного года исключались онкологические заболевания, туберкулез, ревматические заболевания, проводимая терапия — без эффекта. При настоящем поступлении в ревматологический стационар с подозрением на системное заболевание соединительной ткани можно было предположить наличие В-симптомов (повышение температуры тела до 39–40 °С в течение 1 мес., потеря массы тела на 8 кг за 3 нед., потливость), что в дальнейшем было подтверждено результатами инструментально-лабораторного обследования.

Взаимосвязь между злокачественными новообразованиями и ревматическими заболеваниями сложна. Патогенез паранеопластических ревматических синдромов до конца не изучен, он может включать иммунные реакции; прямое токсическое действие опухолевых субстанций; обменные нарушения, вызываемые опухолью (гиперкальциемия, гиперурикемия, потребление растущей опухолью компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности здоровых тканей); активацию латентной вирусной инфекции, роль которой не исключается в развитии ревматических воспалительных реакций у больных со злокачественными новообразованиями [1, 2]. Паранеопластические ревматические синдромы могут предшествовать, возникать одновременно или развиться после постановки диагноза новообразования. Согласно A.G. Fam et al. [3], паранеопластические ревматические синдромы можно разделить на 5 больших групп (суставной, мышечный, кожный, сосудистый и др.) (см. таблицу).

Можно выделить некоторые общие признаки, которые предполагают наличие паранеопластической ревматической реакции:

• наличие злокачественных новообразований в анамнезе, воздействие канцерогенов или семейный анамнез рака;

• поздний возраст начала заболевания (>50 лет);

• выраженные конституциональные симптомы, такие как лихорадка, потеря веса и/или недомогание;

• быстрое начало необычного воспалительного артрита;

• тесная временная взаимосвязь между появлением паранеопластических симптомов и обнаружением рака;

• отсутствие метастазов в кости и суставы;

• отрицательные результаты исследования на ревматоидный фактор, посева и анализа кристаллов синовиальной жидкости;

• плохой ответ на традиционную медикаментозную терапию;

• уменьшение симптомов при лечении основного злокачественного новообразования;

• повторное появление паранеопластических симптомов при рецидиве опухоли.

В двух сериях клинических наблюдений [4, 5] около 10% паранеопластического артрита было вызвано лимфомой.

Заключение

Данное клиническое наблюдение демонстрирует трудности диагностики лимфомы, обусловленные полиморфизмом заболевания. Многие неспецифические для лимфом проявления могут являться следствием разнообразных паранеопластических реакций. В представленном клиническом случае ДВКЛ дебютировала под маской ревматологического заболевания, что и явилось причиной ее поздней диагностики. Таким образом, при наличии у пациента симптомов системных заболеваний соединительной ткани, отсутствии эффекта от проводимой терапии необходимо проводить дифференциальную диагностику с гемобластозами, в частности с НХЛ, с целью их ранней диагностики и эффективного лечения. 

¹Клинические рекомендации. Агрессивные нефолликулярные лимфомы — диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта. (Электронный ресурс .) URL: https://cr .minzdrav .gov .ru/schema/129_2 (дата обращения: 16.01.2024).