Изучение спектра возбудителей неосложненных инфекций нижних мочевыводящих путей и их чувствительности к антибактериальным препаратам в поликлиниках Западного и Северо-Западного округов г. Москвы

Введение

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются наиболее распространенными бактериальными инфекциями у женщин. От 40 до 60% женщин сталкиваются с ИМП [1–4]. О высокой распространенности ИМП говорят 8 млн посещений учреждений неотложной помощи или клиник, 100 тыс. госпитализаций и ежегодные расходы на здравоохранение в размере 3,5 млрд долларов в США [5]. В течение года после острой ИМП у 27–46% женщин будет зарегистрирован повторный эпизод ИМП. По оценкам, от 30 до 44% женщин перенесут повторную ИМП в течение 6 мес. после их первоначального инфицирования [6].

Примерно у трети женщин ИМП будет диагностирована к 24 годам, а у половины — к 32 годам. Частота ИМП у женщин составляет 12%, исходя из ежегодных данных о заболеваемости, предоставляемых самими пациентами. По результатам когортного исследования, ежегодная заболеваемость ИМП у сексуально активных женщин составляет от 0,5 до 0,7 случая ИМП на человека в год. У 50% женщин на каком-то этапе жизни разовьется по крайней мере 1 эпизод ИМП [7].

«Инфекции мочевыводящих путей» — термин, охватывающий широкий круг заболеваний, при которых в моче выявляется свыше 10⁴ КОЕ/мл и/или микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового слоя почек. В зависимости от преимущественного инфекционного поражения какого-либо органа выделяют цистит, простатит, уретрит и т. д. [8]. Однако инфицирование какой-либо части или участка мочеполовой системы всегда ассоциируется с риском инвазии бактерий по всей мочеполовой системе в целом [9, 10].

В структуре ИМП выделяют инфекции нижних (цистит) и верхних (пиелонефрит) мочевыводящих путей. В свою очередь цистит может быть неосложненным (самостоятельное заболевание, возникающее на фоне условно-нормального пассажа мочи у женщин 18–45 лет без сопутствующих заболеваний) или осложненным (во всех остальных случаях). Острый цистит встречается гораздо чаще, чем пиелонефрит, при этом на каждый эпизод пиелонефрита приходится от 18 до 28 эпизодов цистита [11, 12].

Основными факторами риска развития острого цистита у женщин являются:

• близость мочеиспускательного канала к заднему проходу. Это обусловливает сравнительно легкое инфицирование вульвы и периуретральной области бактериями, в норме колонизирующими прямую кишку;

• короткий мочеиспускательный канал, обеспечивающий сравнительно легкий доступ к мочевому пузырю [3].

У женщин в постменопаузе фактором риска является отсутствие вагинального эффекта эстрогена [13].

Примерно у 40% женщин с острым циститом наблюдается гематурия, которая не является признаком осложненной инфекции. Остро возникшая дизурия у женщин требует исключения других заболеваний, имеющих схожие симптомы: острого уретрита, вызванного Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или вирусом простого герпеса, или вагинита, вызванного Candida spp. или Trichomonas vaginalis. При остром цистите и пиелонефрите в общем анализе мочи всегда выявляются пиурия и бактериурия. Для диагностики острого цистита рекомендуется учитывать бактериурию >10² КОЕ/мл. Проведение бактериологического исследования мочи (выделение чистой культуры возбудителя и определение чувствительности к антибиотикам) у небеременных женщин с острым циститом не рекомендуется, так как этиология заболевания и антибиотикочувствительность возбудителей хорошо прогнозируются. Следует отметить, что этот вид инфекции хорошо поддается антибиотикотерапии [8].

Симптомы ИМП вызывают дискомфорт и снижают качество жизни, заболевание является причиной пропусков учебы и работы, иногда требует госпитализации [4]. В связи с этим целью терапии пациенток с ИМП является не только элиминация возбудителя, но и повышение качества жизни, так как установлено, что симптомы цистита (частота, ургентность, дизурия) отрицательно сказываются на повседневной деятельности [14].

Выбор антибиотика при неосложненных ИМП (НИМП) проводится в основном эмпирически и должен исходить из локальных данных о преимущественном возбудителе и чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам. Также при выборе антибиотика учитывают течение заболевания, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, биодоступность, безопасность и переносимость препарата. Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антибиотику в регионе превышает 10–20%, то это является основанием ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [15]. В большинстве случаев ИМП возникают из-за колонизации мочеполового тракта флорой прямой кишки и промежности. Наиболее распространенные возбудители ИМП — Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterococcus spp. [16]. Пациенты стационара, больные сахарным диабетом и лица с постоянными катетерами или с любой формой нарушения иммунитета также могут быть инфицированы Candida spp. E. coli и, возможно, Klebsiella spp. в подавляющем большинстве случаев вызывают НИМП. Осложненные ИМП, как правило, вызываются гораздо более широким спектром организмов, что важно, поскольку растет множественная лекарственная устойчивость, и поэтому конкретные схемы приема антибиотиков будут варьировать [17].

Подходы к лечению острого и рецидивирующего цистита несколько различаются. Ранее лечение острого цистита было направлено на полную эрадикацию возбудителей, теперь целью является также достижение длительного клинического результата. Согласно данным, полученным в Москве в период 2010–2011 гг., основными возбудителями острого неосложненного цистита являлись E. coli (81%), K. pneumoniae (6,9%), Staphylococcus epidermidis (5,2%) и Enterococcus spp. (5,2%) [18].

Несмотря на наличие нескольких антибактериальных факторов, таких как рН, концентрация мочевины, осмолярность, различные органические кислоты, содержание солей в моче, ингибиторы бактериальной адгезии в моче, например белок Тамма — Хорсфолла, мукополисахарид мочевого пузыря, низкомолекулярные олигосахариды, секреторный IgA и лактоферрин, уропатогенные бактерии способны адгезироваться к уротелию, размножаться и противостоять защитным механизмам организма, что в конечном итоге приводит к колонизации и инфицированию мочевыводящих путей [16, 19].

Целью лечения рецидивирующего цистита, помимо улучшения качества жизни и увеличения безрецидивного периода (профилактика рецидивов), является профилактика и лечение осложнений^1. При этом история болезни пациента служит единственным, наиболее важным инструментом для диагностики острого неосложненного цистита, и она должна подкрепляться тщательным обследованием и анализом мочи. Также важно исключить осложненную ИМП.

Триметоприм/сульфаметоксазол в течение 3 сут может быть эффективен, но во многих странах высок уровень резистентности микроорганизмов к данной комбинации. Так, в исследовании D.F. Baenas et al. [20] с использованием 580 образцов мочи от пациенток с ИМП, было показано, что устойчивость E. coli к триметоприму/сульфаметоксазолу составила 28,6%. В определенных клинических ситуациях могут применяться цефалоспорины I поколения. Нитрофурантоин является хорошим выбором при НИМП, но он обладает бактериостатическим, а не бактерицидным действием и должен применяться в течение 5–7 дней. Фторхинолоны не являются предпочтительными, за исключением сложных инфекций, в том числе затрагивающих предстательную железу [7]. Следует особо отметить введенные в 2019 г. ограничения по использования фторхинолонов в связи с их побочными эффектами².

Фосфомицина трометамол одобрен в качестве препарата первой линии для однократной терапии неосложненного цистита у женщин.

Цель исследования: изучить структуру возбудителей НИМП и их чувствительность к наиболее часто используемым антибактериальным препаратам у пациентов поликлинических учреждений.

Материал и методы

В исследование включали амбулаторных пациенток, обратившихся к урологам четырех амбулаторно-поликлинических центров Западного (2021–2022 гг.) и Северо-Западного (2022 г.) административных округов г. Москвы. В качестве источника данных использовались амбулаторные карты (данные, представленные в единой медицинской информационно-аналитической системе).

Критерии включения:

• небеременные женщины старше 18–40 лет с клинической картиной инфекции нижних мочевыводящих путей (острый или обострение хронического цистита);

• наличие бактерий в титре более >10³ КОЕ/мл при положительном тесте на присутствие лейкоцитов в моче ИЛИ наличие бактерий в титре более >10⁵ КОЕ/мл при любом результате теста на присутствие лейкоцитов в моче.

Материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после тщательного туалета наружных половых органов. Материал доставляли в единую микробиологическую лабораторию в стерильных, герметично закрытых, небьющихся контейнерах с борной кислотой в качестве ингибитора роста бактерий на этапе транспортировки.

Посев проводили на хромогенную питательную среду для возбудителей уроинфекций и колумбийский агар с добавлением 5% бараньей крови («Биомедия», Россия). Чувствительность к антибиотикам определяли диско-диффузионным методом на среде Мюллера — Хинтона. При выявлении штамма с множественной устойчивостью тест на антибиотикочувствительность повторяли на автоматическом бактериологическом анализаторе Vitec (Франция). Оценку результатов теста на антибиотикочувствительность проводили на основании международного стандарта EUCAST версии года тестирования.

Результаты и обсуждение

Средний возраст обследованных пациенток составил 26 лет. В 2021 г. в Западном административном округе (ЗАО) проведено 2375 бактериологических исследований мочи, из которых положительными были 1005 (42,3%), в 2022 г. проведено 2509 посевов, 1074 (42,8%) из которых — с положительным результатом.

В 2021 г. наиболее частым возбудителем являлась E. coli, которая была выявлена в 51,6% случаев, далее по структуре в нисходящем порядке следовали E. faecalis (13,0%), Klebsiella spp. (11,4%), Streptococcus agalactiae (5,2%) и Proteus spp. (4,6%). На долю других возбудителей пришлось менее 15%. Нужно отметить, что 6,8% изолятов E. coli и 2,6% изолятов K. pneumoniae являлись продуцентами β-лактамаз расширенного спектра действия.

В 2022 г. наиболее частым уропатогеном оказалась E. coli, которая была выявлена у 51% пациентов, E. faecalis был выделен у 15,7% пациентов, Klebsiella spp. — у 12,7%, Proteus mirabilis — у 5,2%, S. agalactiae — у 4%. На долю других возбудителей пришлось 11,4%.

Для оценки динамики спектра основных возбудителей НИМП мы сравнили данные, полученные ранее в ЗАО г. Москвы, с данными, полученными в 2022 г. Диагностически значимой бактериурией считалось выявление бактерий в моче в титре более 10⁴ КОЕ/мл.

В 2013 г. из 2232 исследований 840 (37,6%) имели положительный результат, в 2014 г. общее количество анализов составило 2719, из них 1145 (42,1%) — с положительным результатом.

В 2013 г. E. coli выявлена у 47,1% пациентов, Klebsiella spp. — у 15%, Proteus spp. и E. faecalis — у 10,7 и 10,4% соответственно, совокупная частота выявления остальных возбудителей составила 16,8%. За 2014 г. данные существенно не отличались: E. coli выявлена у 53,3% пациентов, Klebsiella spp. — у 11,8%, Proteus spp. и E. faecalis — у 11,6 и 10,7% соответственно, остальные возбудители — у 12,6%. В 2013–2014 гг. S. agalactiae не рассматривался отдельно, а входил в общую группу возбудителей с частотой выделения до 12,6% [9].

При сравнении структур возбудителей НИМП в 2014 и 2022 гг. выявлены тенденции к изменению частоты выделения E. faecalis (10,7 и 15,7% соответственно) и Proteus spp. (11,6 и 5,2% соответственно).

Чувствительность к антибиотикам определялась для всех клинически значимых микроорганизмов, выделенных при посевах мочи. Для практики клинициста наиболее значимым является исследование антибиотикорезистентности E. coli, Klebsiella spp. и Proteus spp. как основных возбудителей неосложненных форм внебольничных ИМП. В целом в 2014 г. на антибиотикочувствительность было проведено 1145 исследований, в 2022 г. — 1074 исследования. Учитывая доминирующее положение E. coli в структуре возбудителей неосложненных форм внебольничных ИМП, этот уропатоген представляет наибольший интерес для мониторинга антибиотикорезистентности в 2021 и 2022 гг. (см. рисунок).

У E. coli повысилась устойчивость к ряду антибиотиков, например к ампициллину. В то же время в 2013–2014 гг. наиболее эффективным препаратом для лечения инфекций, вызванных E. сoli, был фосфомицина трометамол (Монурал^®), что согласуется с данными литературы: высокая (96,1%) чувствительность E. coli к фосфомицину была показана в 2010 г. в исследовании F.M.E. Wagenlehner et al. [21]. В 2022 г. препарат также сохранил высокую активность в отношении этого возбудителя (табл. 1).

Однако если на втором месте по активности в 2013–2014 гг. был представитель фторхинолонов левофлоксацин, то уже в 2021 г. это место занимает представитель нитрофуранов нитрофурантоин. Левофлоксацин уступил также цефиксиму и амоксициллину/клавулановой кислоте. При НИМП на протяжении всего периода наблюдения отмечается высокая частота выделения штаммов E. coli, резистентных к ампициллину (см. рисунок).

С целью сравнения спектра основных возбудителей НИМП и чувствительности к ним антибактериальных препаратов, полученные данные в ЗАО сопоставили с показателями по Северо-Западному округу (СЗАО) г. Москвы за 2022 г. (табл. 2, 3). В 2022 г. в СЗАО общее количество анализов составило 2416, из них 1169 (48,4%) с положительным результатом.

В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — ДАРМИС (2010–2011 гг.) были проанализированы 903 внебольничных штамма уропатогенов. Общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 80,5%, из них E. coli — 63,5%, K. pneumoniae — 8,9%, P. mirabilis — 3,5%, Enterobacter spp. — 2,1%, другие — 2,5%. Кроме того, в структуру возбудителей ИМП входили: E. faecalis — 6,6%, Staphylococcus spp. — 6,2%, P. aeruginosa — 3,1%, другие — 3,7%. Наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,5%), нитрофураны (98,2%) и цефтибутен (92,7%); в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae — фосфомицин (92,1%), цефтибутен (88,5%) и нитрофураны (86,4%). Чувствительными к цефиксиму были 87,5% штаммов E. coli и 82,1% всех штаммов Enterobacterales. У взрослых отмечалась высокая частота выделения штаммов E. coli, резистентных к ампициллину (46,6%), амоксициллину/клавуланату (41,7%), фторхинолонам — ципрофлоксацину (20,1%) и левофлоксацину (19,5%) [22]. В исследовании ДАРМИС-2018 (2017–2018 гг.) в субпопуляции взрослых энтеробактерии составили в общей сложности 90,6% от всех выделенных бактериальных возбудителей в субпопуляции взрослых, наиболее часто встречались E. coli (71,3%) и K. pneumoniae (11,7%). В отношении основного уропатогена (E. coli) максимальную активность из пероральных препаратов продемонстрировали фосфомицин (97,7%) и нитрофурантоин (98,1%). Высокая частота резистентности штаммов E. coli была зарегистрирована к ампициллину (57,7%), амоксициллину/клавуланату (43,0%) и триметоприму/сульфаметоксазолу (36,9%). Отдельно следует обратить внимание на низкую (60,6%) чувствительность изолятов E. coli к ципрофлоксацину, которая оказалась существенно ниже результатов, полученных 7 лет назад (79,9%). По сравнению с предыдущим исследованием ДАРМИС статистически значимо снизилась чувствительность E. coli к цефалоспоринам: к цефепиму — 76,5%, цефиксиму — 74,6%, цефотаксиму — 75,0%, цефтазидиму — 76,1% и цефтибутену — 79,5% [23].

Анализируя данные, полученные в ЗАО, можно отметить, что данные по структуре возбудителей НИМП совпадают с данными исследований ДАРМИС 2010–2011 и 2017–2018 гг. Основным возбудителем НИМП на протяжении периодов исследований является E. coli с долей 53,3% в 2014 г. и 51,0% в 2022 г. (ДАРМИС 2018 г. — 71,3%). Однако доля, которую занимает E. faecalis по ЗАО — 10,7% в 2013 г. и 15,7% в 2022 г., — более чем в 1,5 раза выше по сравнению с результатами исследований ДАРМИС 2010–2011 гг. — 5% и 2017–2018 гг. — 6,6%, несмотря на увеличивающуюся долю данного возбудителя. Интересно, что подтверждением роста в структуре возбудителей доли E. faecalis являются данные, полученные в СЗАО — 16,5%. При этом доля Proteus spp. снизилась с 11,6% в 2014 г. до 5,2% в 2022 г. в ЗАО, что сопоставимо с долей в СЗАО в 2022 г. — 5,5%. Учитывая, что E. faecalis является ассоциированным возбудителем, можно предположить, что этому способствовало широкое применение антибиотиков, что могло привести к росту резистентности данного возбудителя. Основной тенденцией, выявленной для фторхинолонов, является рост доли резистентных штаммов в течение периодов проведения исследований. Возможной причиной этого можно рассматривать сложную эпидемиологическую обстановку в 2020 г., обусловленную COVID-19: снижение иммунного статуса способствовало присоединению оппортунистической инфекции, осложняющей течение вирусной инфекции, в связи с чем стали широко применять фторхинолоны, особенно «респираторные» (моксифлоксацин и левофлоксацин) при лечении бактериальных пневмоний на фоне COVID-19. По-прежнему высокой резистентностью возбудителей на протяжении всех периодов исследований характеризуется ампициллин.

Выводы

1. Основным возбудителем НИМП у амбулаторных пациентов ЗАО г. Москвы на протяжении 2013–2022 гг. является E. coli. Другие патогены встречаются значительно реже.

2. Структура возбудителей НИМП в ЗАО и СЗАО г. Москвы при сопоставлении данных не отличается.

3. Отмечается тенденция к увеличению доли в структуре возбудителей НИМП E. faecalis с 10,7% (2014 г.) до 15,7% (2022 г.) в ЗАО г. Москвы.

4. На протяжении 2013–2022 гг. в ЗАО г. Москвы определяется высокая резистентность к ампициллину штаммов E. coli, выделенных при НИМП. В течение периода наблюдения выявлен рост доли резистентных штаммов E. coli к фторированным хинолонам.

5. При сравнении чувствительности E. coli к антибактериальным препаратам в ЗАО и СЗАО г. Москвы существенных различий по результатам исследования не выявлено.

6. В настоящее время высокой активностью против возбудителей НИМП в СЗАО и ЗАО г. Москвы обладают следующие пероральные антимикробные препараты: фосфомицина трометамол (98,7 и 99,0%), нитрофурантоин (93,0 и 95,0%) и цефиксим (91,0 и 90,0% соответственно).

¹ Клинические рекомендации. Цистит у женщин. 2021. (Электронный ресурс.) URL: http://disuria.ru/_ld/10/1014_kr21N30mz.pdf (дата обращения: 01.09.2023).

² European Medicines Agency. Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics. Quinolone and fluoroquinolone Article-31 referral, 2019. (Electronic resource.) https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/quinolone-fluoroquinolone-article-31-referral- disablingpotentially-permanent-side-effects-lead_en.pdf] (access date: 25.06.2023).