Особенности клинического течения болезни Паркинсона при отложении железа в базальных ганглиях | Буряк А.Б., Труфанов А.Г.

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, сопровождающееся развитием ряда двигательных нарушений, таких как гипокинезия, мышечная ригидность и тремор, а также группы немоторных симптомов [1]. До сих пор как один из ведущих патофизиологических процессов при БП рассматривается патологическое накопление альфа-синуклеина и формирование телец Леви в черной субстанции (ЧС) и других отделах головного мозга (ГМ). Многообразие современных методов исследования позволяет изучить вклад в нейродегенеративный процесс других механизмов, таких как феномен эксайтотоксичности, избыточное отложение железа и окислительный стресс [2–4].

В 2012 г. группой американских ученых был описан новый тип регулируемой клеточной гибели с участием железа, который получил название ферроптоз [5]. Особенностями данного процесса являются истощение внутриклеточного глутатиона и уменьшение активности фермента глутатионпероксидазы-4, с последующим развитием перекисного окисления липидов, обусловленного снижением антиоксидантной защиты клеток и накоплением активных форм кислорода. В свою очередь источником свободных радикалов может быть избыточное отложение железа и окисление Fe²⁺ до Fe³⁺ в ходе реакции Фентона [4, 6].

Ряд современных исследований [4, 7, 8] рассматривают повышенное депонирование железа и ферроптоз как один из механизмов, приводящих к нейродегенерации при БП. В то же время важным вопросом остается выбор методики оценки распределения металла в ГМ, и в частности в структурах экстрапирамидной системы. Возм ожность неинвазивно in vivo изучать характер отложения железа предоставляет магнитно-резонансная томография (МРТ) в режиме изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости (susceptibility weighted imaging — SWI), которая с каждым годом все активней применяется у пациентов с БП и другими заболеваниями нервной системы [9, 10]. В то же время для комплексной оценки клинических проявлений заболевания применяются специализированные шкалы, позволяющие с высокой точностью охарактер e8зовать разнообразные симптомы БП и степень их выраженности. При совместном применении данных методик с нейровизуализационным обследованием посредством МРТ в режиме SWI появилась возможность изучить взаимосвязь патологического отложения железа в базальных ганглиях и развития моторных и немоторных нарушений у пациентов с БП.

Цель исследования: оценить взаимосвязь отложения железа в структурах экстрапирамидной системы с особенностями клинической картины у пациентов с различными стадиями БП.

Материал и методы

В исследование было включено 92 пациента с диа­гнозом БП, установленным согласно критериям MDS (International Parkinson and Movement Disorder Society) [11]. В зависимости от стадии заболевания пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю вошли 42 пациента со II стадией по Хен — Яру, средний возраст которых составил 60,4±4,5 года, а продолжительность заболевания — 2,3±1,2 года. При этом у 24 (57,1%) больных данной группы на основании клинических данных была установлена смешанная форма заболевания, а у 18 (42,9%) пациентов — акинетико-ригидная. Во 2-ю группу вошли 50 пациентов с III стадией по Хен —Яру, средний возраст — 66,4±4,7 года, продолжительность заболевания — 7,8±5,2 года, из них 23 (46,0%) человека — со смешанной формой БП, а 27 (54,0%) больных — с акинетико-ригидной.

Всем пациентам выполнялось клиническое и нейропсихологическое обследование по специализированным шкалам, таким как унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS), шкала ходьбы и равновесия (GABS), шкала застываний (FOGQ), краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), тест «Батарея лобной дисфункции» (FAB), а также шкала депрессии Бека. Затем всем пациентам проводилась МРТ ГМ на МР-томографе Magnetom Trio A Tim 3,0 Тесла (SIEMENS, Германия) с применением импульсной последовательности SWI. На полученных аксиальных SWI-изображениях выделялись области интереса, такие как: ЧС, красное ядро (КЯ), бледный шар (БШ), головка хвостатого ядра (ХЯ), скорлупа и зубчатое ядро мозжечка. В проекции каждой изучаемой структуры экстрапирамидной системы при помощи программы SPIN (signal processing in NMR) Software (SpinTechMRI, США) вручную измерялся уровень интенсивности сигнала с получением числовых значений. С учетом особенностей формирования конечных изображений в режиме SWI более низкие показатели сигнала соответствовали более высокому содержанию железа.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения Statistica 12 (StatSoft, США). Количественные показатели представлены в виде медианы и нижнего и верхнего квартилей (Me [LQ; UQ]). Для выявления статистически значимых различий применялся непараметрический те ст Манна — Уитни, а для определения корреляционных связей — критерий Спирмена.

Результаты исследования

Сравнительный анализ групп пациентов с БП II и III стадий по Хен — Яру продемонстрировал статистически значимые различия по результатам обследования по шкале UPDRS, ее разделам UPDRS II, UPDRS III и UPDRS IV, шкалам нарушений ходьбы FOGQ, GABS, а также тестам для оценки когнитивных функций MMSE и FAB (табл. 1).

У пациентов c III стадией БП были выявлены более высокие баллы по шкале UPDRS и ее разделам, что свидетельствует о большей выраженности клинических симптомов заболевания, как моторных, так и немоторных.

Шкалы GABS и FOGQ позволяют оценить тяжесть нарушений ходьбы, равновесия, а также наличие и выраженность застываний у пациентов с БП. В нашем исследовании обнаружено, что в группе больных с III стадией БП данные расстройства имели заметно более выраженные проявления. Стоит отметить отсутствие застываний у пациентов со II стадией заболевания, что согласуется с общепринятыми представлениями о стадийном прогрессировании клинической симптоматики при БП.

При оценке когнитивных функций исследуемых групп также были выявлены статистически значимые различия. Пациенты с III стадией БП характеризовались более выраженными познавательными расстройствами, в структуру которых входили как нейродинамические, так и регуляторные нарушения. При этом у 13 человек с развернутой стадией заболевания диагностирована деменция, чего не наблюдалось ниодного обследуемого со II стадией по Хен — Яру.

Согласно результатам сравнительного анализа накопления железа в базальных ганглиях у больных исследуемых групп обнаружены статистически значимые различия показателей интенсивности сигнала от таких структур, как правая и левая ЧС, правая и левая скорлупа, левыЦ 9 БШ, а также правое и левое ХЯ (табл. 2).

Более низкий сигнал на SWI-изображениях отражает более высокое содержание железа, что свидетельствует о преобладании его депонирования практически во всех структурах экстрапирамидной системы у больных с III стадией БП.

Согласно результатам корреляционного анализа у пациентов со II стадией по Хен — Яру были выявлены множественные взаимосвязи отложения железа в базальных ганглиях с данными обследования по шкале UPDRS и ее разделам (табл. 3).

У пациентов с III стадией по Хен — Яру была обнаружена единственная статистически значимая корреляция (r=-0,57) накопления железа с результатами обследования по разделу UPDRS III (29,00 [28,00; 35,00]), которую продемонстрировал минимальный уровень сигнала от правого БШ (60,00 [26,00; 92,00]).

При анализе корреляционных связей между результатами клинической оценки расстройств ходьбы по шкалам GABS и FOGQ и накоплением железа в структурах экстрапирамидной системы была выявлена единственная связь (r=-0,86) уровня интенсивности сигнала от левого БШ min (90,00 [79,00; 108,00]) и баллов по шкале FOGQ (2,00 [1,00; 2,00]) у пациентов со II стадией по Хен — Яру. В то же время статистически значимых корреляций со шкалой нарушения ходьбы и равновесия у данной группы обследованных обнаружено не было.

У пациентов с III стадией БП единственной структурой, которая продемонстрировала значимую корреляцию с баллами по шкале FOGQ, оказалась левая скорлупа. В то же время оценка по шкале GABS имела множество статистически значимых связей с накоплением железа в базальных ганглиях (табл. 4).

Корреляционный анализ уровня интенсивности сигнала от структур экстрапирамидной системы и результатов оценки когнитивных функций у пациентов со II стадией по Хен — Яру продемонстрировал влияние накопления железа в правом БШ на развитие познавательных расстройств (табл. 5).

У пациентов с III стадией БП нами было выявлено значительное большее влияние избыточного депонирования железа в структурах экстрапирамидной системы на развитие когнитивных нарушений (см. табл. 5).

В проведенном нами исследовании не было установлено статистически значимых корреляционных связей значений интенсивности сигнала от изучаемых областей и результатов обследования по шкале депрессии Бека у пациентов со II стадией БП. При этом у пациентов с III стадией БП была обнаружена взаимосвязь (r=-0,62) развития депрессии с накоплением железа (282,00 [268,00; 290,00]) в левом ХЯ max (11,00 [6,00; 19,00]).

Обсуждение

Согласно гипотезе H. Braak et al. [2] отложение альфа-синуклеина при БП носит стадийный характер, последовательно вовлекая в патологический процесс множество различных структур ГМ. В то же время клиническое течение заболевания также характеризуется последовательным прохожд ением через несколько стадий, каждая из которых имеет свои особенности. В нашем исследовании пациенты с III стадией БП характеризовались более тяжелыми моторными и немоторными нарушениями, что нашло отражение в результатах комплексного клинико-нейропсихологического обследования. Кроме того, у данной группы пациентов было обнаружено более высокое 

 ‘f1одержание железа в ЧС, скорлупе, БШ и ХЯ, чем у пациентов со II стадией по Хен — Яру. Исходя из этого, можно сделать предположение, что процесс развития заболевания и эволюция клинической картины сопровождаются накоплением металла в базальных ганглиях и, возможно, являются отчасти и его следствием. Для определения связи депонирования железа в конкретных структурах экстрапирамидной системы с отдельными симптомами и синдромами БП был проведен корреляционный анализ, который продемонстрировал множество статистически значимых связей.

Так как дегенерация нейронов компактной части ЧС, по современным представлениям, занимает центральное место в теории патогенеза БП, то взаимосвязь накопления железа в данной структуре среднего мозга с тяжестью моторных и некоторых немоторных проявлений заболевания весьма закономерна и может объясняться развитием ферроптоза и окислительного стресса в дофаминпродуцирующих клетках. Уровень интенсив ности сигнала от ЧС продемонстрировал статистически значимые корреляционные связи со шкалой UPDRS, разделами UPDRS II, UPDRS III у пациентов со II стадией БП и шкалами GABS и FAB у обследуемых с III стадией по Хен — Яру. Однако нами были обнаружены взаимосвязи, требующие углубленного анализа в силу своей неочевидности. Например, с накоплением железа в КЯ оказались взаимосвязаны не только клинические проявления БП, оцениваемые по шкале UPDRS и ее разделам у пациентов со II стадией по Хен — Яру, но и когнитивные нарушения у лиц с III стадией заболевания. Если представление об участии КЯ в формировании двигательных актов уже является общепринятым, то их возможный вклад в осуществление сенсорных, познавательных и психических функций за счет обширных связей с префронтальной, поясной и инсулярной корой изучается только сегодня [12, 13].

Помимо ЧС с выраженностью нарушений ходьбы и застываниями у пациентов с III стадией БП были связаны отложения железа в скорлупе. Данные структуры экстрапирамидной системы находятся в тесном физиологическом взаимодействии посредством нигростриарного дофаминергического пути, который обеспечивает достижение дофамином дофаминовых рецепторов, экспрессирующихся на поверхности нейронов стриатума [14]. Дегенерация нигростриарного тракта и снижение уровня нейромедиатора лежат в основе патогенеза БП и являются причиной развития двигательных проявлений заболевания. Возможно, именно прогрессирующее накопление железа в ЧС и скорлупе с последующим ферроптозом и гибелью во влеченных нейронов вносит существенный вклад в формирование нарушений ходьбы у пациентов с развернутой клинической картиной БП.

Депрессия является одним из аффективных расстройств, характерных для БП, причем ее развитие может происходить еще во время продромального периода и на много лет опережать дебют двигательных проявлений заболевания [15–17]. В нашем исследовании была обнаружена статистически значимая связь накопления железа в левом ХЯ с результатами обследования по шкале депрессии Бека у пациентов с III стадией по Хен — Яру, что можно объяснить тесными взаимосвязями стриатума с различными отделами ГМ, включая лимбическую систему [18].