Современные подходы к диагностике и лечению минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени | Бакулин И.Г., Иванова К.Н.

Введение

Цирроз печени (ЦП) является основной причиной смертности в классе «Болезни органов пищеварения» [1]. Отмечается значительное увеличение заболеваемости ЦП в последние десятилетия. Так, по данным Глобального исследования бремени болезней, травм и факторов риска от 2017 г., смертность от ЦП во всем мире с 1990 г. возросла с 1,9% от общего числа смертей до 2,4% к 2017 г. [2]. Пациентов с ЦП следует рассматривать как группу риска по развитию ряда осложнений. Так, частота бактериальных инфекций при ЦП в 4–5 раз выше, чем в общей популяции, что увеличивает смертность у пациентов с ЦП в 4 раза, 30% больных умирают в течение 1 мес. после заражения, еще 30% — в течение 1 года [3].

Одним из наиболее частых и серьезных осложнений ЦП является печеночная энцефалопатия (ПЭ), включающая широкий спектр психомоторных, когнитивных и нейропсихических нарушений, в основе развития которых лежат шунтирование портальной крови в системный кровоток и нарушение дезинтоксикационной функции печени. Появление ПЭ при ЦП является предиктором неблагоприятного прогноза в отношении качества жизни пациента, риска смертности, частоты госпитализаций, а также возникновения фатальных осложнений, вплоть до развития печеночной комы [4].

В последнее время большое внимание уделяется минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ), ранее называемой субклинической ПЭ и представляющей собой самую раннюю и легкую форму ПЭ [5]. Клиническая картина МПЭ характеризуется незначительным снижением концентрации внимания и памяти, поведенческими нарушениями, а также замедлением психомоторных функций, которые могут быть заметны лишь близким пациента и которые сложно обнаружить даже при объективном неврологическом осмотре. В связи с этим выявление МПЭ является сложной задачей и для ее диагностики используется ряд психометрических и нейрофизиологических методик [6].

По данным ряда исследований, пациенты с МПЭ — группа риска по развитию различных осложнений ЦП и госпитализации [7]. Развитие МПЭ связано со снижением выживаемости, повышением риска госпитализации, прогрессированием до явной ПЭ и увеличением показателей смертности у пациентов с ЦП [8]. МПЭ ухудшает повседневную деятельность, снижает качество жизни, производительность труда, способность к обучению, увеличивает риск падений, а также влияет на навыки вождения [9]. Несмотря на отсутствие очевидных клинических симптомов, было доказано, что пациенты с МПЭ чаще попадают в дорожно-транспортные происшествия и создают аварийные ситуации на дорогах [10].

Все представленное указывает на необходимость ранних лечебно-профилактических мероприятий при МПЭ. Однако из-за отсутствия четких клинических рекомендаций и «золотого стандарта» в диагностике и лечении МПЭ этой проблеме уделяется недостаточно внимания [11].

Классификация ПЭ

Изначально основной системой классификации ПЭ были критерии Вест-Хейвена, по которым заболевание классифицировали на 4 категории. Согласно данной классификации тяжесть состояния варьируется от незначительных признаков, которые идентифицируются с помощью психометрических тестов, до комы. Однако в 2011 г. Международное общество по изучению печеночной энцефалопатии и метаболизма азота (International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism, ISHEN) одобрило более новую систему классификации, где ПЭ классифицировали как латентную (МПЭ) и явную на основе симптомов и предложенных критериев [12]. В ней ключевым отличием между латентной и явной ПЭ является наличие изменений в психическом состоянии. МПЭ включает в себя такие когнитивные нарушения, как дефицит внимания, бдительности и процессов обучения, которые обнаруживаются при выявлении изменений в результатах психометрических и нейропсихологических тестов. Явная ПЭ включает в себя такие неврологические симптомы, как астериксис, нарушение цикла сна и бодрствования, ухудшение психического состояния вплоть до комы, что приводит к заметному снижению качества жизни [13].

Диагностика МПЭ

Диагностика МПЭ часто является трудной задачей по той причине, что МПЭ сложно выявить при объективном неврологическом осмотре, поэтому для ее выявления необходимы специальные нейропсихологические и нейрофизиологические тесты [6, 10, 14].

На данный момент разработано большое количество различных методик, но не все они получили широкое применение. В клинической практике наиболее часто используются следующие методы диагностики МПЭ:

Психометрическая шкала оценки выраженности печеночной энцефалопатии (Psychometric hepatic encephalopathy score, PHES), разработанная в Германии и одобренная к применению в ряде европейских стран (служит для выявления синдрома портосистемной энцефалопатии). Шкала состоит из серии анкет, с помощью которых можно оценить скорость психомоторных и когнитивных процессов, в том числе зрительно-моторную координацию. Было доказано, что пациенты с более низкими результатами теста имеют высокую вероятность развития явной ПЭ. Чувствительность PHES для диагностики ПЭ составляет 96%, а специфичность — 100%. На Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Вене в 1998 г. PHES была признана оптимальным методом диагностики МПЭ [15].

Тест связи чисел, при выполнении которого пациенту необходимо последовательно соединить цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги. Тест оценивается по количеству времени, затраченному пациентом при его выполнении, в зависимости от результатов можно определить степень ПЭ. Чувствительность данного метода достигает 80%, он широко используется в связи с простотой выполнения [16].

Тест на наименование животных (Animal naming test, ANT), в ходе которого пациент перечисляет как можно больше видов животных. Данные свидетельствуют о том, что ANT можно использовать в качестве простого и быстрого скринингового теста. Тест ANT имеет чувствительность 89% и специфичность 95%, а также диагностическую точность 93%. Результат тестирования, по данным исследования, имеет прогностическое значение в отношении прогрессирования МПЭ в явную ПЭ, риска смерти в течение 1 года и коррелирует со значениями по Чайлд — Пью и по системе подсчета баллов для оценки терминальных стадий заболеваний печени (Model of End-Stage Liver Disease, MELD) [17].

Тест Струпа (приложение EncefalApp) для оценки скорости когнитивных и психомоторных функций основан на противопоставлении зрительного и логического восприятия цвета. Результат доступен сразу после прохождения теста. По данным некоторых исследований, тест Струпа имеет чувствительность 87,3% и специфичность 76,6% для диагностики MПЭ [18].

Исследование критической частоты слияния мельканий (Critical flicker frequency, CFF) позволяет оценить психофизиологическое состояние пациента. Вследствие нарушения времени реакции и зрительного восприятия при МПЭ быстрота и точность идентификации начала мерцания значительно ниже, чем у пациентов без МПЭ [15]. В ходе большого метаанализа, включающего 9 исследований, доказано, что CFF обладает специфичностью 79% и имеет чувствительность 61% для диагностики МПЭ. Преимущество CFF заключается в отсутствии влияния уровня образованности пациента на результаты тестирования, однако для его проведения требуется специальное оборудование и квалифицированный персонал [19].

Тест на ингибиторный контроль (Inhibitory control test, ICT) является компьютеризированным тестом для оценки внимания и скорости реакции. В ходе его проведения регистрируются процент ошибок и среднее время реакции, результаты оцениваются по времени реакции, с учетом количества ошибок [20]. В результате метаанализа 9 исследований, включающих 1022 пациента, выявлено, что при диагностике MПЭ чувствительность ICT составляет 83%, а специфичность — 64% [21].

Тест сканирования (Scan test — computer-aided psychometric tests) позволяет оценить нарушения внимания и изменение кратковременной памяти, связанные с клиническими проявлениями MПЭ. В ходе тестирования пациент, нажимая на кнопку, подтверждает или отрицает наличие той или иной цифры в наборе, представленном ранее. Тест имеет прогностическое значение, так как может предсказать смертность в течение 1 года наблюдения, однако данные о его чувствительности и специфичности в доступной литературе отсутствуют [21].

Продолжительное измерение времени реакции (Continuous reaction time, CRT), которое определяет время реакции на слуховые стимулы и позволяет дифференцировать органическое и метаболическое повреждение головного мозга, а также не зависит от возраста, уровня интеллекта исследуемого и эффекта обучения. Имеющиеся исследования и клинический опыт показывают, что тест имеет чувствительность и специфичность более 90%, однако требуются дальнейшие исследования для его более подробной оценки [22].

Электроэнцефалография (ЭЭГ) показывает увеличение относительной мощности тета-диапазона и уменьшение средней доминирующей частоты в зад-них производных у 15–30% пациентов с ЦП, у которых нет клинических проявлений ПЭ. Изменения ЭЭГ, наблюдаемые у данных пациентов, отражают наличие минимальной ПЭ в отсутствие других причин и коррелируют со степенью тяжести дисфункции печени. Данная методика требует специализированного программного обеспечения и навыков, поэтому для диагностики МПЭ в клинической практике обычно не используется [23].

Лечение МПЭ

Фармакотерапия клинически значимой ПЭ при ЦП включает применение различных групп препаратов: лактулозы, L-орнитин-L-аспартата, антибактериальных препаратов и аминокислотных растворов с разветвленной цепью. Однако подходы к лечению и профилактике МПЭ при ЦП не разработаны [24]. В настоящее время доказательную базу эффективности при МПЭ имеют несколько препаратов.

Лактулоза — это неабсорбируемый дисахарид, состоящий из фруктозы и галактозы, оказывающий стимулирующее действие на перистальтику кишечника и обладающий гиперосмотическим слабительным действием. Более того, лактулоза способствует выведению ионов аммония, вследствие чего значительно снижает уровень аммиака в сыворотке крови и положительно влияет на качество жизни пациентов с MПЭ [25]. В метаанализе 9 исследований (n=434) было показано, что у пациентов с МПЭ лактулоза оказывает положительное влияние на улучшение результатов психометрических тестов по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства [26]. В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании показано, что при лечении лактулозой происходит регресс МПЭ, снижение уровня аммиака и улучшение качества жизни у исследуемых. Кроме того, выявлена взаимосвязь модификации микробиоты и улучшения когнитивных функций у пациентов с МПЭ, принимавших данный препарат. Как пребиотическое вещество, лактулоза благотворно влияет на состав микробиоты кишечника, усиливает рост полезных бактерий и подавляет рост потенциально патогенных бактерий [27]. В результате проведенного метаанализа, включающего 25 исследований (n=1563), сравнивалась эффективность вариантов лечения МПЭ. По данным исследования, лактулоза была единственным средством, которое позволило обеспечить регресс МПЭ, предотвращая развитие явной ПЭ, уменьшить уровень аммиака в крови и улучшить качество жизни. Однако имеются ограничения в длительном использовании лактулозы в связи с высокой частотой таких побочных эффектов, как диарея, метеоризм и боль в животе [28].

L-орнитин-L-аспартат (L-ornithine L-aspartate, LOLA) является солью аминокислот орнитина и аспарагина, которая обладает дезинтоксикационным действием, снижая повышенный уровень аммиака. Кроме того, LOLA стимулирует синтез глутамата и участвует в орнитиновом цикле мочевинообразования гепатоцитов, влияя на превращение токсичного аммиака в мочевину [29].

Целесообразность применения LOLA при лечении МПЭ является спорным вопросом. Так, при сравнении результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ), изучающих эффективность LOLA для лечения ПЭ, с результатами применения других препаратов, способных снижать уровень аммиака, было обнаружено, что у пациентов с МПЭ препараты LOLA могут быть также эффективны в отношении как улучшения результатов психометрических тестов, так и замедления прогрессирования от МПЭ к явной ПЭ [30]. Кроме того, при проведении метаанализа, включающего 10 РКИ, выявлено, что при сравнении с плацебо или с отсутствием вмешательства LOLA обладала выраженным эффектом, улучшая психическое состояние и когнитивные функции, снижая уровень аммиака в крови при МПЭ и явной ПЭ [31]. Однако в исследовании M.R. Alvares-da-Silva et al. [32] были получены противоречивые результаты. В исследовании оценивалась эффективность применения пероральных форм LOLA для контроля МПЭ и было доказано, что курс LOLA в течение 60 дней не превосходил по эффективности плацебо в лечении MПЭ, но был полезен для предотвращения дальнейших эпизодов явной ПЭ. Результаты метаанализа 29 исследований (n=1891) продемонстрировали, что применение LOLA имеет возможное благоприятное влияние на смертность, ПЭ и серьезные нежелательные явления у пациентов с ЦП по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства. Однако исследователи отметили, что по сравнению с пробиотиками LOLA не продемонстрировала никаких преимуществ, что требует дальнейших исследований, а также индивидуального подхода к лечению пациентов данной категории [33].

Рифаксимин-α — это антибиотик, который является полусинтетическим производным рифамицина и обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Рифаксимин-α в минимальной степени всасывается в кровоток, поэтому практически 100% рифаксимина-α, принятого внутрь, находится в кишечнике, где достигаются очень высокие его концентрации. В связи с этим снижается риск возникновения побочных эффектов и лекарственных взаимодействий с другими принимаемыми препаратами [34]. В исследовании, в рамках которого пациенты принимали рифаксимин-α в дозе 550 мг каждые 12 ч в течение 6 мес. и более 2,5 года, показано, что терапия хорошо переносилась всеми пациентами и не имела серьезных побочных эффектов [35].

Было установлено, что рифаксимин-α уменьшает образование аммиака и других токсических соединений, которые участвуют в патогенезе ПЭ вследствие нарушения процессов детоксикации в печени [36]. Исследования, целью которых была оценка потенциальных механизмов снижения концентрации аммиака в крови на фоне терапии рифаксимином-α, показали, что антибиотик уменьшает тяжесть ПЭ и снижает концентрацию аммиака в сыворотке крови приблизительно на 50% [37]. В настоящее время рифаксимин-α используется при лечении явной ПЭ и профилактики рецидивирующей ПЭ, так как его эффективность и безопасность были доказаны. Исследования показывают, что применение рифаксимина-α в течение 6 мес. снижает риск повторного эпизода ПЭ и частоту госпитализаций, связанных с ПЭ, по сравнению с плацебо [38]. Кроме того, имеются данные, что применение рифаксимина-α в течение 6 мес. по сравнению с плацебо снижало относительный риск любого первого осложнения ЦП у пациентов с показателем ≥12 по MELD и международным нормализованным отношением ≥1,2. Также следует указать, что при применении рифаксимина-α обнаружена тенденция к снижению относительного риска осложнений в любой из подгрупп в зависимости от MELD [39]. Проведено исследование по оценке влияния рифаксимина-α на выживаемость и развитие осложнений у пациентов с ЦП и отсутствием гепатоцеллюлярной карциномы, включавшее 145 пациентов, получавших рифаксимин и лактулозу, и 276 пациентов, получавших монотерапию лактулозой. Пациентов наблюдали в течение 18 мес., было показано, что лечение рифаксимином-α приводило к увеличению общей выживаемости и снижению риска развития спонтанного бактериального перитонита, варикозного кровотечения и рецидивирующей ПЭ [40].

В связи с этим в последнее время активно изучается влияние рифаксимина-α не только на явную ПЭ, но и на МПЭ. Так, при оценке влияния 8-недельного курса рифаксимина-α на эффективность и безопасность вождения у пациентов с МПЭ было показано значительное улучшение когнитивных показателей, что привело к снижению ошибок, связанных с вождением, в частности уменьшению количества штрафов за превышение скорости и движение по запрещенным направлениям [41].

Интересными представляются данные об изучении влияния рифаксимина-α на микробиоту и на патогенетические факторы ПЭ. Так, после проведенного 8-недельного курса рифаксимина-α отмечалось значительное увеличение уровня длинноцепочечных жирных кислот и улучшение когнитивных функций при незначительном изменении состава микробиоты. Улучшение когнитивных функций объясняют влиянием рифаксимина-α на изменение метаболической функции, связанной с микробиотой [42].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние рифаксимина-α на МПЭ по сравнению с плацебо у пациентов с ЦП. Рифаксимин-α приводил к разрешению явной и латентной ПЭ. Применение рифаксимина-α при ЦП обосновано положительными изменениями бактериальной флоры и снижением эндотоксемии за счет уменьшения продукции и всасывания нейротоксинов, поступающих из кишечника [43].

Приводятся данные о том, что у пациентов с ЦП имеются некоторые специфические изменения иммунной системы, связанные с появлением неврологических изменений при МПЭ. Было обнаружено, что уровни воспалительных цитокинов IL-6 и IL-18 в сыворотке крови коррелируют с наличием МПЭ. Таким образом, появление МПЭ может быть связано с конкретными изменениями в иммунофенотипе, которых нет у пациентов с ЦП [44]. В исследовании, целью которого была оценка влияния рифаксимина-α на МПЭ и противовоспалительное действие у пациентов с ЦП, было показано, что терапия рифаксимином-α улучшила течение МПЭ у 59% пациентов. У данной категории пациентов рифаксимин-α нормализовал все изменения в иммунной системе, но только в случае ответа на терапию в виде улучшения течения МПЭ. Дальнейшее изучение этого вопроса и понимание этих различий могут выявить предикторы ответа МПЭ на рифаксимин-α [45].

Неоднократно проводились исследования, целью которых было сравнение эффективности терапии рифаксимином-α и эффективности плацебо. В одном из таких исследований, в котором принимали участие 124 пациента с МПЭ на фоне ЦП, для диагностики МПЭ использовались 3 нейропсихологических теста и CFF. Было установлено, что рифаксимин-α, LOLA и пробиотики более эффективны, чем плацебо, для пациентов с MПЭ. Более 70% пациентов показали улучшение результатов тестов и CFF после терапии рифаксимином-α в течение 2 мес. Было отмечено, что на основании корреляции среднего CFF с результатами психометрических тестов и CFF вместе с классом Чайлд — Пью можно предсказать развитие явной ПЭ при последующем наблюдении [46].

Доступны данные метаанализа, включающего в себя 28 РКИ (n=2979), в 4 из которых сравнили эффективность рифаксимина-α с эффективностью плацебо или других препаратов в достижении регресса МПЭ. Было показано, что применение рифаксимина-α в течение 1–6 мес. значительно уменьшило когнитивные нарушения у пациентов с MПЭ. Помимо этого, в ходе анализа подгрупп было доказано, что рифаксимин-α превосходит плацебо в достижении регресса МПЭ [47].

Следует также указать, что в клинических рекомендациях Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и ЦП и их осложнений (2021) рекомендована терапия рифаксимином-α в дозе 1200 мг любой стадии ПЭ с целью снижения уровня аммиака в сыворотке крови, улучшения психического статуса и регресса ПЭ [48].

Заключение

Несмотря на отсутствие четкого алгоритма по диагностике и лечению МПЭ у пациентов с ЦП, проводятся многочисленные исследования на данную тему. В настоящее время для верификации диагноза «Минимальная печеночная энцефалопатия» рекомендуется проводить несколько диагностических тестов. Что касается терапии, то, по-видимому, следует ориентироваться на результаты исследований, подтверждающих наибольшую эффективность рифаксимина-α для достижения регресса МПЭ, улучшения качества жизни и снижения рисков осложнений и декомпенсации у пациентов с ЦП, по сравнению с эффективностью других лекарственных препаратов. Необходимы дальнейшие исследования с участием пациентов с ЦП и МПЭ для выявления предикторов благоприятного и неблагоприятного течения заболевания, а также для оптимизации лечебно-профилактических мероприятий.

Сведения об авторах:

Бакулин Игорь Геннадьевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, пр-т Пискаревский, д. 47, корп. 24; ORCID iD 0000-0002-6151-2021.

Иванова Кристина Наполеоновна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, пр-т Пискаревский, д. 47, корп. 24; ORCID iD 0000-0003-4515-3249.

Контактная информация: Иванова Кристина Наполеоновна, e-mail: napoleonovna20@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.04.2022.

Поступила после рецензирования 06.05.2022.

Принята в печать 02.06.2022.

About the authors:

Igor G. Bakulin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the S.M. Ryss Department of Propaedeutics, Internal Diseases, Gastroenterology, and Dietetics, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 47 build. 24, Piskarevskiy av., St. Petersburg, 195067, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6151-2021.

Kristina N. Ivanova — postgraduate student of the S.M. Ryss Department of Propaedeutics, Internal Diseases, Gastroenterology, and Dietetics, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 47 build. 24, Piskarevskiy av., St. Petersburg, 195067, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4515-3249.

Contact information: Kristina N. Ivanova, e-mail: napoleonovna20@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 11.04.2022.

Revised 06.05.2022.

Accepted 02.06.2022.