Стеатогепатоз и стеатогепатит у детей с ожирением: терапевтические подходы | Звягин А.А., Фатеева Н.Ю., Чубаров Т.В., Жданова О.А.

Введение

Неалкогольный стеатогепатоз (НАС) и стеатогепатит (НАСГ) представляют собой формы/стадии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которые при прогрессировании патологических процессов могут приводить к фиброзу, циррозу печени, а у части пациентов и к гепатоцеллюлярной карциноме. НАС характеризуется накоплением капель жира, жировых включений в гепатоцитах (стеатоз), а НАСГ — наличием участков воспаления, жировой инфильтрации печени, а также некротическими изменениями в гепатоцитах, а в некоторых случаях баллонной дегенерацией гепатоцитов и фиброзом. Именно в этих формах проявляется у детей и подростков НАЖБП — хроническое заболевание печени, возникающее в результате чрезмерного накопления жира в печени у пациентов с избыточной массой тела и ожирением [1]. Со стеатофиброзом в повседневной педиатрической практике врачи встречаются редко, так как, во-первых, развитие его требует времени и он формируется уже после перехода подростков под наблюдение во взрослых поликлиниках, а во-вторых, в практическом здравоохранении у детей почти не используются современные методы диагностики фибротических изменений печени (МРТ, КТ, эластография, специальные биохимические тесты) [2, 3]. Однако в исследованиях с применением фиброэластографии были выявлены признаки фиброза (повышение жесткости печени >5,5 кПа) у 51% детей с ожирением (в том числе с НАС и НАСГ) и отсутствие таковых у детей без ожирения в контрольной группе [4].

Эпидемиология НАЖБП

Эпидемиологические данные показывают, что НАЖБП весьма распространена среди детского населения и имеется у 3–10% современных детей и подростков в развитых странах. У детей с ожирением частота НАЖБП достигает 77%, а НАСГ — 12–26% [5]. Проведенные в последние годы российскими учеными исследования [6, 7] показали высокую частоту встречаемости избыточной массы тела и ожирения у детей в нашей стране (см. таблицу), что, соответственно, означает и высокую частоту НАС и НАСГ.

С каждым годом распространенность НАЖБП растет, так как все больше детей и подростков страдают избыточной массой тела и ожирением, в связи с этим актуальным становится вопрос терапии и профилактики НАС и НАСГ.

Патогенез НАЖБП

Накопление липидов в печени происходит вследствие нескольких патологических процессов: избыточного поступления жира в гепатоциты, активации накопления свободных жирных кислот в печени из белой жировой ткани, а также увеличения липогенеза de novo за счет гиперинсулинемии и избыточного поступления углеводов [8]. Накопление в гепатоцитах свободных жирных кислот и их метаболитов в результате указанных процессов сопровождается липотоксичностью [8], вызывающей оксидативный стресс. В результате этого происходит повреждение внутриклеточных структур (эндоплазматического ретикулума, митохондрий), что запускает каскад реакций с высвобождением гепатоцитами активных форм кислорода, фактора некроза опухоли, интерлейкинов 6, 10, 18, интерферона гамма и привлечением иммунных клеток (плазмоцитов, лимфоцитов) [8]. В результате воздействия этих биологически активных веществ разрушаются гепатоциты, прогрессирует воспаление, развивается апоптоз — запрограммированная гибель клеток и происходит ремоделирование ткани печени с развитием фиброза при отложении коллагена активированными звездчатыми клетками [8].

Лечение НАЖБП

Основным международным документом, регламентирующим лечение НАЖБП, являются рекомендации Североамериканского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (NASPHGAN) 2017 г. [1], отечественные рекомендации в настоящее время отсутствуют. В рекомендациях NASPHGAN нет дифференцированного подхода к терапии разных форм НАЖБП, соответственно, рекомендации применяются для лечения как НАС, так и НАСГ. Основой терапии является изменение образа жизни, а именно соблюдение диеты, увеличение физической активности, ограничение по времени использования гаджетов (менее 2 ч в день). Фактически это рекомендации по лечению ожирения. В этой связи отметим наличие российских клинических рекомендаций Общества эндокринологов по ожирению у детей 2021 г. [9], основные положения которых могут и должны применяться у детей с ожирением и НАС или НАСГ. Важнейшим аспектом успешного лечения является формирование мотивации как у ребенка, так и у его родителей, направленной на снижение массы тела. Наличие поражения печени, особенно НАСГ, по нашему мнению, должно стать дополнительным мотивирующим фактором.

Диетотерапия [1, 9] предполагает нормокалорийный рацион по возрасту с достаточным количеством нутриентов, составленный с учетом вкусовых предпочтений ребенка. Все виды диет (в том числе гипокалорийная) служат альтернативным вариантом терапии и применяются по показаниям. Важнейшее условие диетотерапии — изменение пищевого поведения ребенка и в целом его семьи. Конкретные рекомендации сводятся к следующему:

ограничение сладких напитков: запрет (потребление не более 1 порции не чаще чем 1 раз в неделю) не только газированных сладких напитков, но и соков, компотов, морсов с разрешением приема питьевой воды по желанию ребенка;

ограничение сладких фруктов до 1 порции (100 г) 
в день;

как минимум 4-разовое питание, обязательный зав-
трак;

запрет сладких молочных продуктов;

контроль размера/количества порций. Для наглядности желательного размера порций в настоящее время широко применяются «тарелки питания». Если ребенок хочет съесть вторую порцию обеда/ужина — разрешить через 20 мин после первой при условии регулярного (как минимум 4-разового приема пищи в день);

обогащение рациона овощами (для детей младшего возраста — 300 г, подростков — 400 г в день, с ограничением применения в таких количествах картофеля как единственного овоща), пищевыми волокнами, цельнозерновыми продуктами;

учить детей есть медленно, без компьютерного/телевизионного/мобильного сопровождения.

Физические нагрузки [10] умеренной и высокой интенсивности рекомендуются детям и подросткам 6–17 лет с ожирением и избыточной массой тела ежедневно в течение не менее чем 60 мин, а нагрузки высокой интенсивности — не менее 3 раз в неделю. Могут использоваться различные виды аэробных тренировок: дозированная ходьба, бег, плавание, аэробные танцы и гимнастика, работа на велоэргометре, бег на беговой дорожке и др. Для профилактики гиподинамии рекомендовано сокращение неактивного времяпрепровождения перед экраном телевизора, монитором компьютера до 2 ч в день или меньше.

M. Medrano et al. [11] в перекрестном исследовании установили, что более низкое процентное содержание печеночного жира (оценивалось по МРТ-исследованию) и менее выраженные биохимические изменения (соотношение АсАТ/АлАТ, γ-глутамилтранспептидаза, HOMA-IR, соотношение триглицериды/ЛПВП) наблюдались в группе детей с кардиореспираторными тренировками [11]. В обзоре [10] представлены более подробные данные исследований эффективности физической активности при НАЖБП, в том числе у детей, даже в тех случаях, когда масса тела не снижалась.

Вопросы о применении лекарственных препаратов и пищевых функциональных продуктов при поражении печени у детей с ожирением обсуждаются уже длительное время, однако единых рекомендаций по лечению у детей НАЖБП и отдельных ее форм не существует. NASPHGAN не рекомендует применение медикаментов и нутрицевтиков. В Российской Федерации применение медикаментов (гепатопротекторов), в официальных инструкциях которых зарегистрированы показания и возрастные нормы, относящиеся к НАС и НАСГ, разрешено. Это препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и эссенциальные фосфолипиды. В настоящее время наибольшее количество исследований посвящено применению УДХК у взрослых, исследований же применения УДХК в педиатрической популяции значительно меньше [12, 13].

Желчные кислоты, такие как УДХК, играют важную роль в патогенезе НАЖБП, регулируя уровень белка, связывающего стероидные регуляторные элементы (SREBP). Все больше доказательств указывает на то, что сигнальный путь AKT/mTOR/SREBP-1 служит ключевым в регуляции метаболизма липидов в клетках печени, УДХК регулирует этот путь для улучшения липидного обмена в печени [14]. В эксперименте УДХК оказывала благоприятное влияние на стеатоз печени у крыс с НАЖБП путем активации AMP-активированной протеинкиназы. УДХК ингибирует апоптоз и индуцирует аутофагию, влияя на взаимодействие комплекса Bcl-2/Beclin-1 и Bcl-2/Bax, что указывает на УДХК как перспективное средство для лечения НАЖБП [15]. Таким образом, УДХК влияет на ведущую причину НАЖБП — отложение жира в гепатоцитах, активируя аутофагию и экзоцитоз, что ведет к выведению жира из клеток печени. Важно отметить, что такой эффект достигается и при соблюдении диеты.

В рандомизированном контролируемом фармакодинамическом исследовании M. Mueller et al. [16] проанализировали образцы сыворотки, печени и белой жировой ткани от 40 пациентов с ожирением, получавших УДХК (20 мг/кг/сут) и не получавших лечения за 3 нед. до бариатрической операции. Краткосрочный прием УДХК стимулировал синтез желчных кислот за счет снижения циркулирующего фактора роста фибробластов-19 и активации рецептора фарнезоида X (FXR), что приводило к индукции 7α-гидроксилазы холестерина с последующим повышением концентрации С4 и 7α-гидроксихолестерина. Усиленное образование желчных кислот истощает липопротеины низкой плотности (ЛПНП) с последующей активацией ключевого фермента синтеза холестерина 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы. Ингибированные антилипогенные эффекты FXR индуцировали липогенную десатуразу стеароил-КоА (SCD) в печени, тем самым увеличивая содержание триглицеридов в печени. Кроме того, индуцированная активность липогенной десатуразы стеароил-КоА в белой жировой ткани сдвинула метаболизм липидов белой жировой ткани в сторону образования менее токсичных и более мононенасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота [16]. УДХК может снижать содержание холестерина, уменьшая его биосинтез за счет подавления активности гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы и всасывания холестерина с пищей [17]. УДХК обладает и собственным гиполипидемическим эффектом, благодаря которому также снижается уровень общего холестерина и ЛПНП [18]. При монотерапии УДХК в дозе 12–15 мг/кг/сут на протяжении 2 лет достигается снижение активности АлАТ по сравнению с эффектом от плацебо, комбинированная схема лечения с витамином Е приводит к снижению гистологической активности патологического процесса [19].

В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется несколько препаратов УДХК, один из них — Урсосан^® (PRO.MED.CS.Praha a.s.). Важно, что препарат не имеет возрастных ограничений и может применяться при всех формах НАЖБП. В официальной инструкции по медицинскому применению препарата в показаниях указана НАЖБП, в том числе НАСГ. Препарат выпускается в двух формах, в виде капсул по 0,25 г и таблеток по 0,5 г, покрытых пленочной оболочкой, что делает удобным дозирование для детей разного возраста с повышенной массой тела. Урсосан^® использовался при проведении ряда исследований на взрослых пациентах и показал свою эффективность. В международном несравнительном многоцентровом исследовании УСПЕХ, проведенном в условиях реальной клинической практики, было показано, что у пациентов, получающих Урсосан^® в дозе 15 мг/кг/сут, через 24 нед. наблюдается статистически значимое снижение показателей цитолиза, холестаза, общего холестерина, триглицеридов и отсутствует прогрессирование фиброза. Особо следует отметить, что на фоне монотерапии данным препаратом наблюдалось достоверное снижение индекса стеатоза печени (fatty liver index, FLI), что свидетельствует об уменьшении содержания жира в печеночной ткани, при этом масса тела у пациентов достоверно не менялась. Это подтверждает способность УДХК выводить жир из печени [20]. В исследовании РАКУРС показано, что Урсосан^® уменьшает гепатотоксические эффекты статинов и усиливает их гиполипидемическое действие при совместном применении [21]. Таким образом, Урсосан^®, обладая гепатопротективным, желчегонным, холелитолитическим, гипохолестеринемическим действием, является эффективным средством патогенетической терапии НАЖБП и имеет все основания для применения у детей и подростков с данной патологией.

Эссенциальные фосфолипиды также применяются для терапии НАЖБП. В РФ препараты эссенциальных фосфолипидов, согласно официальной инструкции, показаны к применению при жировой дистрофии и дегенерации печени, однако существуют возрастные ограничения (с 3, 12 лет). Важно подчеркнуть, что исследования эффективности гепатопротекторов при НАЖБП у детей, отвечающие современным требованиям доказательной медицины, не проводились. Исследования на взрослых свидетельствуют об эффективности фосфолипидов, однако эти исследования имели наблюдательный характер [22]. По данным S.V. Feysa et al. [23], при включении в комплексное лечение эссенциальных фосфолипидов и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот значимое снижение активности АлАТ и АсАТ произошло только под влиянием комбинации эссенциальных фосфолипидов и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот.

Одним из направлений оптимизации терапии жирового повреждения печени, разрабатываемым в настоящее время, является использование биологически активных веществ, обладающих антиоксидантным действием. Внимание к таким препаратам обусловлено, во-первых, патогенетическим значением оксидативного стресса, развивающегося в результате липотоксичности накапливаемых в гепатоцитах свободных жирных кислот, а во-вторых, необходимостью длительной терапии в течение нескольких месяцев и даже лет. Поэтому предпочтение отдано биологически активным добавкам к пище. В качестве антиоксидантов для терапии НАЖБП в исследованиях используются омега-3, омега-6 полиненасыщенные жирные кислоты, α-токоферол, докозагексаеновая кислота, холин, астаксантин. Отмечается, что на фоне диеты, физической активности и применения указанных компонентов у больных снижаются уровни АлАТ, триглицеридов, ЛПНП, глюкозы, частота стеатоза, инсулинорезистентность и некоторые другие [24–26].

Заключение

Неалкогольный стеатогепатоз и стеатогепатит довольно часто встречаются у детей с ожирением. При прогрессировании патологического процесса НАЖБП приводит к формированию фиброзных изменений в печени, в том числе уже в детском возрасте. Часто наблюдаемое у детей отсутствие мотивации для снижения массы тела с помощью диеты и физической активности, а также приверженности длительному выполнению рекомендаций врача является фактором прогрессирования как ожирения, так и НАЖБП. Выявление у ребенка НАСГ должно стать для него и для его родителей дополнительным стимулом к выполнению рекомендаций по диетическим ограничениям и физической активности. Применение препаратов, снижающих воспалительные изменения в печени, регулирующих метаболизм липидов в гепатоцитах и обладающих антифибротическим действием, служит важным дополнением к терапии НАЖБП. В настоящее время наибольшую доказательную базу по эффективности при различных формах НАЖБП имеет УДХК, применение которой возможно у детей и подростков. На сегодняшний день УДХК — единственное лекарственное средство, влияющее на ведущую причину НАЖБП — отложение жира в гепатоцитах, путем выведения жира через активацию аутофагии и экзоцитоза. Препараты Урсосан^® и Урсосан^® форте в полной мере отвечают современным требованиям, которые предъявляются в педиатрической практике, они безопасны при длительном применении и эффективны для купирования НАСГ и предотвращения стеатофиброза.

Благодарность

Редакция благодарит компанию PRO.MED.CS.Praha a.s. за помощь в технической редактуре настоящей публикации.