Ингибиторы протонной помпы — в фокусе полиморбидный пациент | Казюлин А.Н., Шиндина Т.С., Щербенков И.М., Архипова C.C.

Введение

Последние десятилетия развития медицины ознаменованы сменой научной парадигмы и началом перехода к эпохе «полиморбидной» медицины. Согласно [1] распространенность полиморбидности варьировала от 13% до 95% в зависимости от изученной популяции, способа сбора и регистрации данных о заболеваемости. Даже у пациентов 18 лет и старше распространенность полиморбидности составила 12,9%, а у пациентов старше 65 лет доходила до 95,1% [1].

В настоящее время определение полиморбидности подразумевает наличие по меньшей мере двух хронических заболеваний у одного пациента одновременно, при этом одно заболевание не обязательно более значимое, чем другие [2].

Значимой проблемой для всех практикующих врачей является необходимость проведения полиморбидным пациентам многокомпонентной терапии. Лечение полиморбидных расстройств требует от клинициста высокого уровня профессионализма и широкого круга знаний в области смежных специальностей.

На передний план выходит проблема полипрагмазии с высокой вероятностью развития кумулирующих побочных эффектов лекарственного взаимодействия у пациента и формирования новых нозологических форм, утяжеляющих течение базовых заболеваний (рис. 1) [3, 4].

Еще в 2005 г. в ряде исследований было показано, что среднее количество препаратов, принимаемых коморбидными пациентами, составляет 10,5. При этом в 96% случаев лечащий врач не имел представления о реальном количестве препаратов, назначенных смежными специалистами [5, 6].

Согласно статистическим данным широкий диапазон сочетанной патологии у пациентов с заболеваниями ЖКТ в первую очередь включает в себя ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию (АГ), ожирение, заболевания опорно-двигательного аппарата (остеоартрит и др.) и сахарный диабет (СД) [7–9].

Среди заболеваний органов ЖКТ наибольшую распространенность имеет гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). По данным многоцентрового исследования, треть пациентов, обращающихся амбулаторно к врачу с разными заболеваниями, имеют признаки ГЭРБ [10].

Также к увеличению числа воспалительных заболеваний пищевода у пациентов с ИБС, АГ, заболеваниями опорно-двигательного аппарата приводит прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), анальгетиков, антиагрегантов и антикоагулянтов. Это требует проведения длительной сопутствующей терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) для профилактики эрозивно-язвенного поражения пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

Все вышесказанное определяет актуальность своевременной диагностики и терапии ГЭРБ у пациентов с сопутствующими заболеваниями [10–12].

Выбор ИПП у полиморбидных пациентов при ГЭРБ

Приоритетным направлением фармакотерапии ГЭРБ, согласно многочисленным национальным рекомендациям и обзорам, на современном этапе остается кислотосупрессия с назначением ИПП в адекватной дозировке и длительностью их применения в зависимости от формы рефлюксной болезни [13].

Ингибитор протонной помпы впервые был синтезирован в 1979 г. Данная группа препаратов хорошо переносится, и частота наступления неблагоприятных событий сопоставима с частотой при приеме плацебо в рандомизированных исследованиях [14].

В Российской Федерации зарегистрировано 6 групп ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол и декслансопразол.

Ингибиторы протонной помпы снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Биотрансформация ИПП в различной степени происходит в печени. Окислительный метаболизм проходит с участием субстратспецифичных изоферментов 2 и 3 семейства цитохрома Р450 (CYP450), а также изоформы CYP2C19. Потенциал межлекарственного взаимодействия выше у тех лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2C19 (например, диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин). Одновременный прием ИПП с этими препаратами может увеличивать их концентрацию в плазме крови, что требует корректировки дозы [15].

Такие ИПП, как пантопразол и рабепразол, имеют особенности метаболизма, в связи с чем риск взаимодействия с другими ксенобиотиками на уровне системы CYP450 у них минимальный (табл. 1) [17–19].

Рабепразол имеет преимущественно неэнзиматический нецитохромовый метаболизм. Основным метаболитом рабепразола является тиоэфир. Около 90% рабепразола выводится с мочой, главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты и карбоновой кислоты. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99,8% [14–16]. Данные свойства рабепразола дают возможность использования его у полиморбидных пациентов с минимальным риском полипрагмазии.

Например, S. Irani et al. [20] показали, что при одновременном приеме рабепразола и ацетилсалициловой кислоты (АСК) значительно снижается количество антральных эрозий. Эти результаты свидетельствуют о том, что профилактика рабепразолом может начинаться одновременно с приемом АСК.

Особенности метаболизма рабепразола также позволяют говорить о стимуляции защитных факторов пищевода.
J. Sarosiek et al. [21] показали, что у пациентов с ГЭРБ наблюдалось значительное снижение секреции муцина пищевода, а после лечения рабепразолом этот показатель значительно возрос.

Проводился анализ риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при комбинированной терапии рабепразолом и клопидогрелом. Было показано, что рабепразол можно считать препаратом выбора из группы ИПП при комбинированной терапии с клопидогрелом [17, 18].

Следует помнить, что в основном прием ИПП у полиморбидных пациентов на фоне сопутствующей терапии проводится длительное время. В связи с этим интересные данные получены в исследовании G. Rindi et al. [22]. В течение 5 лет они наблюдали за пациентами с ГЭРБ, которые принимали омепразол и рабепразол на протяжении указанного периода, и проводили оценку влияния данных ИПП на слизистую оболочку желудка, Helicobacter pylori (HP) и состояния клеток ECL. Это исследование подтвердило связь между гиперплазией клеток ECL и повышенными концентрациями гастрина в сыворотке крови, но не выявило доказательств того, что это прогрессирует до высоких степеней гиперплазии в течение 5 лет лечения рабепразолом или омепразолом.

Анализируя данные литературы, можно суммировать наиболее значимые положительные эффекты рабепразола:

эффект рабепразола максимален уже после первого приема (препарат активируется в широком диапазоне pH 0,8–4,9);

доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность);

рабепразол надежно подавляет секрецию соляной кислоты, эффекты препарата предсказуемы; у рабепразола минимальный риск межлекарственных взаимодействий;

препарат обладает рядом плейотропных эффектов.

С учетом всего вышеизложенного рабепразол может быть препаратом выбора у полиморбидных пациентов с ГЭРБ.

Клиническое наблюдение

Пациентка Р., 51 год, обратилась с жалобами на стойкую, практически ежедневную изжогу, усиливающуюся после приема острой или жирной пищи, кофе и в ночные часы, сопровождающуюся дискомфортом в области солнечного сплетения и приводящую к пробуждению ночью и ухудшению качества сна, першению в горле в утренние часы; на ноющие боли в эпигастрии натощак и при длительных перерывах в приеме пищи.

Анамнез заболевания: изжога беспокоит длительное время, носит периодический характер. В 2016 г. в связи с жалобами на изжогу проводилось обследование, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) были выявлены: недостаточность кардиального жома, катаральный рефлюкс-
эзофагит, дуоденогастральный рефлюкс. В связи с изжогой эпизодически принимала бикарбонат натрия, невсасывающиеся антациды, короткими 2–3-дневными курсами ИПП (омепразол) с положительным эффектом. В течение последних 5–6 мес., на фоне прибавки массы тела на 10 кг, частота и интенсивность изжоги выросли, появились дискомфорт и боли в эпигастральной области после длительных интервалов между приемами пищи и проходили вскоре после еды, появилось першение в горле по утрам. Прием антацидных препаратов не сопровождался видимым эффектом. Обратилась к терапевту, рекомендован прием пантопразола 20 мг по 1 таблетке 2 р/сут. На фоне терапии интенсивность изжоги и болей уменьшилась.

Из анамнеза жизни: вредные привычки — курение с 20 лет по 5–7 сигарет в сутки, нерегулярное питание, иногда с большими интервалами между приемами пищи (до 5–6 ч), с преобладанием позднего (в 21:00) ужина.

Перенесенные заболевания: ОРВИ, детские инфекции.

Оперативные вмешательства: кесарево сечение в 1992 г., аппендэктомия в 1985 г. Наследственность по органам ЖКТ не отягощена.

Аллергологический анамнез не отягощен.

Рост — 170 см, масса тела — 89 кг (индекс массы тела — 32,4 кг/м²).

Сопутствующие заболевания: СД 2 типа, ожирение 1-й степени, гипертоническая болезнь 2-й степени, риск 2.

Пациентка постоянно принимает АСК 75 мг после ужина, метформин 1000 мг 2 р/сут, розувастатин 10 мг вечером после еды, пантопразол 40 мг 1 р/сут, эналаприл 5 мг в день.

Объективный статус: состояние удовлетворительное, нормостенического телосложения, повышенного питания. Кожа и видимые слизистые физиологической окраски, тургор сохранен. Язык обложен желтоватым белым налетом у корня. Живот округлой формы, обе его половины участвуют в акте дыхания, увеличен в размерах за счет подкожно-жировой клетчатки, умеренно вздут, при пальпации мягкий, болезненный в эпигастрии. Перитонеальные симптомы отрицательные. Печень у края реберной дуги, край печени ровный, безболезненный. Размеры по Курлову 13×12×10 см. Симптомы Мерфи, Ортнера, Кера отрицательные. Селезенка не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное. Стул регулярный, полуоформленный (тип 5 по Бристольской шкале), без патологических примесей.

Проведено обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением печеночного и липидного профиля, ЭКГ, ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, 24-часовая рН-метрия пищевода и желудка, диагностика инфекции HP 2 методами.

Результаты исследований. Клинический анализ крови — основные показатели в пределах нормы. В биохимическом анализе крови — незначительное повышение активности трансаминаз: АлАТ — 87 Ед/л, АсАТ — 57 Ед/л, γ-глутамилтранспептидаза — 84 Ед/л, дислипидемия.

ЭКГ: ЧСС 65, ритм синусовый. Горизонтальное положение ЭОС.

Эзофагогастродуоденоскопия: выявлены единичные изолированные линейные эрозии длиной до 0,5 см на одной продольной складке слизистой оболочки пищевода. Кардия смыкается не полностью. Эритематозная гастропатия слабой степени. Дуоденогастральный рефлюкс. Экспресс-тест на наличие НР-инфекции — отрицательный. Исследование крови методом ИФА в отношении НР также дало отрицательный результат.

При УЗИ органов брюшной полости: ультразвуковые признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы по типу жировой инфильтрации. Деформация и полип желчного пузыря. Признаки дисхолии. Добавочная долька селезенки.

Потребность в суточной рН-метрии пищевода была обусловлена сохранением симптоматики на фоне применения пантопразола в дозировке 40 мг/сут. Исследование позволило определить наличие патологических рефлюксов, сопоставимых по времени с имеющимися у пациентки симптомами, констатировать значимое увеличение времени экспозиции кислого содержимого желудка на слизистую оболочку пищевода. Результат: эпизоды кислых (рН<4) рефлюксов в сутки — более 75, продолжительность периодов с внутрипищеводным рН<4,0 составила 2,5 ч с преимущественным снижением в ночные часы — с 03:00 до 06:00. Индекс De Meester (составной показатель кислотных рефлюксов) значительно выше нормы в дистальном отделе пищевода — 34,7 (N<14,7). Заключение: данные анализа суточной рН-метрии пищевода наиболее характерны для ГЭРБ с выраженным кислым рефлюксом.

По данным исследований выставлен диагноз: Гастро­эзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивный рефлюкс-
эзофагит стадии А (по Лос-Анджелесской классификации). Недостаточность кардии. Функциональная диспепсия. Хроническая функциональная диспепсия. Неалкогольная жировая болезнь печени в стадии стеатогепатита, минимальной степени активности. Дискинезия желчевыводящих путей, взвесь в желчном пузыре. Холестероз (полиповидная форма) желчного пузыря.

На основании жалоб пациентки предварительное предположение о наличии ГЭРБ было подтверждено двумя исследованиями: ЭГДС и суточной рН-метрией.

Диагноз функциональной диспепсии поставлен на основании жалоб на тощаковые эпигастральные боли в эпигастрии при отсутствии органического поражения слизистой оболочки желудка и отсутствии инфицирования НP. В данном случае имеет место синдром перекреста: сочетание ГЭРБ и функциональной диспепсии.

Ранее назначенный ИПП пантопразол в дозировке 40 мг/сут оказался неэффективным в купировании симптомов ГЭРБ и диспептических расстройств.

Согласно полученным данным 24-часовой рН-метрии имел место феномен ночного кислотного прорыва с характерной, избыточной для данного времени суток, желудочной секрецией и снижением уровня рН<4, несмотря на прием ИПП.

Вероятнее всего, принимаемый пациенткой ИПП способен ингибировать только активные протонные помпы в канальцах париетальной клетки, практически не влияя на помпы, находящиеся в состоянии покоя.

Причиной рефрактерного течения ГЭРБ может быть наличие у пациентки генетически детерминированного полиморфизма изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 в системе цитохрома Р450. Вероятнее всего, пациентка относится к так называемым быстрым метаболизаторам, и низкая эффективность терапии у нее обусловлена тем, что метаболиты ранее назначенного ИПП не проявляют фармакологической активности.

С учетом полученных данных исследований (рН-метрия на фоне ИПП пантопразола в дозировке 40 мг/сут, ЭГДС), сопутствующей патологии и терапии принято решение о смене ИПП из группы рабепразола, сочетающего высокую эффективность и безопасность. Данный препарат в значительно меньшей степени метаболизируется через систему цитохрома Р450, тем самым показывая высокую предсказуемость антисекреторного эффекта как у быстрых, так и у медленных метаболизаторов, и снижает риски полипрагмазии у коморбидных пациентов. Избыточная масса тела и ожирение — одна из частых причин возникновения резистентности к проводимой терапии ГЭРБ. У пациентов повышается внутрибрюшное, а следовательно, интрагастральное давление, что приводит к появлению многочисленных преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера.

Пациентке были рекомендованы модификация образа жизни, коррекция физической активности, консультация диетолога. Снижение массы тела может способствовать не только уменьшению выраженности рефлюксов, но и нормализации гликемического профиля с коррекцией дозы или полной отменой сахароснижающих препаратов. С учетом ночных прорывов рекомендован сон с приподнятым головным концом кровати. Проведена коррекция терапии с отменой пантопразола и назначением рабепразола (РАЗО^®) в дозировке 20 мг 1 р/сут — 1 мес., далее снижение дозировки до 10 мг/сут в течение 6 мес., препарат хондроитина сульфата по 10 мл (1 пакетик-саше) через 30 мин после основных приемов пищи и перед сном — 2 нед.

Пациентка при повторном визите через 2 мес. сообщила о полном купировании болевого синдрома и изжоги в течение 1-й недели терапии. В 1-й месяц терапии жалобы были полностью купированы, на фоне поддерживающей монотерапии рабепразолом в дозировке 10 мг/сут рецидива симптоматики не было.

Заключение

Полиморбидные пациенты, страдающие ГЭРБ на фоне ожирения, требуют персонифицированной терапии. При выборе конкретного ИПП должны учитываться риски межлекарственных взаимодействий и нежелательных реакций на фоне полипрагмазии и назначения ИПП. Рабепразол является оптимальным препаратом для лечения ГЭРБ у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. По сравнению с другими ИПП препарат характеризуется максимально быстрым наступлением антисекреторного эффекта у пациентов с рефрактерной ГЭРБ, обусловленной ожирением. Кроме того, он обеспечивает длительный и стойкий контроль кислотопродуцирующей функции желудка независимо от генетического полиморфизма, позволяет добиться более предсказуемого антисекреторного эффекта у пациентов с ожирением.

Таким образом, в арсенале клиницистов для терапии полиморбидных пациентов имеется препарат, который сочетает высокую клиническую эффективность, плейотропные эффекты, безопасность применения даже в условиях полипрагмазии при коморбидности, экономическую доступность, производится в соответствии с критериями GMP.