Состояние гемостаза у женщин с ожирением и метаболическим синдромом | Кузина И.А., Гончарова Е.В., Мартиросян Н.С., Тельнова М.Э., Атаманова Ю.А., Юдина К.А., Петунина Н.А.

Введение

Избыточный вес и ожирение стали основными проблемами здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах. По оценкам ВОЗ, в 2016 г. более 1,9 млрд населения старше 18 лет имело избыточный вес. Из этого числа свыше 650 млн страдали ожирением [1]. Обращает на себя внимание и распространенность ожирения у женщин. По нынешним оценкам, к 2025 г. она составит более 21% [2].

Ожирение сопровождается многочисленными сочетанными заболеваниями и осложнениями: сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их развития, сахарным диабетом 2 типа, неалкогольной жировой болезнью печени, бесплодием, артрозом, тревогой и депрессией, бронхиальной астмой, онкологическими заболеваниями, тромбозом, подагрой [3]. Среди женщин репродуктивного возраста с ожирением увеличиваются распространенность бесплодия и частота нарушений менструального цикла, а также повышается риск неблагоприятных исходов беременности [4].

Ожирение, особенно абдоминальное ожирение (АО), является фактором риска развития метаболических нарушений, объединенных в понятие «метаболический синдром» (МС), который, согласно критериям Международной федерации диабета (International Diabetes Federation) 2005 г., можно определить как сочетание АО (окружность талии у мужчин >94 см, у женщин >80 см) с любыми двумя из следующих показателей:

уровень триглицеридов >150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение этого липидного нарушения;

уровень холестерина липопротеинов высокой плотности <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин, <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение этого липидного нарушения;

повышенное артериальное давление: систолическое артериальное давление >130 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление >85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии (АГ);

повышенный уровень глюкозы плазмы натощак >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа [5].

Многими авторами показана ассоциация МС с нарушениями системы гемостаза и хроническим системным воспалением [6]. Распространенность МС в мире варьирует от 13,6% до 46% [7]. Замечено, что во всех возрастных группах у женщин распространенность АО выше, чем у мужчин. С возрастом происходит пропорциональное увеличение накопления жира в брюшной области, однако у мужчин может наблюдаться стабилизация или уменьшение распространенности АО после 60 лет [8].

В последние годы проблема нарушений гемостаза у женщин стала более актуальной. Физиологические изменения гормонального статуса, связанные с менструальным циклом, прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), синдром поликистозных яичников, беременность, а также менопаузальная гормональная терапия — все это влияет на систему гемостаза. Проявлениями гемостатических нарушений могут выступать как кровотечения, так и тромбозы. Затрагивая проблему тромбозов у женщин, специалисты чаще всего имеют в виду венозную тромбоэмболию (ВТЭ). В развитых странах ВТЭ является второй по частоте причиной материнской смертности после кровотечений и составляет 13,8% [9]. Заболеваемость ВТЭ во время беременности и в послеродовом периоде возросла в большинстве развитых стран за последние 20 лет. Вероятно, это связано с материнскими факторами риска: увеличением возраста матери, сопутствующими заболеваниями (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и др.), а также резким увеличением частоты родоразрешения с помощью кесарева сечения [10].

Кроме физиологических гормональных изменений, фактором риска развития венозных и артериальных тромбозов является ожирение. Доказано, что с увеличением индекса массы тела (ИМТ) повышается образование тромбина в организме у женщин с высоким тромботическом риском [11].

Проблема нарушений гемостаза у женщин с ожирением и МС интересна и многогранна. Освещение данной темы позволит углубить понимание и систематизировать подходы к ведению таких пациенток врачами различных специальностей — эндокринологами, терапевтами, акушерами-гинекологами и др.

Цель настоящего обзора: выявление и обобщение патофизиологических особенностей нарушений гемостаза у женщин с ожирением и МС в различных периодах репродуктивной функции. Данный обзор составлен на основании публикаций, имеющихся в реферативных (PubMed, ScienceDirect) и полнотекстовых (eLibrary, ResearchGate, Wiley) базах данных. Ключевые слова для eLibrary: «женщины», «ожирение», «метаболический синдром», «гемостаз», «тромбоз», «комбинированные оральные контрацептивы», «беременность», «пост­менопауза», «венозная тромбоэмболия». Ключевые слова для PubMed, ScienceDirect, ResearchGate, Wiley: «women», «obesity», «metabolic syndrome», «hemostasis», «thrombosis», «combined oral contraceptives», «pregnancy», «postmenopause», «venous thromboembolism». Отбирались публикации за последние 10 лет.

Патофизиология взаимосвязи ожирения, метаболического синдрома и повышенного риска тромбозов

При ожирении в жировой ткани происходит поляризация активированных макрофагов в сторону провоспалительного фенотипа (М1) и увеличение экспрессии Т-лимфоцитов хелперов 1 типа (Th1) и 17 типа (Th17), что приводит к развитию системного воспалительного ответа и увеличивает высвобождение цитокинов. Это способствует дисфункции эндотелия. М1-макрофаги жировой ткани секретируют тканевой фактор (tissue factor, TF), который является первичным инициатором каскада внешнего пути коагуляции. Одновременно происходит усиление синтеза в печени факторов VII и VIII. Комплекс «TF — фактор VIIa» катализирует превращение факторов IX и X в их активированные формы, что приводит к образованию фибрина как в физиологических, так и в патологических условиях [12].

С другой стороны, для жировой ткани при ожирении характерны низкий уровень адипонектина и высокий уровень лептина. Эти изменения способствуют повышению агрегации тромбоцитов. Лептин к тому же нарушает баланс между коагуляцией и фибринолизом, что приводит к повышению стабильности артериальных тромбов [13].

Повышенное образование тромбина при ожирении усиливает гиперкогуляцию, что является одним из звеньев патогенеза внутрисосудистого тромбоза и атеросклероза. Тромбин выполняет важнейшие функции в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, являясь ключевым ферментом плазменного (коагуляционного) гемостаза и трансформируя фибриноген в фибрин — основной строительный элемент тромба [14]. К дополнительным эффектам тромбина относятся: воздействие на эндотелий посредством ферментативного протеолиза рецепторов PAR, вследствие чего развивается вазоконстрикция; регуляция миграции, пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток и повышение продукции активных форм кислорода; усиление индукции провоспалительных интерлейкинов (ИЛ‑6, ИЛ‑8), хемоаттрактантов моноцитов (MCP‑1, CCL2), молекул адгезии (VCAM‑1, ICAM‑1); активация факторов С3 и С5 системы комплемента, принимающих участие в хемотаксисе воспалительных клеток [15].

Уровень циркулирующего ингибитора активации плазминогена 1 типа (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), основного ингибитора фибринолитической системы, повышен при ожирении [16]. Кроме того, гипофибринолизу у пациентов с ожирением способствует и увеличение активности ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI) [17]. Препятствуя лизису фибринового сгустка за счет удаления лизиновых остатков С-терминального конца фибрина, TAFI ослабляет фибринолиз [18]. Таким образом, гемостаз при ожирении характеризуется гиперкоагуляцией, гипофибринолизом, повышенной агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией.

При МС изменения в системе гемостаза, обусловленные АО, усугубляются действием дополнительных факторов: нарушением метаболизма глюкозы, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией, АГ. Схема развития протромботического состояния при МС представлена на рисунке 1. 

Состояние инсулинорезистентности (ИР) представляет собой связующее звено между компонентами МС и способствует нарушению продукции печенью факторов свертывания и провоспалительных цитокинов. Кроме того, ИР усиливает апоптоз макрофагов, способствует образованию некротического ядра в атеросклеротических бляшках. Предполагается, что АО и ИР являются предпосылками для повышения уровней PAI-1 и TF при МС, что в итоге способствует гиперкоагуляции и гипофибринолизу [18, 19].

Интересна и роль дислипидемии в процессах гемостаза при МС. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) способствуют активации фактора VII через Xa/V. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) ослабляют экспрессию TF и подавляют образование тромбина за счет усиления антикоагулянтного действия активированного протеина C [20]. Следует отметить, что протеин С является важным эндогенным антикоагулянтом и обладает антитромботическим свойством. Активация протеина C происходит параллельно с активацией факторов V и VIII. Активированный протеин С предотвращает превращение протромбина в тромбин путем протеолиза факторов Va и VIIIa в плазме [5]. Свободные жирные кислоты также ингибируют систему протеина Св эндотелиальных клетках, что может быть механизмом протромботического состояния при МС [21]. Учитывая вышеизложенное, а также то, что при МС ЛПОНП продуцируются в избытке, а количество ЛПВП снижается, можно сделать вывод о прямом влиянии дислипидемии на процессы гемостаза при МС. Увеличение образования тромбина и повышенный риск тромбозов, возможно, являются следствием дислипидемии, сопровождающей МС.

Патогенез развития тромбозов при МС един как для мужчин, так и для женщин. Однако исследование британской когорты 1958 г. рождения показало, что женщины с МС имели более высокие скорректированные средние уровни фибриногена и D-димера и более низкие уровни тканевого активатора плазминогена (tissue plasminogen activator, t-PA), чем мужчины с МС (p<0,0001 во всех случаях) [22]. Выявление причин этих половых различий, вероятно, будет иметь важное значение в понимании патофизиологии нарушений гемостаза у мужчин и женщин с МС.

Особенности гемостаза при приеме комбинированных оральных контрацептивов

Использование КОК является одним из основных факторов риска нарушений гемостаза у женщин репродуктивного возраста [23]. Прием препаратов, содержащих эстроген, связан с изменениями гемостатического баланса и способствует увеличению риска развития ВТЭ у всех женщин.

Хорошо известно, что использование КОК вызывает ряд изменений в процессах коагуляции и фибринолиза. Прием препаратов связан с повышенными уровнями циркулирующих в плазме фибриногена, протромбина, факторов VII, VIII и X, а также с умеренным снижением уровня фактора V. Все эти изменения являются протромботическими и способствуют развитию тромбозов [24].

КОК снижают уровень эндогенных антикоагулянтов в плазме, таких как антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора, повышая тем самым риск тромбоза. Хотя КОК, по-видимому, вызывают небольшое увеличение биологической активности и концентрации протеина C, этот эффект уравновешивается одновременным увеличением его ингибиторов: антитрипсина и макроглобина, а также выраженным снижением уровня общего и свободного протеина S. Запускается и фибринолитический каскад: наблюдаются повышенные уровни t-PA и плазминогена, а также пониженные уровни PAI-1. Эти эффекты частично компенсируются повышенным уровнем активируемого тромбином ингибитора фибринолиза TAFI. Тем не менее стоит отметить, что клинические последствия воздействия КОК на фибринолитический механизм, если таковые имеются, оспариваются, поскольку нет четких доказательств того, что активация фибринолиза связана с ВТЭ [25].

Дополнительный риск ВТЭ при приеме КОК обусловлен приобретенными факторами риска тромбоза, такими как ожирение, сахарный диабет, курение, АГ или синдром поликистозных яичников [26].

Ожирение считается независимым фактором риска ВТЭ. У женщин с ожирением риск ВТЭ в 2 раза выше, а КОК при ожирении увеличивают этот риск в 10 раз по сравнению с общей популяцией [27].

L.G. Horton et al. [28] в ретроспективном исследовании выявили, что риск ВТЭ был в 5–8 раз выше у женщин с ожирением, принимавших КОК, по сравнению с женщинами без ожирения. В сравнении с женщинами с ожирением, не принимавших КОК, этот риск был в 10 раз выше. Однако абсолютный риск ВТЭ среди женщин с ожирением, принимавших КОК, оценить не удалось.

Данные литературы в отношении влияния КОК на гемостаз у женщин с ожирением и МС весьма ограниченны. Несомненно, что как использование КОК, так и более высокий ИМТ увеличивают риск ВТЭ, и, вероятно, наибольшие относительные риски наблюдаются у женщин с сочетанием этих факторов.

Особенности гемостаза при беременности и в послеродовом периоде

В развитых странах ВТЭ является основной причиной смертности беременных женщин, часто проявляясь как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, и реже — как тромбоз церебральных вен [29].

Риск ВТЭ в период беременности и в послеродовом периоде повышается в 4–5 раз при общем риске 1,72 на 1000 родов [30]. Ожирение увеличивает этот риск и относится к наиболее частым факторам риска ВТЭ в акушерской практике [29].

Риск ВТЭ в послеродовом периоде примерно в 5 раз выше, чем во время беременности. Предыдущий тромбоз поверхностных вен является независимым фактором риска ВТЭ во время беременности и в послеродовом периоде [31].

Сдвиг в сторону протромботического состояния в системе гемостаза во время беременности — это физиологический процесс. Однако он имеет весомое значение для увеличения риска тромбоза у беременных по сравнению с небеременными женщинами. У беременных повышается активность плазменных факторов свертывания крови, тогда как активность факторов антикоагулянтной системы снижается. Хорошим примером этого служит физиологическое снижение активности протеина S во время беременности. Протеин S — эндогенный антикоагулянт крови и кофактор, участвующий в инактивации активированного протеином С фактора Vа. Снижение уровня свободного протеина S сопровождается повышением риска возникновения тромбоза [5]. Кроме того, изменения в системе фибринолиза во время беременности протекают с увеличением уровня PAI-1, который оказывает антифибринолитический эффект и, таким образом, способствует протромботическому сдвигу гемостатического баланса. Активация системы гемостаза при беременности проявляется также увеличением уровней D-димера, продуктов распада фибрина, комплекса «тромбин — антитромбин» и фрагмента протромбина [32].

Патогенез повышенного риска ВТЭ у беременных женщин с ожирением многофакторный и включает усиление коагуляции и снижение фибринолиза, усиление венозного застоя, эндотелиальной дисфункции и системного воспаления [33]. АО и повышенное внутрибрюшное давление дополнительно ограничивают венозный возврат. Высокая метаболическая активность жировой ткани, приводящая к высвобождению ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α, TF и PAI-1, генерирует гипофибринолитическое, протромботическое, провоспалительное состояния, усиливает эндотелиальную дисфункцию и способствует окислительному стрессу. Этот каскад, в свою очередь, усугубляет риск возникновения ВТЭ [34].

К сожалению, на сегодняшний день исследований комбинированного влияния ожирения и беременности на лабораторные гемостатические переменные проведено недостаточно. В одном из исследований было выявлено, что уровень PAI-1 значительно выше у женщин с ожирением в I триместре беременности, но эта разница не проявлялась во II или III триместрах [35]. Позднее E.S. Morgan et al. [30] не обнаружили связи между уровнем PAI-1 и ИМТ во время беременности. Исследователи сделали вывод, что ожирение влияет на маркеры гемостаза лишь у небеременных женщин. Однако, анализируя гемостаз у беременных женщин с ожирением в контексте ВТЭ, исследования продемонстрировали увеличение риска этой патологии при ИМТ>30 кг/м². Так, в популяционном когортном исследовании, проведенном в США, оценивалась взаимосвязь между ИМТ матери (измеренного до беременности) и событием в виде дородовой и послеродовой госпитализации, связанной с ВТЭ. Было показано, что скорректированное отношение шансов (ОШ) развития ВТЭ до родов было значительно выше для женщин с ожирением 1–3-й степени по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ. Скорректированные шансы развития ВТЭ в послеродовом периоде были значительно выше для женщин с ожирением 1–3-й степени по сравнению с беременными женщинами с нормальным весом. Женщины с ожирением 3-й степени имели самые высокие шансы развития ВТЭ до родов (ОШ 2,89; 95% ДИ 2,20–3,81) и после родов (ОШ 3,64; 95% ДИ 2,92–4,55) по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ [36].

Особенности гемостаза в период постменопаузы и при менопаузальной гормональной терапии

Заболеваемость ВТЭ увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин [37]. Распространенность ожирения выше у женщин в постменопаузе, чем в пременопаузе. В то время как менопауза сама по себе не связана с увеличением веса, она приводит к увеличению общего количества жира в организме и его перераспределению, и соответственно, к АО [38].

Менопауза сопровождается процессами физиологического старения, которые связаны с повышением уровня в плазме различных белков, участвующих в процессах свертывания крови, изменениями тромбоцитов и нарушением фибринолиза. G. Palla et al. [39] в исследовании измеряли уровни маркеров, связанных с ожирением, воспалением/ангиогенезом, и сопоставляли их с ИМТ у женщин в период перименопаузы. Женщины были разделены на 3 группы: с нормальным весом, избыточным весом и МС. Уровни лептина, ИЛ-6 и PAI-1 были значительно выше у женщин в группе МС по сравнению с женщинами с нормальным весом. Была выявлена положительная корреляция между окружностью талии с лептином и PAI-1. Эти результаты позволяют предположить, что ожирение и период пери- и пост­менопаузы у женщин оказывают синергическое влияние на риск ВТЭ. Результаты другого исследования показали, что у женщин MС играет более важную роль в повышении PAI-1 и гипофибринолизе, чем их гормональный статус. Следовательно, идентификация кардиометаболических факторов важна для уменьшения риска тромбозов у женщин в постменопаузе [40].

Использование пероральных препаратов для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в период пост­менопаузы также является фактором риска ВТЭ [41]. Пероральный прием эстрогенов вызывает устойчивость к активированному протеину С и приводит к активации системы свертывания крови, о чем свидетельствует повышение плазменной концентрации фрагмента протромбина 1 + 2 [42, 43]. Эти влияния на систему гемостаза, вероятно, являются результатом фармакокинетики препаратов МГТ.

Данных о влиянии ожирения и перорального приема эстрогенов на риск ВТЭ немного. В клиническом исследовании «Инициатива женского здоровья» (Women’s Health Initiative) женщины с ожирением, получавшие МГТ, имели высокий риск ВТЭ по сравнению с женщинами с нормальным весом, не получавшими МГТ [44]. Эти данные подтвердили связь повышенного риска ВТЭ с пероральным приемом МГТ и наличием избыточного веса или ожирения. Более того, сочетание препаратов МГТ в пероральной форме и повышенного ИМТ в дальнейшем ведет к повышению риска ВТЭ.

Таким образом, женщины с ожирением и МС, принимающие препараты МГТ в пероральной форме, представляют собой группу высокого риска развития ВТЭ. Таким женщинам не следует рекомендовать пероральный прием эстрогенов. С другой стороны, ожирение остается обратимым фактором риска. Поскольку снижение массы тела может быть связана с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, выявление и лечение ожирения могут быть важными инструментами для предотвращения ВТЭ.

Заключение

Несомненно, ожирение и МС как у женщин, так и у мужчин сопровождаются важными изменениями в системе гемостаза, которые могут способствовать развитию тромбоза. Ключевая роль в патогенезе нарушений гемостаза при этом отводится дисфункции тромбоцитов, гиперкоагуляции и гипофибринолизу в результате избытка PAI-1.

ВТЭ представляет собой серьезную проблему для здоровья как мужчин, так и женщин. Однако прием КОК, беременность и послеродовый период, постменопауза и МГТ — это особые факторы риска для здоровья женщин с ожирением и МС. В связи с глобальным распространением ожирения у женщин репродуктивного возраста их осведомленность о риске и последствиях ВТЭ имеет жизненно важное значение. Акушеры-гинекологи, эндокринологи и другие специалисты должны быть осведомлены о рисках ВТЭ и о необходимости тщательного изучения анамнеза с целью их выявления. Терапия, направленная на редукцию АО, ИР и связанных с ними расстройств, может помочь контролировать процесс тромбообразования и способствовать снижению риска тромбоэмболий. Диагностика, подходы к лечению и профилактика нарушений в системе гемостаза должны быть приоритетными у женщин с ожирением и МС независимо от их возраста.

Сведения об авторах:

Кузина Ирина Александровна — ассистент кафедры эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-7923-4894.

Гончарова Екатерина Валерьевна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-7025-8427.

Мартиросян Нарине Степановна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-0202-1257.

Тельнова Милена Эдуардовна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-8007-9721.

Атаманова Юлия Александровна — студентка 6-го курса Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-6401-3470.

Юдина Ксения Александровна — студентка 6-го курса Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин-
здрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-5386-0691.

Петунина Нина Александровна — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9390-1200.

Контактная информация: Кузина Ирина Александровна, e-mail: mia986@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 23.08.2021.

Поступила после рецензирования 15.09.2021.

Принята в печать 08.10.2021.

About the authors:

Irina A. Kuzina — assistant of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 11 Build. 2, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7923-4894.

Ekaterina V. Goncharova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 11 Build. 2, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7025-8427.

Narine S. Martirosyan — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 11 Build. 2, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0202-1257.

Milena E. Telnova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 11 Build. 2, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8007-9721.

Yuliya A. Atamanova — student of the 6^th course, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6401-3470.

Kseniya A. Yudina — student of the 6^th course, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5386-0691.

Nina A. Petunina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 11 Build. 2, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9390-1200.

Contact information: Irina A. Kuzina, e-mail:
mia986@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. 

There is no conflict of interests.

Received 23.08.2021.

Revised 15.09.2021.

Accepted 08.10.2021.