Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента на этапах сердечно-сосудистого континуума: упущенные возможности и реальные перспективы | Фомин И.В., Виноградова Н.Г.

Введение

Основная часть врачей практического звена фармакологическую группу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) воспринимает как группу лекарственных средств (ЛС), которые подчиняются класс-эффекту в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и считает, что препараты ничем не отличаются друг от друга. Если спросить врача, чем отличается каптоприл от периндоприла, вероятнее всего, мы получим ответ, что одно лекарственное средство имеет более пролонгированное действие, другое — нет. Хотя необходимо отметить, что вся группа ИАПФ делится на три подгруппы: сульфгидрильная (каптоприл, зофеноприл), карбоксильная (основная часть ЛС) и фосфинильная (фозиноприл) [1]. Включение в молекулы ИАПФ различных биохимических групп приводит не только к разнообразию структур, но и определяет отличия в фармакинетике, липофильности, длительности гипотензивного эффекта и, вероятно, его органопротекции [2]. Многие ИАПФ являются пролекарством и требуют время на гидролиз молекулы с использованием различных ферментов в целях формирования активного субстрата, что приводит к пониманию: все три подгруппы ИАПФ совершенно различны и имеют особенности влияния на организм человека [2].

Влияние ИАПФ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и органопротекция

Известно, что 10% ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) составляет плазменное звено, а 90% — тканевое звено. При этом чем интенсивнее поражение органов, тем активнее в тканях стимулируется патологическая РААС. Наиболее приоритетным становится тот ИАПФ, который имеет максимальную липофильность и легко проникает в ткани органов-мишеней, блокируя активность тканевой РААС. Липофильные соединения демонстрируют более высокий уровень связывания с белками, что позволяет подобным молекулам увеличивать активность ингибирования АПФ in vitro [3].

Исследование, сравнивающее липофильность 7 ИАПФ (каптоприл, зофеноприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл и ценолаприл (не зарегистрирован в РФ)), выявило, что из всего списка фозиноприл и зофеноприл оказались максимально липофильными [4]. Более глубокий анализ 10 ИАПФ показал, что максимальная липофильность была установлена у фозиноприла [5], это предопределяет лучшую растворимость в органическом субстрате, повышает скорость проникновения в пораженный участок ткани и приводит к более высокой степени блокады РААС в нем [6]. Липофильность замедляет скорость всасывания [7] из ЖКТ и не зависит от приема пищи [8]. Абсолютная абсорбция фозиноприла составляет в среднем 36% пероральной дозы [8], что значимо снижает риски передозировки препарата и обусловливает максимальную безопасность для пациентов любого возраста. Проведенный анализ фармакодинамики в группах молодых и пожилых добровольцев выявил, что средняя концентрация фозиноприлата в течение суток оказалась идентичной и независимо от возраста наблюдалась сравнимая концентрация в крови препарата до 50 ч после однократного приема фозиноприла. При исследовании тканей крыс было установлено, что фозиноприл является конкурентом других ИАПФ в отношении ингибирования тканевого АПФ в сердце, почках и мозге, что позволяет подтвердить его высокое органопротективное действие, особенно на данные органы-мишени [9].

Было установлено, что только фозиноприл продемонстрировал наиболее высокую экскрецию метаболитов с желчью. Данный факт может объяснить двойной путь выведения (почечный и печеночный), наблюдаемый при приеме фозиноприла у людей [4]. Двойной путь выведения позволяет сохранять высокую дозу использования фозиноприла даже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <10 мл/мин/1,73 м² [10]. Органопротективные свойства препарата аддитивно зависят от дозы используемого лекарства: чем выше применяемая доза, тем эффективнее органопротекция. Поэтому для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью фозиноприл является препаратом выбора из всех блокаторов РААС (табл. 1) [10]. При выраженной почечной недостаточности стимулируется печеночный путь выведения, и наоборот, что обусловливает высокую безопасность препарата [11, 12]. Таким образом, фозиноприл — препарат выбора с наиболее высокой липофильностью, что способствует высоким органопротективным свойствам и безопасности для пациентов различного возраста (медленная абсорбция) независимо от наличия почечной или печеночной недостаточности — за счет двойного пути выведения.

Эффективность и безопасность ИАПФ

Фозиноприл подвергся исследованиям на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, начиная с артериальной гипертонии (АГ) и заканчивая хронической сердечной недостаточностью (ХСН), включая пациентов после трансплантации сердца. На первом этапе были показаны его эффективность и безопасность при АГ. Данному вопросу посвящены исследования гипотензивной эффективности фозиноприла (FLIGHT, [13]), безопасности и эффективности фозиноприла у пожилых пациентов (FOPS, [14]).

Было установлено, что фозиноприл не уступает по интенсивности снижения артериального давления (АД) общепринятым гипотензивным средствам. В исследование FLIGHT было включено 19 435 пациентов с АГ, из них 989 были старше 75 лет. В течение 12 нед. был осуществлен контроль за группами, которым впервые была назначена монотерапия фозиноприлом или он добавлен к комбинации гипотензивных средств. Через 12 нед. лечения удалось достичь контролируемого АД у 79,8% пациентов (целевой уровень — 160/90 мм рт. ст. [15]) с одновременным улучшением всех показателей шкалы качества жизни. Очень низкая частота клинических и лабораторных нежелательных явлений даже у пациентов старческого возраста подтверждает безопасность использования фозиноприла, что позволяет прогнозировать хорошее и долгосрочное соблюдение режима приема препарата.

Другое исследование показало, что среди пациентов с АГ 1-й и 2-й степени фозиноприл в виде монотерапии в дозах 10–40 мг/сут привел к нормализации АД у 85% исследуемых (n=203) [16]. Только 11% участников группы нуждались в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут. Через 12 нед. лечения систолическое АД (САД) снизилось в среднем на 31 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) — на 16 мм рт. ст. (р<0,001), частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшилась на 3 в минуту. В процессе лечения отмечено снижение уровня глюкозы натощак (на 0,27 ммоль/л) с параллельным значительным падением уровня натрия (на 2 ммоль/л), общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (на 0,26 ммоль/л и 0,23 ммоль/л).

Комбинированная терапия фозиноприла с диуретиками или антагонистами медленных кальциевых каналов имела значимый гипотензивный эффект при сохранении профиля безопасности [14, 17, 18]. Сравнительные исследования монотерапии фозиноприлом в дозе 10–40 мг/сут продемонстрировали антигипертензивную эффективность, эквивалентную эффективности нифедипина с замедленным высвобождением 40 мг/сут, гидрохлоротиазида от 25 мг/сут до 50 мг/сут, эналаприла от 5 мг/сут
до 20 мг/сут, амлодипина от 5 мг/сут до 10 мг/сут и верапамила с замедленным высвобождением от 240 мг/сут до 480 мг/сут, и превосходящую эффективность исрадипина (препарат не зарегистрирован в РФ) 5 мг/сут [19].

Пациенты с АГ, ранее имевшие кашель на фоне терапии ИАПФ, кашляли значительно реже при приеме фозиноприла. При сравнении терапии фозиноприлом и терапии другими ИАПФ кашель отмечался реже при использовании фозиноприла [20, 21].

ИАПФ у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом

Фозиноприл показал себя эффективным и безопасным препаратом у пациентов с сахарным диабетом (СД) и АГ. Эталонным исследованием по изучению данной категории пациентов является FACET [19]. 380 больных СД и АГ были рандомизированы на группы приема фозиноприла (20 мг/сут) или амлодипина (10 мг/сут) и длительностью наблюдения 3,5 года. Оба препарата были эффективны в снижении АД, не было отмечено различий в уровне общего ХС, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гликированного гемоглобина, глюкозы в сыворотке натощак или инсулина плазмы. Пациенты, получавшие фозиноприл, имели значительно более низкий риск острого инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу стенокардии (на 51%), чем получавшие амлодипин: 14/189 против 27/191, относительный риск (ОР) 0,49 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,26–0,95).

У больных АГ, СД и протеинурией, получавших фозиноприл в течение 24–28 нед., было установлено значимое снижение экскреции белка с 5,56 г/сут до 4,28 г/сут. Отмечено также снижение уровня общего ХС в сыворотке на 0,58 ммоль/л [22]. В исследованиях более тяжелых пациентов с СД, АГ и тяжелой стадией хронической болезни почек (ХБП) было подтверждено замедление прогрессирования ХБП III–IV стадии и протеинурии. У данной категории пациентов отмечалось также значимое снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП [23, 24].

Получены положительные результаты замедления прогрессирования ХБП у больных СД, что было представлено в исследовании PREVEND IT, где изучалась эффективность фозиноприла по сравнению с эффективностью правастатина и плацебо в оценке влияния на микроальбуминурию (МАУ) как индикатор повышенного сердечно-сосудистого и почечного риска в общей популяции. Всех жителей г. Гронинген (Нидерланды) в возрасте 28–75 лет (n=85 421) попросили отправить на исследование образец утренней мочи и заполнить небольшую анкету (демографические сведения и сердечно-сосудистый анамнез). Были выделены пациенты с МАУ>10 мг/л (n=7768). Ключевыми критериями включения в PREVEND IT были стойкая МАУ (уровень альбумина в моче >10 мг/л в первой пробе утренней мочи и суточная МАУ 15–300 мг/сут хотя бы в 1 из 2 проб), АД ниже 160/100 мм рт. ст. при отсутствии антигипертензивной терапии и уровень общего ХС <8,0 ммоль/л. Критериям включения соответствовали 1439 человек. После отбора и получения информированного согласия 864 исследуемых были рандомизированы на 4 группы: комбинация фозиноприла (20 мг) и правастатина (40 мг), фозиноприл + плацебо, правастатин + плацебо и 2 плацебо [25].

В PREVEND IT включены пациенты среднего возраста (50 лет), в группе которых было редким наличие СД (2,3–2,8%) и перенесенных сердечно-сосудистых событий (1,5–2%), с нормальным средним АД (129±17/76±10–131±18/76±10 мм рт. ст.) и довольно высоким уровнем ХС ЛПНП (4,0±0,9–4,1±1,0 ммоль/л).

Первичной конечной точкой (ПКТ) была смертность и/или госпитализация по причине сердечно-сосудистых заболеваний, вторичной — интенсивность снижения МАУ, данные изучались в течение 4 лет. У исследуемых пациентов, получавших фозиноприл, частота ПКТ была на 40% ниже, чем в группе плацебо (3,9% против 6,5%, р=0,098), и на 19% ниже по сравнению с группой правастатина (4,8%, р=0,07). В группе фозиноприла наблюдалось снижение частоты цереброваскулярных событий на 90% (ОР 0,10 (95% ДИ 0,01–0,78), р=0,03).

Кроме того, у субъектов, имевших экскрецию альбумина с мочой ≥50 мг/сут, установлен повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий (р=0,008). Применение фозиноприла снижало МАУ с 78 мг/сут до 55 мг/сут (р=0,003), параллельно снижая частоту возникновения кардиоваскулярных событий с 13,0% до 5,2% (на 60%) (р=0,35) [26, 27].

Продленный период наблюдения в течение 8 лет показал, что уже через 3 мес. после прекращения приема фозиноприла довольно быстро повышался уровень МАУ — как в группе с ранее высокими, так и в группе с низкими показателями МАУ [28].

Так как у субъектов, получавших фозиноприл, частота сердечно-сосудистых заболеваний была на 40% ниже, экономическая эффективность скрининга на альбуминурию составила 16 700 евро для исследуемой популяции. Вероятность того, что экономическая эффективность не превысит 20 000 евро, увеличилась бы до 91%, если бы фозиноприлом лечились только пациенты с МАУ >50 мг/сут [29].

Роль ИАПФ в замедлении прогрессирования атеросклероза

В исследовании PREVEND IT анализировалась скорость прогрессирования толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА), которая за 4 года составила 0,037±0,006 мм. Не было обнаружено значительных различий в прогрессировании ТИМ на фоне приема фозиноприла, правастатина или соответствующих плацебо. Сравнение проводилось в группах, стандартизованных по возрасту, полу, пульсовому давлению и уровням ХС ЛПНП [30].

В исследовании PHYLLIS были получены более обнадеживающие данные [31]. ТИМ ОСА и ее бифуркации значительно прогрессировала (0,010±0,004 мм/год; р=0,01) в группе использования гидрохлоротиазида. Максимальные изменения произошли в данной группе и касались преимущественно бифуркации ОСА. Замедление атеросклероза было установлено в группах использования фозиноприла, правастатина и их комбинации. Значительное замедление прогрессирования ТИМ бифуркации ОСА были получены в группе фозиноприла (-0,023 мм/год; р=0,012) и группе комбинации фозиноприла с правастатином (-0,22 мм/год; р=0,007).

PHYLLIS и, отчасти, PREVEND IT показывают, что фозиноприл имеет антисклеротическое действие, что подтверждается результатами сдерживания прогрессирования атеросклероза по показателям ТИМ ОСА и ее бифуркации. Результат был сравним с эффективностью влияния на ТИМ рамиприла в исследовании SECURE [32]. Эффективность антисклеротического действия на ТИМ ОСА фозиноприла оказалась несколько выше по сравнению с эффективностью антагонистов кальция в исследованиях VHAS (-0,010 мм/год) [33] и INSIGHT (-0,0081 мм/год) [24] и по сравнению с эффективностью атенолола в европейском исследовании лацидипина ELSA (-0,006 мм/год) [34].

PHYLLIS — первое исследование, которое показало, что гиполипидемические препараты (статины) снижают прогрессирование ТИМ ОСА у пациентов с АГ. Комбинация статина с фозиноприлом потенцирует анти-склеротический эффект у пациентов высокого и очень высокого риска. В исследование включались пациенты в возрасте от 45 до 70 лет с нелеченой или неконтролируемой АГ (САД от 150 мм рт. ст. до 210 мм рт. ст. и/или ДАД от 95 мм рт. ст. до 115 мм рт. ст.), имеющие гиперхолестеринемию и бессимптомный атеросклероз ОСА (максимальная ТИМ сонных артерий 1,3–4,0 мм), без предшествующих сердечно-сосудистых событий. После окончания исследования было сделано предположение, что пациенты с АГ низкого и среднего сердечно-сосудистого риска, получая комбинацию блокатора РААС и статина, могут улучшить прогноз для жизни. Данное предположение подтверждено в исследовании HOPE-3 [35, 36].

В исследовании PHYLLIS определена метаболическая нейтральность в группах, в которых использовался фозиноприл. Заметное и весьма значительное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП было в группах, получавших правастатин, так же как значительное, хотя и несколько меньшее снижение было получено в группе монотерапии фозиноприлом.

Таким образом, программа PREVEND IT и исследование PHYLLIS показали, что фозиноприл оказывает выраженное органопротективное действие, которое не зависит от снижения АД. За счет непосредственного влияния на РААС фозиноприл продемонстрировал антисклеротическое действие в отношении ТИМ, выраженное протективное влияние на функцию почек, особенно среди пациентов, имеющих МАУ >50 мг/сут, что ассоциировалось с достоверным снижением риска инсульта и выраженным снижением риска сердечно-сосудистых событий.

Опыт применения фозиноприла в мировой и отечественной практике

Фозиноприл участвовал в исследовании, в которое были включены пациенты с почечной патологией без СД, наиболее частыми были первичный гломерулонефрит (31%), нефросклероз (26%) и поликистоз почек (19%). ПКТ исследования ESPIRAL было двукратное повышение уровня креатинина в сыворотке и/или необходимость участия в программе диализа [37, 38]. Вторичными конечными точками были сердечно-сосудистые события, смерть, изменение суточной протеинурии и сывороточного креатинина. После 3 лет лечения в исследовании у 21% (27/127) пациентов, получавших 30 мг фозиноприла, и у 36% (40/112) пациентов, получавших 60 мг нифедипина SR GITS, ПКТ была достигнута со снижением риска на 53% в пользу фозиноприла (р=0,01). Стабильность почечной функции была значимо выше в группе фозиноприла (р=0,002). На эти результаты не повлиял тип заболевания почек. Протеинурия снизилась к концу исследования в среднем на 57% в группе фозиноприла при одинаковом контроле АД в обеих группах.

Фозиноприл положительно воздействует и на течение ХСН. Его назначение в дозе 2,5 мг 2 р/сут с последующей титрацией до 40 мг/сут пациентам с ХСН I–III функционального класса (ФК) по NYHA способствовало улучшению гемодинамических показателей и повышению физической активности [39]. У пациентов с ХСН фозиноприл снижает давление заклинивания легочных капилляров, среднее АД, среднее давление в правом предсердии и ЧСС [40], а также увеличивает индекс ударного объема и сердечный индекс [41].

У стабильных пациентов с ХСН первоначальная доза составляет 10 мг/сут [42]. Если пациент интенсивно лечится диуретиками, сначала назначают 5 мг. Следует внимательно наблюдать за гемодинамикой в течение 2–6 ч, пока АД не стабилизируется. Минимизировать риск гипотонии возможно при уменьшении дозы диуретика.

Постоянный прием фозиноприла в течение 6 мес. пациентами c сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (СНнФВ) (ФВ левого желудочка составила 25±7%) и II–III ФК приводил к увеличению продолжительности физических нагрузок (+28,4 против плацебо — 13,5 с, p=0,047), улучшению ФК (24% против 13%, p=0,003), были менее тяжелые клинические события (p=0,004) и значимое уменьшение симптомов (p=0,002) [43, 44]. Отечный синдром имел тенденцию к уменьшению (p=0,088).

У пациентов после трансплантации сердца фозиноприл в течение 7 дней нормализовал АД, этот эффект сохранялся 24 ч в сутки в течение последующих 12 нед., что подтверждает пролонгированность действия препарата. Параллельно отмечалась тенденция к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП, чего не было при приеме диуретиков и других ИАПФ. Фозиноприл показал хорошую переносимость. В послеоперационный период на фоне приема фозиноприла показатели стабильной почечной функции фиксировались значимо чаще, чем при приеме плацебо [45].

Фозиноприл — один из самых изученных ИАПФ в России. Исследования данного ЛС у больных неосложненной АГ (ФЛАГ [46]), осложненной АГ (ФАГОТ [47]), ХСН (ФАСОН [48]) вошли в «золотой стандарт» исследований IV фазы в РФ и стали основой первого в стране метаанализа (ТРИ-Ф [55]) по изучению эффективности данного препарата.

В многоцентровую (17 регионов РФ) программу ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) было включено 2557 пациентов с АГ 1–3-й степени. Основная часть исследуемых (68%) имели 2-ю степень АГ, 3-я степень АГ была диагностирована у 10% пациентов. Среднее АД при включении составляло 162/98 мм рт. ст. Конечной точкой была оценка достижения целевых уровней АД через 12 нед. в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10–20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Целевое АД было достигнуто у 62,1% пациентов, САД у 26,7% пациентов снизилось более чем на 20 мм рт. ст. Снижение САД в исследуемой группе произошло на 28,7 мм рт. ст., а ДАД — на 16,2 мм рт. ст. Побочные эффекты отмечены у 8,3% больных, отмена препарата оказалась необходимой всего у 5,2% пациентов [46]. Было показано, что у пациентов с АГ и поражением органов-мишеней на фоне лечения фозиноприлом и диуретиком в комбинации было достигнуто АД 134/83 мм рт. ст. при хорошей переносимости и низком количестве побочных явлений. Было отмечено, что с увеличением дозы фозиноприла количество побочных явлений не росло.

В программе ФАГОТ [47] не только изучалась интенсивность снижения АД у 1777 пациентов с осложненной АГ 1–2-й степени, но и рассчитывалась фармакоэкономическая эффективность терапии фозиноприлом. Была проведена рандомизация 2:1 с использованием двух тактик терапии: применение фозиноприла в комбинации с диуретиком против любой другой гипотензивной комбинации препаратов (антагонист кальция, β-адреноблокатор, диуретик) в течение 16 нед. Интенсивность снижения АД была схожей с таковой в исследовании ФЛАГ, различия в группах составили 5 мм рт. ст. по САД и 3 мм рт. ст. по ДАД. Значимо чаще пациенты, использующие фозиноприл, достигали целевого АД (ОР 2,96 (95% ДИ 2,42–3,63), р<0,001). Хотя непосредственная стоимость медикаментов была выше в группе оригинального фозиноприла, но за счет большего числа пациентов, которые на фоне терапии достигли контролируемого АД (стоимость достижения целевого АД), ведение пациента с помощью данного препарата оказалось более экономичным (на 5%), чем с помощью любой другой гипотензивной тактики.

Исследование ФАСОН [48] было посвящено эффективности и безопасности лечения фозиноприлом больных СНнФВ с определением фармакоэкономической оценки лечения за 12 нед. терапии. Диагноз ХСН выставлялся на основании симптомов и признаков ХСН, подтверждения поражения миокарда, показателя ФВ <40% и постоянного приема диуретиков. Окончательный анализ проведен у 1445 пациентов. В результате лечения было отмечено снижение ФК с 2,6 до 2,0, дистанция теста 6-минутной ходьбы увеличилась на 80,2 м, ФВ возросла на 4,9%, баллы шкалы оценки клинического состояния снизились с 6,8 до 3,2. Все результаты оказались высокозначимыми (р<0,001). Суммарные затраты на лечение больных ХСН снизились на 54% [48].

Метаанализ ТРИ-Ф [49] показал, что пациенты с АГ, СД, нефропатией, ХСН могут получать одно и то же ЛС (фозиноприл) и иметь положительные результаты лечения. Данное предположение было подтверждено в течение последующих 10 лет: ИАПФ имеют высокую эффективность и отличаются высокой органопротекцией на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Метаанализ установил, что применение фозиноприла в амбулаторных условиях предсказуемо снижает уровень АД, на фоне приема фозиноприла отмечается минимальное количество побочных явлений по сравнению с другими комбинациями гипотензивных средств.

В исследовании ШАНС впервые апробирована схема «бесшовного» ведения пациентов с ХСН в виде консультативной помощи им и контроля за их лечением с помощью телефонного звонка. Через 1 год лечения было получено значимое снижение риска общей смертности в группах, где пациенты получали фозиноприл и их состояние ежемесячно контролировалось по телефону, по сравнению с риском общей смертности на фоне обычной терапии (р<0,044) [50].

Международные и российские исследования показывают, что число побочных явлений при терапии фозиноприлом приближено к числу таковых при приеме плацебо. Даже ожидаемая гипотония незначимо выше по сравнению с гипотонией при приеме плацебо. Многие исследователи сходятся во мнении, что пациенты, принимающие фозиноприл, в наименьшей степени страдают от кашля в сравнении с пациентами, принимающими любой другой ИАПФ. Профиль безопасности применения данного ЛС значимо выше по сравнению с профилем безопасности других ИАПФ за счет двойного пути выведения и максимальной липофильности фозиноприла.

Выводы

Фозиноприл имеет максимальный профиль безопасности среди ИАПФ за счет двойного пути выведения, является единственным ИАПФ, рекомендованным в терапевтической дозе при СКФ
<10 мл/мин/1,73 м².

Фозиноприл за счет своей высокой липофильности безопасен как у молодых пациентов, так и у пожилых.

Фозиноприл является одним из самых изученных ИАПФ в России: при неосложненной и осложненной АГ, СД, ХСН.

Сведения об авторах:

Фомин Игорь Владимирович^{— д.м.н., доцент, заведующий кафедрой госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика, ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина
и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0000-0003-0258-5279.}

Виноградова Надежда Георгиевна — д.м.н., доцент кафед-
ры терапии и кардиологии, ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; кардиолог, руководитель Центра ХСН, ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38»; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Чернышевского, д. 22; ORCID iD 0000-0002-3391-7937.

Контактная информация: Виноградова Надежда Георгиевна, e-mail: vinogradovang@yandex.ru. 

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. 

Конфликт интересов отсутствует. 

Статья поступила 11.03.2021.

Поступила после рецензирования 27.03.2021.

Принята в печать 15.04.2021.

About the authors:

Igor V. Fomin — Dr. Sc. (Med.), Head of V.G. Vogralik Department of Hospital Therapy & General Medical Care, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0258-5279.

Nadezhda G. Vinogradova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy & Cardiology, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; cardiologist, Head of The Center of CHD, City Clinical Hospital No. 38; 22, Chernyshevskiy str., Nizhny Novgorod, 603005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3391-7937.

Contact information: Nadezhda G. Vinogradova, e-mail: vinogradovang@yandex.ru. 

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. 

There is no conflict of interests. 

Received 11.03.2021.

Revised 27.03.2021.

Accepted 15.04.2021.