Современные представления о запоре

Е.Ю. Плотникова, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Резюме. Рассмотрены современные подходы к лечению пациентов с запорами. Новые препараты, эффективность которых доказана в рандомизированных клинических испытаниях, расширяют терапевтические возможности в лечении хронического запора. Ключевые слова: хронический запор, методы лечения, слабительные средства.

Abstract. Modern approaches to treatment of patients suffering from constipations were considered. New preparations whose efficiency was proven in randomized clinical researches, expend therapeutic options in chronic constipation treatment. Keywords: chronic constipation, methods of treatment, laxatives.

Запоры являются серьезной медицинской и социальной проблемой. В развитых странах запорами в той или иной степени страдают от 30% до 50% трудоспособного населения и от 5% до 20% детей [1]. У пожилых запор встречается в 5 раз чаще, чем у лиц молодого возраста [2]. У многих людей это состояние носит хронический характер. В России точной статистики не существует по ряду причин:

• диагноз «запор» не входит в статистические отчеты;
• подавляющая часть страдающих этим заболеванием людей обращаются за лечением в аптеки, так как практически все слабительные средства отпускаются без рецепта;
• врачи не гастроэнтерологи при сборе анамнеза часто не спрашивают пациентов о характере их стула;
• учитывая деликатность проблемы, сами пациенты не всегда рассказывают о ней врачу на приеме.

Запоры бывают первичные и вторичные (табл. 1), острые и хронические и чаще являются симптомом другого заболевания.

Таблица 1. Первичные (идиопатические) и вторичные запоры

Единой классификации запоров не существует. Согласно Римским критериям III у пациента можно диагностировать хронический запор, если его проявления происходят в течение не менее полугода и в последние три месяца у пациента имели место не менее двух из следующих шести симптомов [3]:

• сильное натуживание чаще, чем при каждой четвертой дефекации;
• комковатый или твердый стул чаще, чем при каждой четвертой дефекации;
• меньше, чем три дефекации в неделю;
• ощущение неполного опорожнения кишечника более чем при четверти дефекаций;
• ощущение блокады в аноректальной области не менее чем при четверти дефекаций;
• помощь дефекации манипуляциями пальцами в области заднего прохода.

Дополнительные критерии:

• стул редко бывает без применения слабительных средств;
• недостаточно критериев для диагностики синдрома раздраженного кишечника (СРК).

Лекарства, нежелательной лекарственной реакцией приема которых может быть запор [8]:

• агонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон);
• антидепрессанты (циталопрам, флуоксетин, имипрамин);
• опиаты (кодеин, морфин);
• нестероидные противовоспалительные средства (напроксен, ибупрофен);
• противосудорожные (карбамазепин, этосуксимид, топирамат);
• бензодиазепины (диазепам, феназепам);
• миорелаксанты (баклофен);
• рентгеноконтрастные средства (соли бария);
• противоязвенные средства:
• ингибиторы протонной помпы;
• Н₂-блокаторы;
• антихолинергические средства:

— трициклические антидепрессанты (амитриптилин);

— противопаркинсонические препараты (бипериден, бромокриптин);

— нейролептики (хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, тиоксантины, фенотиазины);

— спазмолитики (атропинпроизводные);

— антигистаминные;

— спазмолитики разных групп (дротаверин, мебеверин, масло мяты перечной);

— противотуберкулезные средства (изониазид);

— антибиотики (цефалоспорины);

— системные антимикотики (кетоконазол);

— липидоснижающие средства (холестирамин, колестипол*);

— гестагены (медрогестон*, аллилэстренол*);

• антигипертензивные:

— блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, пинаверия бромид);

— диуретики (салуретики, торасемид, амилорид);

— центрального действия (клонидин);

— антиаритмические (амиодарон);

— бета-адреноблокаторы (атенолол);

— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл);

• препараты, содержащие катионы:

— алюминия (антациды, сукральфат);

— кальция (антациды, пищевые добавки);

— висмута (субцитрат висмута);

— железа (сульфат железа);

— лития;

• цитостатики:

— алкалоиды барвинка (винкристин);

— алкилирующие агенты (циклофосфамид);

— препараты для лечения рака предстательной железы (доксазозин, финастретид*, оксибутинин);

• эндокринные препараты (памидроновая и аледроновая кислоты);
• симпатомиметики (эфедрин, тербуталин*);
• ренальный чай (толокнянка, брусника);
• слабительные средства при привыкании.

Клиническая оценка запора включает в себя выявление причин возникновения запоров, особенности питания, прием лекарственных препаратов, длительность запоров, а также симптомы тревоги:

• недавние изменения кишечного статуса;
• возраст старше 50 лет;
• кровь в кале;
• анемия;
• потеря веса;
• семейный рак толстой кишки.

Очень удобно при описании формы стула использовать Бристольскую шкалу оценки кала [9]. Диагностические мероприятия должны в себя включать толстокишечную манометрию, рентгенологическую оценку скорости транзита по кишечнику, электромиографию, МРТ-дефекографию, тест на эвакуацию баллона, эндоскопическое исследование. Если присутствуют «симптомы тревоги», обследование проводится более углубленное.

Лечение запоров назначается в зависимости от их причины, при симптоматических или вторичных запорах проводится лечение основного заболевания, а при необходимости добавляются лаксативные средства или хирургическое лечение (рис.). Медицинская помощь должна быть направлена на модификацию образа жизни — изменения рациона питания и физические упражнения, рекомендуется включать в рацион потребление большого количества клетчатки и жидкости, уменьшение потребления чая, кофе, алкоголя. Но модификация диеты, гидратация и физическая нагрузка не нашли отражения в доказательных исследованиях и получили уровень доказательности D (мнения экспертов, отдельные наблюдения или национальные отчеты) [10]. Наиболее полезной для предотвращения запоров явилась комбинация «совместное увеличение в рационе растительной клетчатки (отрубей), фруктов и овощей» — уровень доказательности С1 (данные наблюдательных исследований с последующей статистической обработкой результатов).

Рис. Пирамида лечения хронических запоров

При неэффективности вышеописанных мероприятий пациентам предлагаются слабительные средства. Эта группа препаратов очень разнообразна и включает в себя лекарства с разным механизмом действия:

• раздражающие вещества, повышающие функцию преимущественно тонкой кишки (касторовое масло, слабительные смолы);
• раздражающие вещества, усиливающие двигательную функцию преимущественно толстой кишки (антрагликозиды — ревень, крушина, листья сенны, сабур (алоэ), фенолфталеин, изафенин, сера, бисакодил, пикосульфат натрия);
• осмотические слабительные — вещества, затрудняющие всасывание на всем протяжении кишечника, а также усиливающие его секреторную функцию (сульфаты магния и натрия, растворимые фосфаты, лактулоза, полиэтиленгликоль, тартраты (кислый виннокислый калий, сеньетова соль), карловарская соль, слабительные минеральные воды, каломель;
• вещества, способствующие размягчению и смазыванию содержимого толстой кишки (вазелиновое масло, жидкий парафин, докузат натрия);
• клетчатка — вещества, обладающие способностью набухать в кишечнике; увеличиваясь в объеме, они механически раздражают рецепторы кишечной стенки (псиллиум, отруби, агар-агар, морская капуста, манна и т. п.);
• пробиотики;
• новые агенты (тегасерод, прукалоприд, линаклотид).

Характеристика отдельных слабительных препаратов с позиции доказательной медицины

Клетчатка

Системные обзоры показывают, что растворимая клетчатка (например, псиллиум или шелуха семян подорожника) в отличие от нерастворимых пищевых волокон (например, пшеничные отруби) улучшает кишечные симптомы при хроническом запоре [11] и СРК [12]. Обзор 4 исследований [13] с применением псиллиума показал, что растворимые пищевые волокна уменьшали отдельные кишечные симптомы (например, частоту и консистенцию стула и чувство напряжения и неполного опорожнения) при хроническом запоре [11]. Метаанализ 17 исследований выявил, что растворимые волокна уменьшали симптомы запора при СРК, но воздействие на абдоминальные боли было переменным [12]. Очередное рандомизированное исследование с участием 275 пациентов показало преимущество псиллиума (10 г два раза в день в течение 1 месяца; 57%) по сравнению с плацебо (то есть рисовая мука, 35%), но не пшеничных отрубей. Но уже через 3 месяца эффективность применения отрубей была лучше, чем плацебо [14]. Более 60% пациентов, участников рандомизированных исследований, отмечали неблагоприятные последствия, в первую очередь запор или понос при приеме отрубей или псиллиума. Взятые вместе потенциальные терапевтические преимущества, низкая стоимость, профиль безопасности и другие преимущества пищевых волокон для здоровья пациентов оправдывают включение клетчатки в качестве первого шага у пациентов с хроническими запорами, особенно в первичном звене здравоохранения. В отличие от запоров с нормальным кишечным транзитом, пациенты с лекарственно-индуцированным запором или сниженным кишечным транзитом вряд ли будут реагировать на клетчатку [15]. При назначении клетчатки пациенты должны быть проинструктированы, что необходимо начинать прием с 2 ежедневных доз с жидкостью и/или с едой и постепенно корректировать дозу после 7- или 10-дневного приема. Они не должны ожидать немедленной нормализации стула, как при приеме слабительных других групп, а принимать клетчатку в течение нескольких недель. Они также должны быть предупреждены, что клетчатка может усилить метеоризм, который часто снижается после нескольких дней.

Осмотические слабительные

Исследования по сравнительной эффективности осмотических и стимулирующих слабительных показали, что осмотические агенты могут быть предпочтительнее стимулирующих слабительных у пациентов, которых оба агента одинаково эффективны, потому что есть много доказательств краткосрочной и долгосрочной эффективности для определенного осмотического агента — полиэтиленгликоля (ПЭГ). Метаанализ 7 контролируемых исследований с 1141 участником, оценивающий осмотические и стимулирующие слабительные при идиопатическом хроническом запоре, выявил необходимые для лечения (95%, ДИ 2-4) 4 основных осмотических агента — ПЭГ, магния цитрат, натрия фосфат и невсасывающиеся углеводы [16]. Эти гипертонические продукты извлекают жидкость в просвет кишечника путем осмоса, в результате чего развивается диарея. Тем не менее, ПЭГ и растворы электролитов используются, как правило, не при хронических запорах, а для промывания и очищения толстой кишки. Пациенты могут самостоятельно титровать дозы этих слабительных до достижения мягкого, но не жидкого стула. Больше всего исследований, подтверждающих эффективность, в том числе контролируемых с длительностью 6 месяцев, существуют для ПЭГ [17—19]. Хотя инструкция рекомендует прием ПЭГ максимальной продолжительностью 2 недели, ретроспективные исследования подтвердили, что ПЭГ сохраняет свою эффективность до 24 месяцев лечения [20, 21].

Гидроксид магния и другие его соли улучшают частоту и консистенцию стула. Всасывание магния ограничено, и применение магниевых слабительных, как правило, безопасно. Тем не менее, есть несколько сообщений о случаях тяжелой гипермагнезиемии после использования слабительных на основе магния у больных с почечной недостаточностью [22]. При СРК применение солей магния не рекомендуется.

Некоторые осмотические соли, такие как Карловарская соль, получаемые из природных источников, используются для лечения запоров в течение многих лет. Они почти не изучались систематически, но, вероятно, безопасны для всех, кроме пациентов с хронической почечной или сердечной недостаточностью [15]. Если они используются в течение длительного времени, их плохой вкус может стать проблемой для пациентов.

В Cochrane Database представлены 10 рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность ПЭГ и лактулозы. ПЭГ превосходил лактулозу по показателям частоты, консистенции стула и болям в животе [23]. В рандомизированном перекрестном исследовании F.А. Lederie и соавт. лактулоза и сорбитол обладали слабительным действием, но применение лактулозы чаще вызывало тошноту [24]; сорбитол менее сладкий, чем лактулоза, лучше ускорял опорожнение толстой кишки [25, 26]. Бактериальный метаболизм не всасываемых углеводов приводит к метеоризму, дискомфорту, иногда болям в животе без слабительного эффекта. В таких ситуациях необходимо обследовать пациентов с целью выявления синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). После лечения СИБР слабительные описываемой группы переносятся лучше, но они недостаточно эффективны при запорах с замедленным кишечным транзитом [27].

Вышеописанные группы слабительных изучались в педиатрической практике. Несмотря на широкое использование слабительных для лечения запора у детей, имеет место недостаток доказательств в поддержку этой практики. В обзор М. Gordon и соавт. были включены восемнадцать исследований с общим количеством 1643 пациентов, в которых сравнивалось девять различных слабительных агентов либо между собой, либо с плацебо. Результаты этого обзора показывают, что ПЭГ увеличивает частоту перистальтических движений кишечника у детей с запорами. Применение ПЭГ было самым безопасным, с более низким уровнем незначительных нежелательных лекарственных реакций по сравнению с другими агентами. Общие нежелательные лекарственные реакции включали метеоризм, боли в животе, тошноту, диарею и головную боль. Было доказано, что жидкий парафин (минеральное масло) также увеличивал частоту перистальтических движений кишечника у детей с запорами, при этом был безопасен в использовании. Общие нежелательные лекарственные реакции с жидким парафином включали боли в животе, вздутие и водянистый стул. Не было никаких свидетельств того, что лактулоза превосходит другие изученные агенты, но и не было никаких исследований, сравнивающих ее с плацебо. Кроме того, эти исследования были относительно короткие по продолжительности и поэтому трудно оценить долгосрочную эффективность этих препаратов для лечения детских запоров. Долгосрочная эффективность важна, так как эта проблема у детей часто носит хронический характер [28].

Стимулирующие слабительные

Стимулирующие слабительные (например, бисакодил, глицериновые суппозитории, пикосульфат натрия, антрахиноны) индуцируют схваткообразные боли в толстой кишке, а при длительном использовании бисакодил и пикосульфат натрия вызывают мальабсорбцию [28—31]. Эти препараты имеют двойной механизм действия. Они ингибируют резорбцию жидкости из тонкой и толстой кишки и вызывают секреторную диарею в зависимости от дозы, а также они имеют заметный прокинетический эффект, что может привести к судорогам и боли в животе. Стимулирующие препараты действуют через 6 часов и до 12 часов после приема [32]. Эти агенты могут быть использованы в качестве экстренного средства (например, если у пациента не было стула 2 дня) или более регулярно при необходимости [33]. Стимулирующие слабительные (бисакодил, пикосульфат натрия, антрахиноны) не нужно принимать ежедневно, в течение недели может быть достаточно одной или двух доз. Хронические передозировки препаратов этой группы вызывают нежелательные лекарственные реакции, но прием в рекомендуемой дозе не вызовет никаких нежелательных проблем, например гипокалиемии, хотя эта нежелательная лекарственная реакция часто озвучивается. Некоторые пациенты говорят, что у них развивается устойчивость к этим препаратам и, следовательно, они вынуждены искать другие средства, но этот вопрос систематически не изучался. Шведское ретроспективное исследование показало, что около половины всех пациентов умеренно увеличивали дозу пикосульфата натрия в течение нескольких лет использования, но они не принимали более максимальной рекомендованной дозы. Некоторые пациенты даже смогли снизить дозу [34]. В многоцентровом исследовании 468 пациентов с хроническим запором использование пикосульфата натрия улучшило не только частоту и качество стула, но и другие симптомы (например, улучшение эвакуации), а также качество жизни по сравнению с плацебо [19]. Кроме того, боль в животе не была серьезной проблемой у 5,6% пациентов, получавших пикосульфат натрия, против 2,2%, получавших плацебо. Другие сравнительные исследования показали, что бисакодил, который имеет механизм действия, подобный пикосульфату натрия, также эффективен [35, 36]. На основе вывода исследователей, значительное улучшение наблюдалось у пациентов, получавших бисакодил (74,6%) и пикосульфат натрия (79,2%), оба препарата хорошо переносились в течение 4-недельного приема [32].

Антрахиноны естественным образом присутствуют в виде гликозидов. Эти соединения не активны в тонкой кишке и, таким образом, не влияют на нее. Фармакологическая активность антрахинонов возникает только в толстой кишке в результате бактериальной активации, наиболее изучены в этой группе чистые сеннозиды [37]. Никакой связи между использованием антрахинонов и раком толстой кишки не было доказано ни в одном из эпидемиологических исследований, которые изучали этот вопрос [38]. Не существует также опасности повреждения вегетативной нервной системы при приеме стимулирующих слабительных [39, 40], а неврологические повреждения, скорее всего, являются причиной запоров, а не результатом применения этих препаратов [41]. В настоящее время врачи гораздо реже запрещают пациентам долгосрочное использование стимуляторов, тем более, что эта самая востребованная группа слабительных средств у населения. Коричневая окраска слизистой оболочки толстой кишки, которая появляется после использования антрахинона (меланоз), не имеет функциональной значимости [42]. Исследования по гранулированной композиции выявили липофусцин, а не меланин, обуславливающий пигментацию слизистой оболочки толстой кишки, что может определить термин «липофусциноз толстой кишки». Этот процесс считается доброкачественным и обратимым. Исчезновение пигмента обычно происходит в течение года после окончания приема антрахинона [43]. У пациентов с меланозом толстой кишки гораздо лучше видны полипы и опухоли при эндоскопическом исследовании, так они не имеют пигментации [44]. А. Р. Passmore и соавт. провели сравнительное исследование по клинической и экономической эффективности лактулозы (15 мл 2 раза в сутки) и комбинации сенны с клетчаткой (10 мл в сутки) при лечении запоров у пожилых пациентов с ограниченной подвижностью. Оба метода лечения были эффективны и хорошо переносились, при этом у пациентов, получавших лактулозу, была необходимость увеличивать дозу. В итоге комбинация «сенна + клетчатка» была значительно более эффективной, чем лактулоза при более низкой стоимости [45].

Линаклотид

Линаклотид — пептид, активизирующий гуанилатциклазу С в энтероцитах, не лицензирован в России. В результате приема линаклотида увеличивается секреция хлора, воды и бикарбонатов в просвет кишки, возрастает скорость кишечного транзита. Его фармакологические эффекты реализуются локально в желудочно-кишечном тракте с минимальной системной абсорбцией после перорального приема. Он устойчив к воздействию желудочной кислоты, трипсина, пепсина, аминопептидазы и химотрипсина [46]. Линаклотид и его метаболиты активируются путем окисления в желудочно-кишечном тракте, в просвете кишечника линаклотид метаболизируется до мелких пептидов и аминокислот, от 3% до 5% активного препарата или метаболита выводится с калом [47, 48]. Линаклотид ингибирует абсорбцию натрия из просвета кишки [49], ускоряет толстокишечный транзит [50], повышает кишечную секрецию [51] и улучшает симптоматику у пациентов с хроническими запорами [52, 53].

26-недельное рандомизированное, двойное слепое исследование было проведено в 102 центрах по всей территории Соединенных Штатов. Целью этой III фазы клинических испытаний была оценка безопасности и эффективности линаклотида в суточной дозе 290 мкг против плацебо у пациентов с СРК-3 (СРК с запорами), в исследовании принимали участие 804 пациента [54]. Эффективность линаклотида по конечным точкам была выявлена у 33,7% пациентов против 13,9% в группе плацебо (р < 0,0001). Уменьшение боли на фоне приема линаклотида отмечено у 48,9% больных против 34,5% пациентов, получавших плацебо, а полная спонтанная дефекация была более 3 раз в неделю у 47,6% больных при приеме линаклотида, против 22,6% в группе плацебо [55].

12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Рао и соавт. [56] включало 800 пациентов с параллельными группами, которые принимали 290 мкг линаклотида или плацебо один раз в день. 33,6% пациентов, принимавших линаклотид, получили результаты, соответствующие конечным точкам, по сравнению с 21% плацебо (р < 0,0001), в том числе — учащение дефекаций, уменьшение метеоризма и кишечного дискомфорта. На протяжении всего периода исследования пациенты, принимавшие линаклотид, показали устойчивое улучшение дефекации. На фоне приема линаклотида возникающие нежелательные лекарственные реакции были легкой или умеренной степени тяжести — значительно более высокий уровень диареи в 19,5% (против 3,5 плацебо) (р < 0,0001), метеоризм (р = 0,0084) и боли в животе (р = 0,0462) по сравнению с плацебо. Лечение было прекращено у 7,9% пациентов, принимающих линаклотид, и у 2,8% в группе плацебо из-за нежелательных явлений, в основном диареи, каких-либо клинически значимых серьезных нежелательных лекарственных реакций в исследовании не было выявлено [53, 57].

Линзесс* (линаклотид) сегодня является одобренным FDA лекарственным препаратом, доступен в капсулах по 145 и 290 мкг. Средняя оптовая цена (АРМ) составляет $255 за 30 капсул [58].

Сегодня проходит III фаза клинических испытаний препарата плеканатид (SP-304), который представляет собой синтетический аналог урогуанилина для лечения хронических запоров и СРК-3 [59]. При использовании этого препарата улучшалась клиническая картина при запорах в отношении частоты, последовательности дефекаций, а также уменьшались напряжение и абдоминальный дискомфорт у 80 пациентов с хроническим запором в первом двухнедельном исследовании I1A фазы в суточных дозировках 0,3 мг, 1 мг, 3 мг и 9 мг [60].

Лубипростон

Лубипростон — активатор хлоридных каналов. Он одобрен в США с 2006 года для лечения запоров (уровень рекомендаций А). Однако препарат не прошел регистрацию в Европе и России, из-за чего не применяется в нашей стране. Лубипростон относится к новому классу кишечных секретогенов и является двуциклической жирной кислотой, производным метаболизма простагландина Е1 [61, 62]. Лубипростон активирует хлоридные каналы-2 на апикальной стороне кишечных эпителиоцитов и увеличивает кишечную секрецию хлоридов, тем самым индуцирует секрецию жидкости в кишечнике, улучшая ее транзит, при этом лубипростон не влияет на двигательную активность толстой кишки [63]. В недавно опубликованном отчете о проведении III фазы исследования представлены данные о 224 пациентах с хроническим запором (ХЗ) (в среднем менее 3 дефекаций в неделю) [64]. При этом 80% из 120 пациентов, получавших лубипростон, имели дефекацию в течение последующих 48 ч после приема первой дозы по сравнению с 60,7% из 122 пациентов, получавших плацебо (р = 0,0013). Через 4 недели исследования пациенты, получавшие лубипростон, имели достоверное улучшение консистенции стула, степени натуживания и тяжести запора по сравнению с получавшими плацебо. Более ранние исследования продемонстрировали эффективность лубипростона в облегчении запора, абдоминального натуживания и абдоминального дискомфорта после 48 недель лечения и у пожилых пациентов (старше 65 лет) [65]. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были тошнота, головная боль, метеоризм, головокружение, боль в животе и диарея. Тошнота — это дозозависимая нежелательная лекарственная реакция лубипростона, который сводится к минимуму при его употреблении с едой и питьем. Следует отметить, что в отличие от СРК-3, когда лубипростон назначают в дозе 8 мг 2 раза в сутки, при ХЗ его применяют в дозе 24 мг 2 раза в сутки. J. F.Johanson и соавт в двойном слепом исследовании выявили, что лубипростон увеличивает количество спонтанных дефекаций в зависимости от дозы, при этом увеличение дозы до 72 мкг/сутки не обеспечивают явное преимущество риска и пользы по сравнению с дозой 48 мкг/сутки [66]. С. F. Barish и соавт. показали положительные результаты применения лубипростона в многоцентровом двойном слепом исследовании. 237 пациентов в течение 4 недель принимали 24 мкг лубипростона и имели более частые спонтанные дефекации уже в первые 24 часа, чем пациенты, принимавшие плацебо дважды в день (61,3% против 31,4%, р<0,0001) [67]. Наиболее частая нежелательная лекарственная реакция при приеме лубипростона — тошнота, которая является причиной прекращения лечения у 5% пациентов, еще реже отмечаются головная боль и диарея [68]. В. Gras-Miralles и соавт. в своем обзоре рекомендуют принимать в качестве слабительного лубипростон при болезни Паркинсона и опиоидных запорах у онкологических больных [69]. На основании исследований A. Ford и N.Suares [16] и R.Schey [70] Амитиза** (лубипростон) рекомендован FDA в дозировке 24 мкг два раза в день для лечения хронического запора и в более низкой дозировке (8 мкг два раза в день) для лечения СРК-3 у женщин. Средняя стоимость приема Амитизы (лубипростон) на месяц составляет в среднем 122 долл. США.

Прокинетические средства

Хронический запор является расстройством со снижением моторики, поэтому было бы логично попытаться воздействовать на него прокинетическими агентами. В соответствии с современным уровнем знаний, основными прокинетическими средствами являются агонисты 5-НТ4 рецепторов. В этом классе лекарств хорошо изучены в рандомизированных контролируемых испытаниях цизаприд, прукалоприд и тегасерод, которые были умеренно эффективны при хронических запорах. Цизаприд и тегасерод были изъяты с рынков ряда стран из-за большого количества нежелательных лекарственных реакций, в России эти препараты на сегодняшний день не зарегистрированы.

Избирательность прукалоприда значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов путем сведения к минимуму возможных нежелательных лекарственных реакций. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшего развития лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-НТ4 рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ [71]. Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-НТ4 рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые в полной мере оценили риски и преимущества использования прукалоприда при ХЗ [71-73]. В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд 2 мг в сутки, которые отметили >1 пункт улучшения по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% с теми, кто получал плацебо (р < 0,001), но число ответчиков во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-CniA-13 не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (ОР 1,21, 95% ДИ: 1,06, 1,38). Нежелательные лекарственные реакции, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей [74]. R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с ХЗ, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. Макрогол оказался более эффективным, лучше переносился, чем прукалоприд, для лечения хронического запора в этом исследовании [75]. В настоящее время прукалоприд одобрен в ряде стран Западной Европы для использования при лечении резистентных к другим методам запоров у женщин с ХЗ старше 18 лет. Исследования по применению прукалоприда у мужчин продолжаются. Необходимо подчеркнуть, что существует очень мало исследований, в которых сравнивали эффективность прукалоприда с традиционными слабительными, по этой причине реальный терапевтический эффект прукалоприда как самого эффективного средства остается предположительным [76-78].

В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет, в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства. Прукалоприд зарегистрирован в ряде европейских стран и в России под коммерческим название Резолор.

Другие агонисты 5-НТ4рецепторов

Велусетраг (TD-5108), высокоселективный агонист 5-НТ4 рецепторов, был протестирован в 4-недельном исследовании II фазы у 401 пациента с ХЗ (согласно Римским критериям III). При применении TD-5108 (15—50 мг) в течение 4 недель количество завершенных дефекаций в неделю увеличилось в среднем до 3,3—3,6 по сравнению с 1,4 при использовании плацебо (р < 0,05) [79]. Такие критерии, как натуживание, консистенция стула и использование слабительных, также улучшались при применении TD-5108 по сравнению с плацебо. Зафиксированные нежелательные лекарственные реакции включали диарею и головную боль. Нежелательных лекарственных реакций, присущих препаратам этой группы, не было выявлено [80].

Рензаприд, смешанный агонист рецептора 5-НТ4 и антагонист рецептора 5-НТ3, был создан, чтобы улучшить консистенцию стула и увеличить толстокишечный транзит у больных с преобладанием запоров при синдроме раздраженного кишечника [81], и исследовался у пациентов с СРК-3, но не у пациентов с хроническими запорами [82—84]. Рензаприд находится в III фазе клинического исследования в Соединенных Штатах. Ряд других прокинетиков агонистов 5-НТ4 рецепторов были разработаны для желудочно-кишечных расстройств, которые представляют значительный терапевтический интерес, но находятся на ранних стадиях исследований — это naronapride (ATI-7505), cinitapride (LAS 17177), lintopride (СТИЛЬ 2875), lirexapride (JL17454/CHF17454), PF885706 и Е3620. Агонисты 5-НТ4 рецепторов имеют четкие прокинетические эффекты в кишечнике. Они имеют различия в механизмах действия, но их объединяет высокая безопасность и хороший терапевтический потенциал для лечения нарушений моторики ЖКТ [85].

Нейротрофин-3. В пилотном исследовании эффективности нейротрофина-3 для лечения неврологических расстройств он увеличивал частоту дефекаций и улучшал консистенцию стула в дозозависимой форме. Как результат, нейротрофин-3 был апробирован в пилотном исследовании пациентов, страдающих ХЗ, которые подтвердили, что препарат увеличивает частоту дефекаций, хотя не было данных об улучшении консистенции стула или облегчении кишечного пассажа [86]. В двойном слепом 4-недельном рандомизированном клиническом исследовании 107 пациентов с функциональными запорами (Римские критерии II) нейротрофин-3 в дозе 9 мг достоверно увеличивал общую частоту дефекаций в неделю по сравнению с плацебо (5,7 против 1,8; р < 0,0003). Основная частота завершенных дефекаций увеличилась с 0,85 до 4,40 в неделю после 4 недель лечения (р = 0,0143), а среднее количество дней в неделю без кишечного опорожнения составило 1,6 против 3,2 в группе с плацебо (р = 0,0005). Препарат не нашел широкого применения при запорах.

Препараты для терапии опиоидиндуцированного запора

Препараты для терапии опиоидиндуцированного запора: метилналтрексона бромид и альвимопан. Два антагониста периферических опиоидных рецепторов были одобрены FDA в 2008 г. для лечения опиоидиндуцированного запора [87]. Метилналтрексона бромид был утвержден для лечения опиоидиндуцированного запора у пациентов с онкозаболеваниями, получающих паллиативную терапию и стойких к слабительным. Альвимопан был одобрен для лечения постоперационной кишечной непроходимости вследствие частичной резекции толстой или тонкой кишки. Ожидалось, что антагонисты периферических опиоидных рецепторов будут облегчать и ХЗ, однако в рандомизированном клиническом исследовании 217 пациентов с хроническим идиопатическим запором альвимопан не увеличил частоту завершенных дефекаций, а также не улучшил степень натуживания или консистенцию стула [88, 89].

Препараты желчных кислот и их транспортеры

Желчные кислоты, которые не всасываются в подвздошной кишке, поступают в толстую кишку, где они деконъюгируются и дегидроксилируются, а затем трансформируются толстокишечной микробиотой до вторичных и третичных желчных кислот, а вторичная дезоксихолевая кислота способна индуцировать толстокишечную секрецию [90]. Это явление, которое упоминается как холерная диарея, минимизируется в подвздошной кишке за счет всасывания 97% желчных кислот, т. е. энтерогепатичекой циркуляции. Вслед за небольшим пилотным исследованием, II фаза исследования показала, что ингибитор транспортера желчных кислот в подвздошной кишке А3309 ускоряет толстокишечный транзит и улучшает функции кишечника при хроническом запоре [91, 92]. Учащение > 1 полной спонтанной дефекации в неделю в течение 4 из 8 лечебных недель чаще отмечались при приеме А3309 (т. е. 58%, 64% и 75% с 5, 10 и 15 мг дозой соответственно), чем в группе плацебо (33%).

Более высокие дозы (10 и 15 мг) значительно уменьшали дискомфорт, вздутие живота, а форма кала по Бристольской шкале изменилась от номера 2 в начале исследования до номера 4 после лечения. Хотя А3309 хорошо переносился, с дозы 15 мг увеличивались неблагоприятные эффекты, такие как спазмы в животе (27%) и диарея (12,5%), поэтому 23% пациента в этой группе были исключены из исследования. Таким образом, суточная доза 10 мг, которая обеспечивает оптимальное соотношение выгоды к риску применения А3309. В дополнение к улучшению функции кишечника, А3309 также в зависимости от дозы снижает общий холестерин и липопротеины низкой плотности, что может быть особенно полезно для пожилых пациентов с хроническим запором [93]. Эти результаты хотя и перспективные, но должны быть подтверждены более крупными испытаниями III фазы.

Пробиотики

Бактерии толстой кишки влияют на перистальтику толстой кишки [94]. Пробиотики (живые бактериальные препараты) вызывают большой интерес в качестве потенциальных методов лечения запоров [95, 96].

Пробиотические бактериальные препараты, исследуемые при хронических запорах, как правило, состоят из штаммов Bifldobacterium [97, 98], Lactobacillus [99] и их комбинаций и доступны в виде смешанных препаратов нескольких бактериальных штаммов Lactobacillus, Bifldobacterium и Streptococcus видов, таких как VSL # 3 [100]. Mollenbrink и Bruckschen [101] в рандомизированном двойном слепом, перекрестном исследовании изучали эффективность лечения 70 пациентов с запорами Е. coli Nissle-1917. Через четыре недели лечения была получена значительная разница в средней частоте стула в неделю в группе пациентов, получавших Е. coli Nissle-1917, по сравнению с группой плацебо (4,9 ± 1,5 против 2,6 ± 1,0 соответственно дефекаций в неделю), результаты сохранялись и через восемь недель (6 ± 1,3 против 1,9 ± 1,5, соответственно дефекаций в неделю). Это исследование также показало существенное различие между пробиотиком и плацебо в улучшении качества (размягчении) кала (2/34 против 16/30 соответственно). И эффективность, и переносимость лечения были значительно лучше в группе пациентов, получавших Е. coli Nissle-1917. Авторы пришли к выводу, что Е. coli Nissle-1917 может успешно применяться в лечении гипертонических хронических запоров.

В исследовании, проведенном Koebnick и соавт., пациенты получали пробиотический напиток, содержащий L.casei Shirota или плацебо в течение четырех недель. По сравнению с группой плацебо пациенты, получавшие L. casei Shirota, отмечали значительно реже умеренные и тяжелые запоры (р < 0,001), уменьшение степени запора (р = 0,003), размягчение каловых масс (р < 0,001) и увеличение частоты дефекаций (р = 0,004). Тем не менее, частота вздутия живота не различалась между группами [102].

В исследовании Y.X. Yang и соавт. использовался кисломолочный продукт, содержащий В. lactis DN-173 010 и некоторые йогуртные штаммы (С. thermophilus и L.bulgaricus (1,2×10′ КОЕ/100 г) (экспериментальная группа) или кислое молоко, содержащее неживые бактерии в течение двух недель у женщин с запорами. Исследователи пришли к выводу, что применение кисломолочного продукта, содержащего В. lactis DN-173 010, имеет благотворное влияние на частоту и консистенцию стула у взрослых женщин с запором [103].

Пробиотики могут помочь облегчить запор, но их эффективность зависит от штамма бактерий, используемых в исследованиях [104]. В двойном слепом параллельном исследовании с участием 70 здоровых взрослых изучался прием молока 375 г/день, ферментированного с В. animalis штамма DN-173 010. В течение 11 дней уменьшилось время толстокишечного транзита на 20% по сравнению с исходным, эффект был более выраженным у женщин с длительным базовым транзитом [105].

Молочнокислые бактерии — пробиотики являются синантропными организмами, практически без патогенного потенциала [106]. Обзор безопасности Bifldobacterium и Lactobacillus показал, что не существует никакого риска для здоровья потребителей пробиотиков [107, 108]. Таким образом, выводы по применению пробиотиков при запорах следует интерпретировать с большой осторожностью. Необходимо проводить повторные исследования с пробиотическими штаммами, которые доказали свою эффективность. Недостаток данных не позволяет сделать вывод о том, что какой-либо конкретной пробио-тик является более эффективным, чем другой [109].

Биофидбэк-терапия

Биофидбэк-терапия (БФБТ) — обучение пациента расслаблять мышцы тазового дна в период натуживания и координировать это расслабление с брюшными мышцами для того, чтобы опорожнить прямую кишку, основанное на принципе биологической обратной связи (ОБС). БФБТ выполняют с помощью сенсорного датчика с манометром, помещаемого в задний проход и прямую кишку. Наполнение прямой кишки моделируют наполнением воздухом баллона. Биофидбэк-тренинг осуществляют путем мониторинга активности мышц тазового дна и сфинктера заднего прохода при дефекации. Тренировки должны сформировать адекватное расслабление анального сфинктера при растяжении прямой кишки баллоном по принципу обратной связи. Известно, что страдающие ХЗ пациенты практически всегда имеют личностные отклонения и эмоциональные расстройства. Именно психотерапевтическим аспектом лечебного воздействия исследователи склонны объяснять сравнительно высокую эффективность курсов биофидбэк-терапии у больных не только с нарушенной эвакуацией, но и замедленным толстокишечным транзитом.

В настоящее время имеется 8 контролируемых исследований ОБС [ПО]. В 4 исследованиях ОБС сравнивалась с другими видами терапии (слабительные, плацебо, инъекции ботулинотоксина), в других 4 — с другими видами ОБС (баллонное давление, вербальная связь). В 3 рандомизированных клинических исследованиях было показано преимущество ОБС (относительный риск 3,6—5,7; 95% доверительный интервал— 2,1—6,3) над плацебо или применением слабительных, мышечных релаксантов и других видов лечения. Недавние исследования продемонстрировали преимущество ОБС у пациентов с расстройствами дефекации, но не с изолированным замедлением кишечного транзита [11]. Поэтому ОБС считается методом выбора для лечения функциональных нарушений дефекации вследствие диссинергии мышц тазового дна. Примерно у 50% пациентов с нарушениями дефекации имеет место также замедление кишечного транзита. Поэтому некоторые пациенты с расстройствами дефекации продолжают страдать от запора и после ОБС, в связи с чем требуют дополнительной стандартной терапии пищевыми волокнами, осмотическими или стимулирующими слабительными.

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства у пациентов с запорами выполняются при неэффективности всех остальных методов лечения и называются «хирургией отчаяния». Применяются различные оперативные методы, а именно: правосторонняя гемиколэктомия, левосторонняя гемиколэктомия, резекция сигмовидной кишки, резекция ректосигмоидного отдела, субтотальная колэктомия. Однако результаты хирургического лечения не всегда оправдывают ожидания [112], в 20—25% случаев после различных вариантов оперативного лечения результаты оперативного лечения являются неудовлетворительными.

Таким образом, хронический запор представляет сложную проблему, с которой часто сталкиваются практические гастроэнтерологи. Современные диагностические методы позволяют клиницистам дифференцировать подтипы хронического запора и назначать дифференцированное лечение. Новые препараты, эффективность которых доказана в рандомизированных клинических испытаниях, расширяют терапевтические возможности в лечении хронического запора. В сводной табл. 2 представлены основные группы препаратов с уровнем Европейских и Американских рекомендаций.

Таблица 2 Методы лечения запора, уровни рекомендаций

Литература

1. Приворотский В. Ф., Луппоеа Н. Е. Современные подходы к лечению функциональных запоров у детей // РЖГГК. 2009. Т. 19. № 1.С. 59-65.

2. WGO/OMGE. Запор. Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов. www.worldgastroenterology.org/constipation. html.

3. Rome III Criteria for Constipation —www.romecriteria.org/assets/pdf/19_ RomeIII_apAJ85-898.pdf.

4. Hadley S. J., Walsh В. Т. Review Gastrointestinal disturbances in anorexia nervosa and bulimia nervosa // Curr Drug Targets. 2003; 2: 1—9.

5. Pao С. С, Welcher К D., Leistikow J. S. Obstructive defecation: a failure of rectoanal coordination // Am J Gastroenterol. 1998 Jul; 93(7): 1042-1050.

6.Gladman M.A., Lunniss P.J., Scott S.M. et al. Rectal hyposensitivity//Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1140-1151.

7. Wald A., Scarpignato C., Kamm M.A. et al. The burden of chronic constipation on quality of life: results of a multinational survey // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 227-236.

8. Adil E. Bharucha, John H. Pemberton, G Richard Locke. Ill American Gastroenterological Association Technical Review on Constipation Gastroenterology. Jan 2013; 144 (1): 218-238.

9. Degen L. P., Phillips S. F. How well does stool form reflect colonic transit?//Gut. 1996; 39: 109-113. Saad R. J., Rao S. S. C, Koch K. L. et al. Do stool form and frequency correlate with whole-gut and colonic transit? Results from a multicenter study in constipated individuals and healthy controls // Am J Gastroenterol. 2010; 105: 403-411.

10. McKay S. L., Eravel M., Scanlon С. Management of constipation, owa City (IA): University of Iowa Gerontological Nursing Interventions Research Center, Research Translation and Dissemination Core; 2009 Oct. 51 p.

11. Suares N. C., Ford A. С. Systematic review: the effects of fibre in the management of chronic idiopathic constipation // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33: 895-901.

12. Bijkerk С. J., Muris J. W. M., Knottnerus J.A. et al. Systematic review: the role of different types of fibre in the treatment of irritable bowel syndrome //Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 245-251.

13. Fenn G. C., Wilkinson P. D., Lee С. Е. et al. A general practice study of the efficacy of Regulan in functional constipation // Br J Clin Pract. 1986; 40: 192-197.

14. Bijkerk C. J, de Wit N. J., Muris J. W. M. et al. Soluble or insoluble fibre in irritable bowel syndrome in primary care? Randomised placebo controlled trial // BMJ. 2009; 339: b3154.

15. Voderholzer W.A., Schatke W., Muhldorfer В. Е. et al. Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 1997; 92: 95-98.

16. Ford A., Suares N. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis//Gut. 2011; 60: 209-218.

17. Corazziari E., Badiali D., Bazzocchi G. et al. Long term efficacy, safety, and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in the treatment of functional chronic constipation // Gut. 2000; 46: 522-526.

18. Di Palma J.A., Cleveland M. V., McGowan J. et al. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1436-1441.

19. Mueller-LissnerS., Kamm M.A., Wald A. et al. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of sodium picosulfate in patients with chronic constipation // Am j Gastroenterol. 2010; 105: 897-903.

20. Di Palma J.A., Cleveland M. V., McGowan J. et al. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1436-1441.

21. Migeon-Duballet I., Chabin M., Gautier A. et al. Long-term efficacy and cost-effectiveness of polyethylene glycol 3350 plus electrolytes in chronic constipation: a retrospective study in a disabled population // Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1227-1235.

22. Di Palma J.A, Smith J. R., Cleveland M. V. Overnight efficacy of polyethylene glycol laxative // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1776-1779.

23. Lee-Robichaud H., Thomas K., Morgan J. et al. Lactulose versus polyethylene glycol for chronic constipation // Cochrane Database Syst Rev. 2010; 7.

24. Lederle F.A., Busch D. L., Mattox К. М. et al. Cost-effective treatment of constipation in the elderly: a randomized double-blind comparison of sorbitol and lactulose // Am J Med. 1990; 89: 597-601.

25. Wesselius-De Casparis A., Braadbaart S., Bergh-Bohlken G.E. et al. Treatment of chronic constipation with lactulose syrup: results of a double-blind study // Gut. 1968; 9: 84-86.

26. Skoog S. M., Bharucha A. E., Camilleri M. et al. Effects of an osmotically active agent on colonic transit // Neurogastroenterol Motil. 2006; 18: 300-306.

27. Attar A., Lémann M., Ferguson A. et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation // Gut. 1999; 44: 226-230.

28. Gordon M., Naidoo K, Akobeng A. K., Thomas A. G. Cochrane Review: Osmotic and stimulant laxatives for the management of childhood constipation (Review) // Evid Based Child Health. 2013 Jan; 8(1): 57-109.

29. Louvel D., Delvaux M., Staumont G. et al. Intracolonic injection of glycerol: a model for abdominal pain in irritable bowel syndrome? // Gastroenterology. 1996; 110: 351-361.

30. Ewe K., Holker B. The effect of a diphenolic laxative (Bisacodyl) on water- and electrolyte transport in the human colon [author’s translation] // Klin Wochenschr. 1974; 52: 827-833.

31. Manabe N, Cremonini E, Camilleri M. et al. Effects of bisacodyl on ascending colon emptying and overall colonic transit in healthy volunteers // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 930-936.

32. Kienzle-Hom S., Vix J.M., Schuijt C., Peil H., Jordan С. С., Kamm M.A. Comparison of bisacodyl and sodium picosulfate in the treatment of chronic constipation // Curr Med Res Opinion. 2007; 23: 891-899.

33. Kamm M., Mueller-Lissner S., Wald A. et al. Stimulant laxatives are effective in chronic constipation: multi-center, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of bisacodyl // Gastroenterology. 2010; 138(Suppl 1):S228.

34. Bengtsson M., Ohlsson B. Retrospective study of long-term treatment with sodium picosulfate // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 433-434.

35. Kamm M., Mueller-Lissner S., Wald A. et al. Stimulant laxatives are effective in chronic constipation: multi-center, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of bisacodyl // Gastroenterology. 2010; 138 (Suppl 1): S228.

36. Kienzle-Horn S., Vix J. It., Schuijt С et al. Efficacy and safety of bisacodyl in the acute treatment of constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 1479-1488.

37. Passmore A. P., Wilson-Davies K, Stoker C, Scott M. E. Chronic constipation in long-stay elderly patients: a comparison of lactulose and a senna-fibre combination // BMJ. 1993; 307: 769-771.

38. Sonnenberg A., Muller A.D. Constipation and cathartics as risk factors of colorectal cancer: a meta-analysis // Pharmacology. 1993; 47 (Suppl 1): 224-233.

39. Dufour P., Gendre P. Ultrastructure of mouse intestinal mucosa and changes observed after long term anthraquinone administration // Gut. 1984; 25: 1358-1363.

40. Kieman J.A., Heinicke E.A. Sennosides do not kill myenteric neurons in the colon of the rat or mouse//Neuroscience. 1989; 30: 837-842.

41. Leon S. H., Krishnamurthy S., Schuffler M. D. Subtotal colectomy for severe idiopathic constipation. A follow-up study of 13 patients // Dig DisSci. 1987; 32: 1249-1254.

42. Muller-Lissner S.A., Kamm M.A., Scarpignato C, Wald A. Myths and misconceptions about chronic constipation // Amer J Gastroenterol. 2005; 100:232-242.

43. Freeman H.J. «Melanosis» in the small and large intestine // World J Gastroenterol. 2008 Jul 21; 14 (27): 4296-4299.

44. Freeman H.J., Lotan R., Kim Y.S. Application of lectins for detection of goblet cell glycoconjugate differences in proximal and distal colon of the rat // Lab Invest. 1980; 42: 405-412.

45. Passmore A. P., Wilson-Davies K., Stoker C., Scott M. E. Chronic constipation in long stay elderly patients: a comparison of lactulose and a senna-fibre combination // BMJ. 1993 Sep 25; 307 (6907): 769-771.

46. Busby R. W., Kessler M. M., Bartolini W.P. et al. Pharmacological properties, metabolism and disposition of linaclotide, a novel therapeutic peptide approved for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation and chronic idiopathic constipation // J Pharmacol Exp Ther. 2013; 344(1): 196-206.

47. Linzess (linaclotide) capsules, prescribing information. Cambridge, Mass.: Ironwood Pharmaceuticals; Aug, 2012. Available at: frx.com/pi/linzess_pi.pdf. Accessed December 12,2012.

48. Joo N. S, London R. M.. Kim H. D., Forte L. R., Clarke L.L. Regulation of intestinal Cl — and НСОЗ— secretion by uroguanylin // Am J Physiol. 1998; 274: G633-644.

49. Donowitz M., Cha В., Zachos N. С. et al. NHERF family and NHE3 regulation // J Physiol. 2005; 567:3-11.

50. Andresen V/, Camilleri M., Busciglio I. A. et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2007; 133:761-768.

51. Busby R. W., Bryant A. P., Bartolini W.P. et al. Linaclotide, through activation of guanylate cyclase C, acts locally in the gastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit // Eur J Pharmacol. 2010; 649: 328-335.

52. Johnston J. M., Kurtz С.В., Drossman D.A. et al. Pilot study on the effect of linaclotide in patients with chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 125-132.

53. Lembo A.J., Kurtz С. В., Macdougall J. E. et al. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation//Gastroenterology. 2010; 138: 886-895.

54. Chey W.D., Lembo A. J., Lavins B.J., Sniff S.J., Kurtz С. В., Currie M. G., MacDougall J. E., Jia X. D., Shao J. Z, Fitch D.A. et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1702-1712.

55. Chey W.D., Lembo A. J., Lavins B.J., Shiff S.J., Kurtz С В.. Currie M. G., MacDougall J. E., Jia X. D., Shao J. Z, Fitch D.A. et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1702-1712.

56. Rao S., Lembo A.J., Shiff S.J., Lavins B.J., Currie M. G., Jia X. D., Shí К., MacDougall J. E., Shao J. Z, Eng P. et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1714-1724; quiz p. 1725.

57. Layer P., Stanghellini V. Review article: linaclotide for the management of irritable bowel syndrome with constipation // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2014, Vol. 39, Issue 4, p. 371-384.

58. Red Book Online. Ann Arbor, Mich.: Truven Health Analytics; Linaclotide. Available at: truvenhealth.com. Accessed February 8, 2013.

59. Shailubhai K., Gerson W.A., Talluto C., Jacob G. S. SP-304 to treat GI disorders — effects of a single, oral-dose of SP-304 on safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Gastroenterology. 2009; 136.

60. Shailubhai K., Talluto C., Comiskey S., Foss J.A., Joslyn A., Jacob G. Phase II clinical evaluation of SP-304, a guanylate cyclase-C agonist, for treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2010; 105: S487-488.

61. Parkman H. P., Rao S. S. Reynolds J. С. et al. Neurotrophin-3 improves functional constipation // Am. J.Gastroenterol. 2003. 98. P. 1338-1347.

62. Pepin C., Ladabaum U. The yield of lower endoscopy in patients with constipation: survey of a university hospital, a public county hospital, and a Veterans Administration medical center // Gastrointest. Endosc. 2002. 56. P. 325-332.

63. Camilleri M., Bharucha A.E., Ueno R. et al. Effect о a selective chloride channel activator, lubiprostone, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers // Am J Physiol Gastrointestinal Liver Physiol. 2006; 290: G942-G947.

64. Ueno R., Wahle A., Panas R. et al. Evaluation of safety and efficacy in a twelve-month study of lubiprostone for the treatment of chronic idiopathic constipation // Am. J. Gastroenterol. 2006. 101 (suppl. 2). P. S491. Abstract 1269.

65. Ueno R., Joswick T. R., Wahle A. et al. Efficacy and safety of lubiprostone for the treatment of chronic idiopathic constipation in elderly patients. Paper presented at: American College of Gastroenterology 2006 Annual Scientific Meeting October 20-25, 2006. Las Vegas, NV.

66. Johanson J. F, Ueno R. Lubiprostone, a locally acting chloride channel activator, in adult patients with chronic constipation: a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to evaluate efficacy and safety //Aliment Pharmacol Ther. 2007, Jun 1; 25(11): 1351-1361.

67. Barish C. F, Drossman D., Johanson J. F, Ueno R. Efficacy and safety of lubiprostone in patients with chronic constipation // . Dig Dis Sci. 2010; 55: 1090-1097.

68. Lacy B.E., Chey W.D. Lubiprostone: chronic constipation and irritable bowel syndrome with constipation // Expert Opin Pharmacother. 2009 Jan; 10(1): 143-152.

69. Gras-Mlralles В., Cremonini F. A critical appraisal of lubiprostone in the treatment of chronic constipation in the elderly // Clin Interv Aging. 2013; 8: 191-200. doi: 10.2147/C1A.S30729. Epub 2013 Feb 15.

70. Schey R., Rao S. S. C. Lubiprostone for the treatment of adults with constipation and irritable bowel syndrome // Dig Dis Sci. 2011; 56: 1619-1625.

71. Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. P. 2344-2354.

72. Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357-365.

73. Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation — a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29:315-328.

74. www.pbs.gov.au/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-7/prucalopride.pdf.

75. Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus pracalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). P. 876-886.

76. Lindberg G., Hamid S., Malfertheiner P., Thomsen O., Bustos Fernandez L., Garisch J. et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Constipation: a global perspective. (Accessed 11 July 2011).

77. Tack Т., Muller-Lissner S., Stanghellini V., Soeckxstaens G., Kamm M.A., Simren M. et al. Diagnosis and treatment of chronic constipation — a European perspective // Neurogastroenterol Motil. 2011,23:697-710.

78. Emmanuel A. V., Tack J., Quigley E. M., Talley N. J. Pharmacological management of constipation//Neurogastroenterol Motil. 2009, 21 (Suppl. 2): 41-54.

79. Goldberg M. R., Li Y. P., Pitzer К et al. TD-5108, a selective 5-HT4 agonist, is consistently better than placebo regardless of response definition in patients with chronic constipation // Gastroenterology. 2008. 134 (suppl. 1). P. A545. Abstract T1389.

80. Beattie D. Т., Higgins D. L., Его М. P. at al. An in vitro investigation of the cardiovascular effect! of the 5-HT4 receptor selective agonists, velusetrag and TD-8954 Original Research Article // Vascular Pharmacology. 2013, Vol. 58, Issues 1-2, p. 150-156.

81. Camilleri M., McKinzie S., Fox J. et al. Effect of renzapride on transit in constipation-predominant irritable bowel syndrome // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 895-904.

82. Tack I., Middleton S. J., Home M. C. et al. Pilot study of the efficacy of renzapride on gastrointestinal motility and symptoms in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23:1655-1665.

83. Henderson J. C, Palmer R. M., Meyers N. L., Spiller R. C. A phase lib clinical study of renzapride in mixed symptom (alternating) irritable bowel syndrome [abstract] // Gastroenterology. 2004; 126, suppl 2: A644.

84. Meyers N. L., Palmer R. M. J., George A. Efficacy and safety of renzapride in patients with constipation-predominant IBS: a phase lib study in the UK primary healthcare setting [abstract] // Gastroenterology. 2004; 126, suppl 2: A640.

85. Tack J., Camilleri M., Stanghellini V. at al. Systematic review: cardiovascular safety profile of 5-HT4 agonists developed for gastrointestinal disorders // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012, Vol. 35, Issue 7, p. 745-767.

86. Parkman H. P., Rao S. S., Reynolds J. C. et al. Neurotrophin-3 improves functional constipation // Am. J. Gastroenterol. 2003. 98. P. 1338-1347.

87. Kelleher D., Johanson J., Pobiner B. et al. Alvimopan, a peripherally acting mu-opioid receptor (PAM-OR) antagonist — a study in patients with chronic idiopathic constipation (CIC) not taking opioid medication // Am. J. Gastroenterol. 2006. 101 (suppl. 2). P. S480. Abstract 1239.

88. Zarate N., Knowles C. H, Newell M. et al. In patients with slow transit constipation, the pattern of colonic transit delay does not differentiate between those with and without impaired rectal evacuation // Am. J.Gastroenterol. 2008. 103. P. 427-434.

89. Ткач С. М., Передерий В. Г. Диагностика и лечение хронического запора, основанные на данных доказательной медицины // Сучасна гастроентеролопя. 2011. № 2. С. 106-115.

90. Mekjian H. S., Phillips S. E., Hofmann A. F. Colonic secretion of water and electrolytes induced by bile acids: perfusion studies in man // J Clin Invest. 1971; 50: 1569-1577.

91. Simrén M., Bajor A., Gillberg P. G. et al. Randomised clinical trial: the ileal bile acid transporter inhibitor A3309 vs. placebo in patients with chronic idiopathic constipation — a double-blind study // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 41-50.

92. Wong B. S., Camilleri M., McKinzie S. et al. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation // Am J Gastroenterol. 2011; 106:2154-2164.

93. Chey W.D., Camilleri M., Chang L. et al. A randomized placebo-controlled phase lib trial of A3309, a bile acid transporter inhibitor, for chronic idiopathic constipation // Am J Gastroenterol. 2011; 106: 1803-1812.

94. Picard C., Fioramontl J., Francois A., Robinson Т., Neant E, Matuchansky C. Review article: bifidobacteria as probiotic agents — physiological effects and clinical benefits // Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:495-512.

95. Macfarlane S., Macfarlane G. Т., Cummings J. H. Review article: prebiotics in the gastrointestinal tract // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24:701-714.

96. Ouwehand A., Lagstrom Т.Т., Suomalainen Т., Salminen S. Effect of probiotics on constipation, fecal azoreductase activity and fecal mucin content in the elderly//AnnNutrMetab. 2002; 46:159-162.

97. Whorwell P., Altringer L., Morel J, et al. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1581-1590.

98. O’Mahony L., McCarthy J., Kelly P. et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles // Gastroenterology. 2005; 128: 541-551.

99. Koebnick C., Wagner Т., Leitzmann P., Stern U., Zunft H. Probiotic beverage containing Lactobacillus casei Shirota improves gastrointestinal symptoms in patients with chronic constipation // Can J Gastroenterol. 2003; 17: 655-659.

100. Kim H. J., Camilleri M., McKinzie S. et al. Arandomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 895-904.

101. Mollenbrlnk M., Bruckschen E. Treatment of chronic constipation with physiologic Escherichia coli bacteria. Results of a clinical study of the effectiveness and tolerance of microbiological therapy with the E. coli Nissle 1917 strain (Mutaflor) // Med Klin (Munich). 1994; 89: 587-593.

102. Koebnick C., Wagner L, Leitzmann P., Stem U., Zunft H. J. Probiotic beverage containing Lactobacillus casei Shirota improves gastrointestinal symptoms in patients with chronic constipation // Can J Gastroenterol. 2003; 17: 655-659.

103. Yang Y.X., He M., Ни G., Wei J., Pages P., YangX. H, Bourdu-Naturel S. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium lactis DN-173010 on Chinese constipated women // World J Gastroenterol. 2008; 14: 6237-6243.

104. Fernandez-Baňares F Nutritional care of the patient with constipation // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006; 20: 575-587.

105. Bouvier M., Meance S., Bouley C, Berta J., Grimaud J. Effects of consumption of milk fermented by the probiotic strain Bifidobacterium animalis DN-173 010 on colonit transit times in healthy humans // Biosci Microflor. 2001; 202: 43-48.

106. Makelainen H., Tahvonen R., Salminen S., Ouwehand A. С. In vivo safety assessment of two Bifidobacterium longum strains // Microbiol Immunol. 2003; 47: 911-914.

107. Borriello S. P., Hammes W.P., Holzapfel W. et al. Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria // Clin Infect Dis. 2003; 36: 775-780.

108. Amy E. Foxx-Orenstein Update on constipation: One treatment does not fit all // Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2008; vol. 75 (11): 813-823.

109. Chmielewska A., Szajewska H. Systematic review of randomised controlled trials: Probiotics for functional constipation // World J Gastroenterol. 2010; 16(1): 69-75.

110. Di Palma J.A., Cleveland M. V, McGowan J. et al. A randomized multicenter comparison of polyethylene glycol laxative and tegaserod in treatment of patients with chronic constipation//Am. J. Gastroenterol. 2007. 102. P. 1964-1971.

111. Chiarioni G., Salandinl L., Whitehead WE. Biofeedback benefits only patients with outlet dysfunction, not patients with isolated slow transit constipation // Gastroenterology. 2005. 129. P. 86-97.

112. Макоев С. Н., Ачкасов С. И., Кабанова И. Н. Анализ причин неудовлетворителных функциональных результатов хирургического лечения запоров. 2002. Режим доступа: proctolog.ru/articles/2005/03/05.htm.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru