Метформин: время расширять показания? | Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Ломонова Т.В., Долгих Ю.А.

Введение

Бигуанид метформин впервые был описан в 1920-х гг. Emil Werner и James Bell как гуанидинсодержащее соединение, обладающее противодиабетической активностью, и был внедрен в клиническую практику в Европе в 1950-х гг. Однако для лечения диабета препарат был одобрен в США лишь в 1995 г. [1].

За последние десятилетия проведено множество исследований, демонстрирующих воздействие метформина не только на углеводный обмен, но и на различные органы и системы, формируется доказательная база его профилактического влияния на развитие многих заболеваний.

Влияние метформина на нервную систему

В исследованиях на мышах продемонстрировано, что метформин увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений при болезни Хантингтона [2, 3]. Также было высказано предположение, что данный бигуанид улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы болезни Альцгеймера [4]. Благоприятное воздействие препарата на нервную систему может быть связано с общепризнанными эффектами метформина, снижающими уровень инсулина, поскольку известно, что гипер-инсулинемия ускоряет начало и прогрессирование нейродегенеративных процессов [5].

N. Nath et al. (2009) описано, что при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите метформин оказывает противовоспалительное действие на центральную нервную систему (ЦНС), влияет на макрофаги и Т-лимфоциты. Также препарат оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя экспрессию провоспалительных медиаторов (интерферон γ, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) интерлейкины (ИЛ) 1β, -6, -17, iNOS (inducible nitric oxide synthase — индуцибельная синтетаза оксида азота), MMP9 (Matrix metalloproteinase — матриксная металлопротеиназа 9) и RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted — хемокин, выделяемый T-клетками при активации) и инфильтрацию сосудистой стенки иммунными клетками, которая блокируется путем снижения экспрессии молекул клеточной адгезии (Cellular Adhesion Molecules, CAMs) (ICAM, VCAM и E-селектин) в клетках сосудов. Авторы заключают, что наблюдаемое ингибирование провоспалительных цитокинов в ЦНС позволяет предположить, что клетки, ответственные за выработку этих цитокинов, могут быть прямой мишенью для метформина [6].

Действие метформина опосредуется через аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (АМФК), которая является основным регулятором энергетического гомео-
стаза в клетках, а также терапевтической мишенью при метаболических нарушениях [7]. Активация АМФК в свою очередь влияет на сохранение и образование АТФ [8]. Метформин индуцирует активацию АМФК в мозге и макрофагах мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом и ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и их медиаторов.

Метформин уменьшает проникновение мононуклеарных клеток в ЦНС, поскольку IСАМ непосредственно участвует в миграции активированных макрофагов через гематоэнцефалический барьер. Эти наблюдения согласуются с данными, опубликованными в двух разных клинических исследованиях, в которых применение метформина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом (СД) 2 типа снижало уровни растворимых ICAM, VCAM и E-селектина [9, 10].

В ряде экспериментов in vitro и in vivo показано, что метформин способен непосредственно усиливать нейрогенез в нервных стволовых клетках и может положительно влиять на некоторые расстройства нервной системы. J. Wang et al. (2012) [11] ранее показали, что белок CREB, связывающий транскрипционный коактиватор, также известный как CREBBP или CBP, максимально стимулирует развитие эмбриональных клеток — предшественников нервных клеток. Также авторы продемонстрировали, что воздействие CBP на нейрогенез требует активации CBP атипичной протеинкиназой C (aПKC). Поскольку способность метформина подавлять глюконеогенез в печени реализуется посредством фосфорилирования CBP в серине через aПKC, исследователи предположили, что лечение метформином может активировать ось АФМК → aПKC/CBP в нервных стволовых клетках, создавая тем самым новые нейроны [11].

R. Prakash et al. (2013) продемонстрировали, что применение метформина у крыс с СД 2 типа способствовало восстановлению сосудов после инсульта и уменьшению когнитивного дефицита [12]. М. Abdelsaid et al. (2015) показали, что лечение метформином снижает окислительный стресс у пациентов с СД 2 типа, перенесших инсульт. Предполагается, что препарат обладает прямыми антиоксидантными эффектами, которые сопровождаются повышением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом [13].

Метформин и воспаление

Системное воспаление, окислительный и дикарбонильный стресс играют важную роль в патогенезе СД 2 типа. В исследовании Н. MalinskaЂ et al. (2016) [14] обнаружено, что лечение метформином снижало циркулирующие уровни маркеров воспалительного ответа ИЛ-6, ФНО-α и моноцитарный хемотаксический фактор-1, в то время как уровни С-реактивного белка (СРБ) не изменялись. Метформин значительно снижал окислительный стресс (уровни конъюгированных диенов и реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты) и дикарбонильный стресс (уровни метилглиоксаля) в левом желудочке, но не в почках. Кроме того, лечение метформином уменьшает липолиз жировой ткани, связанный с СРБ. Авторы делают вывод, что при высоком уровне СРБ метформин защищает сосуды от воспаления и окислительного и дикарбонильного стресса в сердце, но не в почках. Соответственно, эти кардиопротективные эффекты метформина могут быть особенно значимы у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем СРБ.

На основании современных стандартов медицинской помощи метформин используется для лечения пациентов с СД 2 типа и некоторыми другими состояниями, такими как синдром поликистозных яичников. Однако представляется возможным, что метформин можно использовать как профилактическое средство для более широкого круга пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистая система и метформин

Одним из эффектов метформина является снижение накопления липидов в миокарде. Известно, что липотоксичность служит признаком «диабетического сердца» [15]. Внутриклеточное накопление липидов вызывает начальную гипертрофию сердца с последующей дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и так называемой преждевременной липид-индуцированной программированной гибелью клеток. В экспериментальном исследовании Н.С. Chiu et al. (2001) у крыс с инсулинорезистентностью обнаружены типичные признаки кардиомиопатии, осложненной увеличением содержания липидов в миокарде и апоптозом. Вполне вероятно, что метформин, уменьшая циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) и снижая инсулинорезистентость, замедляет потери АТФ миоцитов в условиях высоких концентраций СЖК в плазме [16].

Известно, что метформин усиливает базальное и стимулированное инсулином поглощение глюкозы в кардиомиоцитах, что способствует окислению СЖК, снижая тем самым липотоксичность [17].

Вероятным механизмом, с помощью которого метформин влияет на ремоделирование ЛЖ, является стимуляция продукции оксида азота (NO), которая играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и функции сердца [18]. А. Cittadini et al. (2012) обнаружили значительное увеличение содержания эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в миокарде за счет стимуляции транскрипции гена eNOS у пациентов, принимающих метформин [19]. Хорошо известно, что АМФК повышает активность eNOS и биодоступность NO [20, 21]. NO обладает кардиопротективными свойствами, которые включают снижение апоптоза, окисления и воспаления, а также улучшение митохондриальной функции [18]. На основании этих исследований выдвинута гипотеза о том, что стимуляция АМФК eNOS может являться связующим звеном между метаболической адаптацией и сердечно-сосудистой функцией в стрессовых условиях, таких как хроническая сердечная недостаточность, за счет увеличения поглощения глюкозы и стимулирования транслокации глюкозного транспортера типа 4 (Glucose transporter type 4, GLUT-4) [22].

В работе М. Yin et al. (2011) показано, что длительное парентеральное введение метформина связано с улучшением сердечной функции и ремоделирования сердца у крыс после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Основные выводы заключаются в том, что длительное лечение метформином (в течение 12 нед.) после ИМ значительно уменьшает выраженность ремоделирования сердца, о чем свидетельствуют уменьшение площади некроза и гипертрофии ЛЖ, снижение содержания предсердного натрийуретического пептида, улучшение метаболизма глюкозы в клетках [23]. До недавнего времени метформин был противопоказан при сердечной недостаточности (СН), в основном из-за опасений развития лактатацидоза. Тем не менее эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что метформин безопасен и является препаратом первой линии выбора у пациентов с СД 2 типа, страдающих СН. В исследовании «случай — контроль» у пациентов с СД 2 типа и СН метформин ассоциировался со снижением общей смертности от всех причин [24]. Исследование A. Abualsuod et al. (2015) подтверждает концепцию того, что использование метформина у пациентов с СД связано с более низкой 30-дневной смертностью от всех причин и тенденцией к снижению 12-месячной смертности от всех причин после ИМ, без заметного улучшения фракции выброса ЛЖ [25].

F. Forouzandeh et al. (2014) высказали мнение, что метформин проявляет свои кардиопротективные свойства, скорее всего, плейотропным путем. Этот плейотропный механизм, обусловленный влиянием на функцию митохондрий, может объяснять такой эффект метформина, как уменьшение выраженности атеросклероза независимо от метаболизма холестерина [26].

Применение метформина было связано со снижением риска возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, это обусловлено ослаблением миолиза, вызванного тахикардией предсердных клеток, и окислительного стресса [27].

Метформин также может уменьшать легочную гипертензию. А. Dean et al. (2016) в своей работе сообщают, что препарат способствовал снижению систолического давления в правом желудочке, уменьшал гипертрофию правого желудочка и выраженность ремоделирования легочных сосудов. Кроме того, метформин усиливал экспрессию АМФК, снижал уровень эстрогена в легких и уровень ароматазы — фермента, метаболизирующего эстроген [28].

Активация АМФК приводит к развитию гипертрофии миокарда, хотя лежащие в ее основе молекулярные механизмы остаются неясными. Результаты исследования J.S. HernaЂndez et al. (2014) показали, что метформин снижает количество рецепторов к ангиотензину II в кардио-миоцитах, что предотвращает развитие гипертрофии. Авторы объясняют это воздействием метформина на АМФК, которая снижает количество рецепторов к АТ II посредством подавления генов, кодирующих эти рецепторы. Кроме того, авторы обнаружили, что метформин влияет на митохондриальную дисфункцию, однако механизмы его влияния пока неизвестны [29].

Инфильтрация моноцитов в интиму сосудистой стенки с их последующей дифференцировкой в макрофаги усиливает атеросклероз, инициируя воспаление в стенке сосуда. S.B. Vasamsetti et al. (2015) исследовали молекулярные механизмы, ответственные за дифференцировку моноцитов в макрофаги, и влияние метформина на регрессию опосредованного АТ II образования атероматозных бляшек у мышей. Метформин вызывал ингибирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и уменьшение инфильтрации моноцитов в интиму сосудистой стенки за счет увеличения активации АМФК, что приводило к снижению АТ II-индуцированного образования атероматозных бляшек и аневризмы аорты [30].

Х. Cao et al. (2013) исследовали влияние метформина на кальцификацию сосудов. Отмечено, что в клетках гладких мышц аорты крыс бигуанид значительно уменьшал индуцированное β-глицерофосфатом осаждение кальция и активность щелочной фосфатазы, что соответствовало уменьшению экспрессии некоторых специфических генов в остеобластоподобных клетках и положительному влиянию на экспрессию α-актина, специфического белка клеток гладких мышц, через влияние на АМФК и eNOS [31].

Влияние метформина на развитие диабетических осложнений

Ряд исследований показал, что метформин снижает риски диабетических микро- и макрососудистых осложнений. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию поздних осложнений СД, является неферментативное гликирование, при котором повреждение опосредуется повышенным производством высокореактивных соединений глюкозы и α-дикарбонила, которые приводят к образованию продуктов гликирования (Advanced glycation end-products, AGE). Р. Beisswenger, D. Ruggiero-Lopez (2003) предположили, что одним из важных объяснений влияния метформина на диабетические осложнения может быть его способность уменьшать токсическое влияние дикарбонилов и AGE. Этот эффект может быть сопряжен либо со связыванием α-дикарбонилов, метилглиоксаля или 3-дезоксиглюкозона, либо с увеличением ферментативной детоксикации. В работе авторов представлены данные, подтверждающие внеклеточное связывание метилглиоксаля метформином с образованием специфического продукта — триазепинона in vivo. Этот продукт конденсации, по-видимому, является лишь одним из нескольких неактивных конечных продуктов, возникающих в результате этой химической реакции. Обсуждается возможность того, что эти или другие продукты конденсации (гидроимидазолоны) могут указывать на инактивацию метилглиоксаля метформином [32].

AGE и их рецепторы (RAGE) играют роль в тубулоинтерстициальном повреждении при диабетической нефропатии. Было показано, что метформин уменьшает повреждение тубулярных клеток почек. В работе Y. Ishibashi et al. (2012) ингибитор AMФК значительно блокировал воздействие метформина на экспрессию гена RAGE и генерацию активных форм кислорода в тубулярных клетках, подвергшихся воздействию AGE. Авторы предполагают, что метформин может ингибировать вызванный AGE апо-
птоз, а также воспалительные и фиброзные реакции в тубулярных клетках, вероятно, за счет снижения генерации активных форм кислорода посредством подавления экспрессии RAGE и активации AMФК [33].

Метформин и функции щитовидной железы

Представляет интерес влияние метформина на функцию щитовидной железы (ЩЖ). В работе М. Karimifar et al. (2014) исследовали влияние метформина на функцию ЩЖ у пациентов с инсулинорезистентностью. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было обследовано 89 человек с предиабетом в возрасте 18–65 лет. Было выявлено, что у них метформин снижал уровень сывороточного тирео-тропного гормона (ТТГ). У пациентов с ТТГ более 2,5 мкЕд/мл на фоне использования метформина уменьшался размер небольших узлов ЩЖ и предотвращалось увеличение ее объема [34]. В опубликованном в 2014 г. метаанализе приводятся данные о влиянии метформина на функцию
ЩЖ у пациентов с СД 2 типа. В 6 из 7 анализируемых исследований было выявлено снижение уровня ТТГ на фоне применения метформина у больных СД 2 типа как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом. У пациентов с эутиреозом изменений уровня ТТГ обнаружено не было [35].

Онкопротективные эффекты метформина

Интересно, что недавние исследования показали, что метформин может блокировать рост различных опухолей. В литературе имеются данные, что метформин может оказывать онкопротективное действие, подавляя трансформационные и пролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Противоопухолевое действие метформина включает усиление фосфорилирования киназы В1
печени, активацию АМФК и ингибирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), что снижает рост клеток. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, что используются в настоящее время для терапии рака [36, 37]. Противоопухолевые эффекты метформина с помощью как прямых (инсулиннезависимых), так и непрямых (инсулинзависимых) механизмов обсуждаются с точки зрения его воздействия на онтогенез раковых стволовых клеток, включая эпителиально-мезенхимальный переход и микроРНК-регулируемую дедифференцировку раковых стволовых клеток. Метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточной гибели. Имеются факты, свидетельствующие о том, что основной мишенью метформина является этап иммортализации во время онкогенеза [38]. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждение внутриклеточной ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффект АТФ-генерирующего гликолитического метаболита — эффект Варбурга, который необходим для самообновления и пролиферации раковых стволовых клеток. S. Del Barco et al. (2011) предполагают, что если терапия метформином представляет собой свое-образный барьер против онкогенеза путем снижения порога старения, вызванного стрессом, то применение препарата может иметь важное значение в лечении рака. Текущие и будущие клинические исследования позволят выяснить, можно ли будет использовать метформин в профилактических и лечебных целях в качестве дополнения к современной терапии опухолей [39].

Недавние исследования также показали, что метформин может иметь дополнительные преимущества в области урологической онкологии. Было показано, что использование метформина связано со снижением заболеваемости и улучшением исходов рака предстательной железы (РПЖ), рака мочевого пузыря и рака
почек [40]. Механизм, с помощью которого метформин действует как протективный агент, препятствующий инициации и прогрессированию РПЖ, неизвестен. Увеличение числа копий ДНК протоонкогенного белка c-MYC играет ключевую роль в ранней трансформации клеток эпителия простаты и в росте РПЖ. Т. Akinyeke et al. (2013) изучили влияние метформина на экспрессию c-MYC и прогрессирование рака. Показано, что у мышей с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы метформин ослаблял ее развитие, избирательно ингибировал рост клеток РПЖ, стимулируя остановку клеточного цикла и апоптоз, при этом не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы. Уменьшение роста неоплазии при применении метформина было связано со снижением уровня андрогенных рецепторов и маркера пролиферации Ki-67 в предстательной железе. Таким образом, метформин может ингибировать интраэпителиальную неоплазию предстательной железы, трансформирующуюся в рак, путем снижения c-MYC, сверхэкспрессированного онкогена [41].

В исследовании К. Hosono et al. (2010) был оценен химиопрофилактический эффект метформина в отношении ректальных аберрантных очагов крипт, которые являются эндоскопическим суррогатным маркером колоректального рака. У пациентов, принимавших метформин, наблюдалось значительное уменьшение среднего числа ректальных аберрантных очагов крипт по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Индекс ядерных антигенов пролиферирующих клеток также значительно снижался, а индекс апоптотических клеток оставался неизменным в нормальном ректальном эпителии у пациентов при приеме метформина [42].

R.M. Memmott et al. (2010) заявляют, что метформин может применяться для химиопрофилактики рака легких, поскольку он активирует АМФК, которая может ингибировать mTOR. Эти выводы были получены в исследованиях на мышах, которым вводили метформин после воздействия табачного канцерогена 4-(метилнитрозамино) —
1-(3-пиридил)-1-бутанона. Метформин уменьшал опухолевую нагрузку на 72%, что коррелировало с уменьшением клеточной пролиферации и выраженным ингибированием mTOR в опухолях [43].

Недавний метаанализ, проведенный S.J. Ma et al. (2016) и включавший 11 когортных исследований, показал, что метформин улучшает выживаемость пациентов с СД 2 типа, страдающих раком печени [44].

С другой стороны, в литературе есть указания на отсутствие влияния метформина на течение рака поджелудочной железы. R. Chaiteerakij et al. (2016) изучили влияние метформина на выживаемость в группе пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Полученные результаты не подтверждают преимущества применения метформина у данных пациентов [45].

АМФК действует как основной датчик клеточного энергетического статуса при раке и играет роль в повышении чувствительности клеток к противораковым агентам. W.Y. Shi et al. (2012) показали, что АМФК была инактивирована при лимфоме и связана с активацией пути mTOR. Активатор AMФK метформин потенциально ингибирует рост клеток B- и T-лимфомы. Сильное противоопухолевое действие также наблюдалось на клетках первичной лимфомы при сохранении нормального кроветворения ex vivo. Индуцированная метформином активация АМФК была связана с ингибированием передачи сигналов mTOR без вовлечения внутриклеточных белков семейства протеинкиназ B. Кроме того, реакция лимфомы на химиотерапевтический агент доксорубицин и ингибитор mTOR темсиролимус значительно усиливалась при одновременном лечении метформином. Фармакологическое и молекулярное снижение АМФК способствует ослаблению ингибирования роста клеток лимфомы и приводит к лекарственной сенсибилизации. In vivo метформин индуцировал активацию AMФK, ингибирование mTOR и значительно блокировал рост опухоли в ксенотрансплантатах мышиной лимфомы. При этом комбинированное лечение пероральным метформином с доксорубицином или темсиролимусом вызвало аутофагию клеток лимфомы и сопровождалось более выраженным эффектом, чем применение препаратов в отдельности [46].

Т. Tomic et al. (2011) показали, что метформин оказывает антипролиферативное действие на клетки меланомы, тогда как нормальные меланоциты человека устойчивы к антипролиферативным эффектам метформина [47].

Ожидается, что метформин будет оказывать противоопухолевое действие и при злокачественных новообразованиях в гинекологической практике. Его эффективность была подтверждена в доклинических исследованиях и клинических испытаниях при раке эндометрия, раке шейки матки, раке яичников и раке молочной железы [48].

Антивозрастные эффекты метформина

В последние годы обсуждается, что метформин замедляет процессы старения. По данным W. De Haes et al. (2014), метформин продлевает продолжительность жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис [49].

В течение последнего десятилетия интенсивный поиск средств против старения привел к выводу, что как инсулин/ИФР (инсулиноподобный фактор роста) -подобные пути передачи сигналов, так и mTOR ответственны за старение и возрастную патологию у дрожжей, червей, насекомых и млекопитающих. mTOR активируется питательными веществами, цитокинами, инсулином и связанными с ними факторами роста посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы (Phosphoinositide 3-kinases) и протеинкиназ B. mTOR стимулирует синтез белков и липидов, ингибирует аутофагию и регулирует функции митохондрий и метаболизм глюкозы. Кроме того, mTOR управляет героконверсией — клеточным старением. Предполагается, что метформин действует через аналогичный механизм [50].

Существует 9 предварительных признаков старения у млекопитающих, которые могут быть общими у различных организмов: нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение межклеточных связей. Существует сходство в характере изменений, наблюдаемых при нормальном старении и канцерогенезе. Предполагается, что метформин влияет на процессы в обоих случаях [50].

В результате когортного исследования среди пациентов в возрасте 65–89 лет с СД 2 типа показано, что метформин потенциально может способствовать долголетию, предотвращая развитие немощности у пожилых людей с СД 2 типа [51].

Все эти данные убеждают нас в том, что метформин является перспективным препаратом для профилактики старения у людей.

Заключение

Метформин является известным препаратом, который широко применяется в медицинской практике. Всем известно его влияние на углеводный обмен посредством увеличения чувствительности к инсулину. Однако это не единственный эффект метформина. У пациентов с СД 2 типа данный препарат снижает риск развития сосудистых осложнений. Также рядом авторов показано, что метформин оказывает положительное действие при различных заболеваниях, среди которых патология нервной и сердечно-сосудистой систем. Перспективным является активное изучение протективных свойств метформина в отношении онкологических заболеваний, которые ежегодно уносят жизни огромного количества людей. Использование этого препарата у данной категории пациентов поможет проводить более эффективную терапию и улучшить результаты лечения. Накопленные данные позволяют предположить, что в будущем показания к применению метформина будут расширены.