Новое о патогенезе и лечении синдрома поликистозных яичников | Артымук Н.В., Тачкова О.А.

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста Инсулинорезистентность, повышенное содержание свободных жирных кислот и ожирение являются ключевыми факторами, вызывающими метаболическую дисфункцию у женщин с СПКЯ. Более 10% женщин страдают СПКЯ, который характеризуется овуляторной дисфункцией, высоким клиническим уровнем андрогенов и поликистозом яичников. Метаболические последствия, связанные с СПКЯ, включают инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение и повышенный кардиометаболический риск [1].

Новое о патогенезе СПКЯ

Синдром поликистозных яичников проявляется репродуктивными и метаболическими нарушениями [2]. В патогенезе нарушения фертильности у пациенток с СПКЯ рассматриваются психологические проблемы, гипоталамо-гипофизарная дисфункция, дисфункция яичников и митохондрий, ожирение и дефицит витамина D [3]. Избыток андрогенов — характерный признак СПКЯ, определяющий многие его фенотипические особенности [2].

В 2020 г результаты целого ряда исследований позволили заключить, что изменение метаболизма составляет основу биологического механизма реализации СПКЯ. Это дополнило понимание сложного взаимодействия между метаболическим гомеостазом и репродукцией

Так, в работе M. Dapas et al. [4] продемонстрировано, что СПКЯ имеет генетически различные репродуктивные и метаболические подтипы. Исследование Y.Y. Joo et al. [5], основанное на показателях полигенного риска, выявило общие биологические пути СПКЯ ожирения. M.J. Cox et al. [6] на экспериментальной модели СПКЯ у мышей доказали, что головной мозг и жировая ткань в первую очередь ответственны за развитие андроген-индуцированной репродуктивной дисфункции при СПКЯ В исследовании [7] на модели СПКЯ у овец продемонстрировано, что интраназальное введение инсулина улучшает сниженный адаптивный термогенез

B. Jobira et al. [8] установили, что неблагоприятные изменения в составе микробиома кишечника присутствуют даже у подростков с СПКЯ, независимо от наличия или отсутствия у них ожирения. Метаанализ J. Guo [9] также установил взаимосвязь между микробиомом желудочно-кишечного тракта и метаболическими нарушениями, такими как ожирение, СД2 и СПКЯ. Однако доказать связь между микробиомом кишечника и отдельными симптомами СПКЯ не удалось. Наиболее частые изменения микробиома у пациенток с СПКЯ касались следующих микроорганизмов: Bacteroidaceae, Coprococcus, Bacteroides, Prevotella, Lactobacillus, Parabacteroides, Escherichia/Shigella и Faecalibacterium prausnitzii. По результатам проведенных работ не удалось сформировать единого мнения относительно того, какие бактериальные таксоны наиболее актуальны для этого заболевания Необходимы исследования более высокого уровня доказательств, чтобы определить, являются ли изменения микробиома следствием или причиной СПКЯ.

В исследовании Z. Liang et al. [10] анализ питания показал, что потребление пищевых волокон и витамина D при СПКЯ было значительно снижено. Кроме того, у этих пациенток впервые было обнаружено увеличение видов бактерий, продуцирующих γ-аминомасляную кислоту, включая Parabacteroides distasonis, Bacteroides fragilis и Escherichia coli, что положительно коррелировало с уровнями лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке и соотношением ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). То есть дисбактериоз кишечника у женщин с СПКЯ, вероятно, связан с нейроэндокринными изменениями.

R.V. Paris et al. [11] показали, что изменения в диетическом балансе макроэлементов улучшают репродуктивную функцию на экспериментальной модели СПКЯ у мышей, не влияя, однако, на метаболические параметры. В исследовании M. Besenek et al. [12] показано, что гипер­андрогения может влиять не только на биохимические параметры, но и на психологический статус пациенток. L Tian et al. [13] выявили мутации генов андрогеновых рецепторов у пациенток с СПКЯ.

Синдром поликистозного яичника широко изучался у женщин репродуктивного возраста Однако накопленные исследования показывают, что СПКЯ может оказывать пожизненное воздействие на многие аспекты женского здоровья: влиять на начало и течение менопаузы, а также на здоровье сердечно-сосудистой системы в пери- и постменопаузе Более того, СПКЯ может увеличить риск развития у женщины как гинекологических, так и негинекологических злокачественных новообразований При лечении пожилых пациенток с СПКЯ врачи должны учитывать долгосрочные последствия синдрома и уникальные потребности этих женщин [14]. Доказано, что особенности СПКЯ, а именно наличие ожирения, повышенный уровень тестостерона, сниженный уровень глобулина, связывающего половые стероиды, могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [15]. Более того, в настоящее время установлено, что женщины с СПКЯ имеют повышенный уровень тестостерона в начале II триместра беременности, что увеличивает риск преэклампсии [16].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что наличие генетической предрасположенности и факторов риска внутриутробной или перинатальной жизни повышает риск развития СПКЯ у некоторых женщин. Это означает, что факторы окружающей среды, ассоциированные с риском возникновения СПКЯ, влияют на плод или младенца напрямую или опосредованно через организм матери [17].

Доказано, что СПКЯ — полигенное и многофакторное синдромное заболевание Многие гены, связанные с СПКЯ, прямо или косвенно влияют на фертильность [18]. Генетический фактор выявляется в 70% случаев СПКЯ [19]. Показана роль генов, как считается, предрасполагающих к СПКЯ: FBN3, DENND1A, LHCGR, THADA, C9orf3, FSHR, HMGA2, INSR, RAB5B, SUMO1P1, TOX3, YAP1, ERBB4, FSHB, GATA4, KRR1 и RAD50 [19]. Взаимосвязь полиморфизма генов метаболизма эстрогенов цитохрома Р450 CYP11А1, CYP17A1, CYP19A1 в генезе СПКЯ не установлена [20]. Предлагается междисциплинарная стратегия для выявления взаимосвязей между генами-кандидатами, окружающей средой и заболеваемостью СПКЯ для разработки полезных экспериментальных моделей, которые позволят оценить причинные триггеры и механизмы развития заболевания [17].

Новое в диагностике и лечении СПКЯ

Диагностика СПКЯ в настоящее время основана на выявлении клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной и репродуктивной функции, а также морфологии яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [21]. С 2018 г. согласно рекомендациям ESHRE критериями диагностики поликистозных яичников выступают выявляемое при трансвагинальном УЗИ с частотой 8 МГц число фолликулов в каждом яичнике >20 и/или объем яичников ≥10 мл при отсутствии желтого тела, кист или доминирующих фолликулов УЗИ не следует использовать для диагностики СПКЯ у женщин с гинекологическим возрастом <8 лет (<8 лет после менархе) из-за высокой выявляемости мультифолликулярных яичников в этом возрасте [22]. Была разработана компьютерная программа для прогнозирования развития этого заболевания, основанная на определении клиническо-анамнестических факторов, лабораторных и ультразвуковых маркеров Чувствительность данного способа диагностики СПКЯ составила 70,9%, а специфичность — 75,7% [23].

Целями лечения СПКЯ являются: устранение проявлений андрогензависимой дерматопатии, нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, предупреждение поздних осложнений [21].

Основные общепризнанные опции при лечении СПКЯ — это рациональное питание, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), индукция овуляции, дриллинг яичников и вспомогательные репродуктивные технологии [21]. Модификация образа жизни считается лечением первой линии, независимо от статуса фертильности [22].

Согласно российским клиническим рекомендациям (2015), подходы к лечению СПКЯ зависят от цели лечения. Так, например, первой линией терапии нарушений менструального цикла, гирсутизма и акне является монотерапия комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (КОК, пластырь, ринг), второй линией — метформин, который может назначаться при наличии противопоказаний или непереносимости КГК, но при этом он неэффективен при лечении акне [21, 24]. По мнению H.J. Teede et al. [25], КОК следует использовать в качестве терапии первой линии для долгосрочного ведения пациенток без репродуктивных планов. Для пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, индукция овуляции является эффективным методом лечения бесплодия [21, 22]. При рефрактерных нарушениях овуляции могут применяться другие методы лечения, включая прием инозитола, двусторонний дриллинг яичников для стимуляции овуляции, а также вспомогательные репродуктивные технологии [25].

Лечение гирсутизма в соответствии с российскими клиническими рекомендациями (2015) включает низкодозированные КГК (содержащие либо нейтральный гестаген, либо гестаген с антиандрогенным действием), антиандрогены (при неэффективности КГК), спиронолактон в дозе 50–100 мг/сут и эпиляцию (фото-, лазер и т. д.) [21, 26].

Поскольку ни один из современных методов лечения не позволяет вылечить СПКЯ, пожизненная терапия по-прежнему остается основной стратегией лечения, однако продолжается поиск альтернативных методов воздействия на симптомы этого заболевания [25].

Активно изучаются возможности фитотерапии при СПКЯ [26–29], в т. ч традиционной китайской медицины (ТКМ) [27, 28], а также различных витаминов и биологически активных добавок (БАД) [29–37]. Опубликован положительный опыт применения Vitex Agnus Castus у пациенток с СПКЯ после проведения лапароскопического овариального дриллинга Назначение этого препарата позволяет предупредить повышение уровня пролактина в послеоперационном периоде и увеличить частоту наступления беременности [27].

Показана эффективность отвара Cangfu Daotan при СПКЯ и ожирении Применение отвара способствовало коррекции липидного обмена, секреции половых гормонов и уменьшению воспалительного ответа, а также увеличению экспрессии OATP2B1 и OATP3A1 [28].

В исследовании Y. Xu et al. [29] на экспериментальной модели показана протекторная в отношении развития СПКЯ способность формулы FTZ (ТКМ), обусловленная модулированием адипонектин-опосредованных механизмов

Применение корицы в виде БАД в исследовании [30] значительно снижало показатели инсулинорезистентности (HOMA-IR) у женщин с СПКЯ, т. е потребление корицы может рассматриваться как безопасная и полезная рекомендация при инсулинорезистентности [30].

Хотя доказано, что у женщин с СПКЯ уровень вита-мина D в сыворотке крови ниже, чем у здоровых женщин [31], данные об эффективности применения добавок вита-
мина D при СПКЯ противоречивы Так, в рандомизированном клиническом исследовании [32] не установлено значительного влияния на метаболические и эндокринные параметры при СПКЯ применения добавок витамина D, за исключением снижения уровня глюкозы при проведении пробы на толерантность к глюкозе V. Ostadmohammadi et al. [33] показали, что совместное назначение вита-мина D и пробиотика в течение 12 нед. женщинам с СПКЯ способствует улучшению параметров психического здоровья, снижению уровня андрогенов в сыворотке крови. Для подтверждения полученных данных требуется проведение дальнейших исследований в этом направлении

В настоящее время зарегистрировано исследова-ние [34], которое проводится c целью оценки влияния коэнзима Q10 на метаболизм глюкозы, липидный профиль и биомаркеры воспаления у женщин с СПКЯ. Учитывая, что коэнзим Q10 — жирорастворимый природный витамин с непрерывным циклом окисления и восстановления — является эффективным антиоксидантом, предполагают, что он может защитить яичники от окислительного стресса при СПКЯ.

Опубликованы результаты исследования комбинированного лечения симвастатином и метформином. Показано, что данная комбинация более эффективна при лечении СПКЯ, чем только метформин, о чем свидетельствует значительное снижение уровня общего тестостерона, соотношения ЛГ/ФСГ и холестерина ЛПНП [35].

В систематический обзор, проведенный S. Arentz et al. [36], вошли 24 исследования (1406 женщин), в которых изучались семь пищевых добавок и четыре растительных лекарства. Не получено доказательств улучшения менструального цикла при применении кальция в сочетании с витамином D по сравнению с метформином, а также уменьшения частоты аменореи при применении Camellia sinensis по сравнению с плацебо

Метаанализ [37] показал, что метформин может быть более эффективным в увеличении частоты живорождений, чем плацебо, однако качество доказательств было довольно низким. При сравнении метформина с кломифена цитратом данные о живорождении были неубедительными, при этом результаты зависели от индекса массы тела пациентки Частота наступления клинической беременности и овуляции была выше у пациенток, которые получали кломифена цитрат, чем у получавших метформин, что делает кломифена цитрат более предпочтительным для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ. Частота наступления клинической беременности и овуляции была выше у пациенток, получавших комбинированную терапию кломифена цитратом в сочетании с метформином, чем у получавших монотерапию кломифена цитратом, однако неизвестно, приводит ли комбинированная терапия к увеличению живорождений. В данный метаанализ были включены два исследования эффективности D-хиро-инозитола (DCI) при СПКЯ, но количество женщин в анализе было небольшим и сделать какие-либо выводы на основании имеющихся данных, по заключению авторов, было невозможно [37].
Метаанализ 13 исследований, проведенных с участием 1472 субфертильных женщин с СПКЯ, также не показал эффективности инозитола в отношении увеличения частоты клинической беременности и живорождений [38].

По мнению B. Banaszewska et al. [39], убедительные доказательства эффективности инозитола у пациенток с СПКЯ еще не получены. Тем не менее в течение последних лет в литературе стали накапливаться данные об эффективности обеих форм инозитолов при СПКЯ [40–50].

Мио-инозитол (MI) и DCI являются вторичными посредниками инсулина и участвуют в продукции ФСГ, регулируя процесс овуляции. Тканеспецифическое соотношение MI/DCI модулируется инсулином через ароматазу и изменяется при инсулинорезистентности с уменьшением эпимеризации MI в DCI в чувствительных к инсулину тканях. В яичниках соотношение MI/DCI равно 100:1, но у женщин с гиперинсулинемией и СПКЯ оно резко снижается под действием инсулин-стимулированной эпимеразы (рис. 1) [40].

В России доступна БАД Актиферт-Гино, представляющая собой комбинацию фракций МI и DCI в оптимальном соотношении 40:1 с фолиевой кислотой. Она улучшает женскую фертильность, восстанавливает чувствительность тканей к инсулину, активирует липидный обмен, снижает гиперандрогению при СПКЯ, уменьшает симптомы предменструального синдрома, снижает тревожность и аппетит, восстанавливает менструальный цикл и овуляцию, повышает качество яйцеклеток и частоту наступления беременности.Недавно было показано, что инозитолы (MI и DCI) являются эффективной и безопасной альтернативой при лечении СПКЯ, поскольку обе изоформы способны противодействовать последствиям инсулинорезистентности В то время как DCI способствует повышению активности инсулина главным образом вне яичников, MI проявляет специфические эффекты в яичниках, в основном за счет модуляции метаболизма глюкозы и передачи сигналов ФСГ [41].

Инозитол доказал свою эффективность при СПКЯ, улучшая метаболизм и гормональный фон, а также восстанавливая спонтанную овуляцию [41].

В исследование J. Pundir [42] было включено 362 женщины с СПКЯ, которые принимали инозитолы (257 — MI, 105 — DCI), плацебо (179) и метформин (60). Прием инозитола был связан со значительным улучшением частоты овуляции (ОР 2,3; 95% ДИ 1,1–4,7; I2 75%) и увеличением частоты регулярных менструальных циклов (ОР 6,8; 95% ДИ 2,8–16,6; I2 0%) по сравнению с плацебо.

В исследовании на 43 пациентках с СПКЯ показано, что MI и DCI в сочетании с диетой, по-видимому, способствуют снижению массы тела и уменьшению жировой массы с небольшим увеличением доли безжировой массы, и это лечение вносит значительный вклад в восстановление регулярности менструального цикла [43].

В работе M. Shokrpour et al. [44] прием MI по сравнению с метформином в течение 12 нед. женщинами с СПКЯ положительно влиял на гликемический профиль, уровень триглицеридов и холестерина ЛПОНП, а также на экспрессию гена PPAR-γ [44].

F. Fruzzetti et al. [45] оценили эффективность лечения α-липоевой кислотой в сочетании с MI (2000 мг + 800 мг в день) у 57 женщин с СПКЯ и олигоаменореей. В целом эта комбинация оказалась полезной в качестве долгосрочной терапии у женщин с СПКЯ, обеспечивая нормализацию менструального цикла и уровня инсулина с хорошей переносимостью

P. Merviel et al. [40] показали, что прием MI в дозе 4 г в день (по 2 г 2 р/день) за 3 мес. до стимуляции яичников эффективен для нормализации функции яичников, улучшения качества ооцитов и эмбрионов при СПКЯ Тем не менее для оценки частоты наступления клинической беременности и живорождений при использовании вспомогательных репродуктивных технологий необходимы дальнейшие крупныe многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, поскольку многие опубликованные исследования были неоднородными. Кроме того, MI представляет собой безопасную и экономичную альтернативу в лечении СПКЯ, при этом при назначении стандартной дозировки побочных эффектов не наблюдалось Эффективность MI в улучшении качества ооцитов и эмбрионов также показана в работе [47].

Заключение

Таким образом, проведенный обзор литературы свидетельствует об изменении представлений о патогенезе развития СПКЯ и формировании новых направлений в лечении этого заболевания, набирающих доказательную базу. Перспективным направлением в терапии СПКЯ является применение инозитола, который способствует нормализации менструальной и репродуктивной функции, вероятно, путем воздействия на углеводный и липидный обмен, а также улучшению качества ооцитов и эмбрионов.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «ЮФЛ» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Сведения об авторах:

Артымук Наталья Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии им. проф Г.А. Ушаковой ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650029, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0001-7014-6492.

Тачкова Ольга Анатольевна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650029, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0002-6537-3460.

Контактная информация: Артымук Наталья Владимировна, e-mail: artymuk@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует Статья поступила 11.01.2021, поступила после рецензирования 22.01.2021, принята в печать 29.01.2021.

About the authors:

Natalia V. Artymuk — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of Prof. G.A. Ushakova Department of Obstetrics & Gynecology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7014-6492.

Olga A. Tachkova — Cand. of Sci. (Med.), associate professor of the Department of Hospital Therapy & Clinical Pharmacology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6537-3460.

Contact information: Natalia V. Artymuk, e-mail: artymuk@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.01.2021, revised 22.01.2021, accepted 29.01.2021.