Лимфома Беркитта и беременность. Возможности современной медицины | Котомина Т.С., Барях Е.А., Мисюрина Е.Н., Желнова Е.И., Кокоя И.Ю., Грабовский В.М., Лысенко М.А.

Введение

В последние годы жизнь многих женщин в развитых странах претерпела значительные изменения: формирование семьи и рождение ребенка откладывается на более поздний срок, а приоритет отдается профессиональной карьере. Именно поэтому частота деторождения в возрасте после 30 лет значительно увеличилась, что ассоциировано с высоким риском для матери и ребенка, а также более частой диагностикой онкологических заболеваний во время беременности [1].

До сих пор в отечественной клинической практике существует догма, согласно которой выявление онкогематологического заболевания во время беременности требует экстренного ее прерывания [2]. Появление в последние годы новых программ лечения с использованием препаратов, не нарушающих развитие плода, заставляет пересмотреть этот подход [3].

Лимфома является четвертым по распространенности злокачественным новообразованием, диагностируемым во время беременности. При этом лимфома Ходжкина (ЛХ) у беременных встречается чаще, чем неходжкинская лимфома (НХЛ). Встречаемость высокоагрессивных лимфом у беременных значительно выше, чем у небеременных женщин репродуктивного возраста [1]. Вовлечение в патологический процесс репродуктивных органов наблюдается почти у половины беременных с НХЛ [1].

Лимфома Беркитта (ЛБ) относится к редким вариантам НХЛ у взрослых, составляя около 2% от всех лимфом. Ее отличают агрессивное клиническое течение, преимущественно экстранодальная локализация, быстрый рост и высокая химиочувствительность. Мужчины болеют в 2–3 раза чаще, чем женщины. Медиана возраста начала заболевания у взрослых составляет 25–30 лет [4].

Как правило, анамнез заболевания составляет несколько недель. У большинства пациентов клиническая картина настолько выразительна, что позволяет заподозрить ЛБ при первичном осмотре. В большинстве случаев больные поступают в гематологический стационар в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями. Чаще всего при ЛБ поражаются терминальный отдел тонкой кишки и илеоцекальный отдел толстой кишки, брыжейки, а также желудок, поперечная ободочная, восходящий и нисходящий отделы толстой кишки, брюшина и забрюшинное пространство, печень и селезенка, у женщин часто вовлекаются яичники. Как правило, заболевание проявляется быстрым увеличением живота за счет интенсивного роста опухоли и нарастающего асцита [5].

Гистологически ЛБ представлена диффузной пролиферацией мономорфной популяции лимфоидных клеток, которые тесно прилежат друг к другу («слипчивые»). Форма ядра опухолевых клеток округлая или овальная. В ядре обнаруживаются несколько базофильных нуклеол. В основе характерной картины «звездного неба» («starry sky») лежит способность макрофагов фагоцитировать апоптотические тельца, которые в большом количестве образуются при ЛБ [6].

При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки sIgM⁺, экспрессируют В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), BCL-6⁺, CD10⁺, при отсутствии BCL2, Т-клеточных маркеров CD3, CD5, CD7 и антигенов клеток-предшественниц CD34, TdT [6]. Происхождение опухолевого субстрата из клеток герминального центра лимфоидного фолликула подтверждается экспрессией CD10 и ВCL-6 [6–8]. Индекс пролиферативной активности Ki67 опухолевых клеток чрезвычайно высок и приближается к 100% [4]. Транслокация t (8;14) (q24; q32) встречается в 80% случаев ЛБ и характеризуется перестройкой локусов генов с-MYC (8q24) и тяжелой цепи иммуноглобулинов Ig (14q32) [9]. Значительно реже выявляют вариантные транслокации, перестройки с-MYC c локусами легких цепей иммуноглобулинов: в 15% случаев определяется транслокация t (8;22) (q34; q11) — перестройка с локусом лямбда-цепи иммуноглобулинов и в 5% случаев — транслокация t (2;8) (p11; q24) — перестройка с локусом каппа-цепи иммуноглобулинов [4, 10].

Несмотря на агрессивное клиническое течение, ЛБ является высококурабельной лимфомой. Интенсивная полихимиотерапия, включающая ритуксимаб и высокие дозы цитарабина и метотрексата, позволяет достичь ремиссии у 80–90% больных, 5-летняя общая выживаемость составляет 70–85% [11–13].

В России НХЛ составляют 2,6% от всех злокачественных опухолей, занимая пятое место среди наиболее часто встречающихся опухолей у женщин (после рака молочной железы, легких, кишечника, прямой кишки и матки) [3]. Сочетание беременности с НХЛ отмечают гораздо реже, чем с ЛХ, что связано с более высокой медианой возраста манифестации заболевания.

С учетом того, что ЛБ встречается преимущественно у мальчиков (мужчин) и относится к редким вариантам НХЛ, представляем первый в России случай ведения и успешного пролонгирования беременности у пациентки с ЛБ.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 39 лет. Обратилась в женскую консультацию в Республике Крым в связи с наступлением самопроизвольной беременности.

Беременность 3-я. Роды предстоят 1-е.

В анамнезе: 1-я беременность (2005 г.) — самопроизвольный выкидыш на сроке гестации 12 нед., abrasio cavi uteri (без осложнений); 2-я беременность (2011 г.) — самопроизвольный выкидыш на сроке гестации 9 нед., abrasio cavi uteri (без осложнений).

Анамнез заболевания: на 6-й нед. настоящей беременности выявлена киста правого яичника. Находилась под наблюдением акушера-гинеколога женской консультации в Республике Крым. С октября в течение 3 мес. похудела на 20 кг. Активно жалоб не предъявляла.

01.12.2016 выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза. Заключение: беременность 20 нед. МР-признаки объемного образования правого яичника (правый яичник в типичном месте не визуализируется). Над маткой справа определяется образование размером 46×31×30 мм, по характеру сигнала сходное с яичником. Рядом с ним определяется, вероятно, исходящее из него, образование размером 174×152×128 мм с четкими, местами бугристыми контурами, интимно прилежит и умеренно компримирует верхнюю стенку матки. В паховых областях визуализируются увеличенные лимфоузлы: справа до 18 мм, слева до 14 мм. В позадиматочном пространстве и в брюшной полости определяется свободная жидкость, больше справа.

Учитывая данные МРТ, с целью дообследования и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения пациентка была направлена в г. Москву и 09.12.2016 госпитализирована в один из стационаров г. Москвы. По результатам МРТ органов малого таза от 09.12.2016: МР-картина объемного образования, по-видимому, исходящего из правого яичника. Асцит.

20.12.2016 выполнены лапаротомия, аднексэктомия справа, множественная биопсия брюшины, субтотальная оментэктомия.

Результаты гистологического исследования удаленной опухоли от 20.12.2016: опухоль представлена диффузным инфильтратом мономорфных клеток с эозинофильной цитоплазмой, крупным ядром с 2–3 ядрышками, высокой митотической активностью и диффузно расположенными в опухоли макрофагами (картина «звездного неба»). Заключение: диффузная крупноклеточная лимфома яичника, вероятно, ЛБ.

Иммуногистохимическое исследование опухоли яичника от 20.12.2016: CD45, CD79a — выраженная цитоплазматическая экспрессия в 100% опухолевых клеток; Vimentin — выраженная экспрессия в опухолевой строме. Inhibin alpha, S100, Keratin Pan — экспрессия отсутствует.

FISH-исследование опухоли яичника от 20.12.2016: выявлена транслокация t (8;14) (q24; q32), перестройки генов BCL2 и BCL6 не обнаружено.

Для дообследования, лечения и определения дальнейшей тактики ведения 30.12.2016 пациентка переведена в ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ». На момент поступления присутствовали симптомы интоксикации, снижение массы тела на фоне беременности на 20 кг, ночная потливость.

МРТ брюшной полости и малого таза от 30.12.2016: в трех взаимоперпендикулярных плоскостях в режимах Т1, Т2 и с жироподавлением, в режиме диффузионно-взвешенного изображения, без внутривенного контрастирования: печень увеличена в размерах — 123 мм (сагиттальный переднезадний размер на уровне правой доли) × 82 мм (переднезадний размер левой доли) × 230 мм (фронтальный размер) × 160 мм (вертикальный размер правой доли), имеет ровные и четкие контуры, сигнальные характеристики паренхимы не изменены. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Очаговых изменений паренхимы при нативном исследовании не выявлено. Желчный пузырь размером 70×32 мм, с неоднородным жидкостным содержимым (за счет седиментации желчи). Холедох расширен до 5,5 мм, конкременты в желчном пузыре и протоках достоверно не визуализируются. В месте операционных манипуляций слева рубцовые изменения с небольшим отеком подкожной жировой клетчатки. По передней брюшной стенке уплотнение мягких тканей, послеоперационные изменения. Поджелудочная железа не увеличена — 22×19×22 мм, структура неоднородна за счет мелких жировых включений, контуры железы четкие, мелкобугристые. Дополнительные образования в проекции поджелудочной железы не определяются. Вирсунгов проток не расширен, его диаметр до 2,5 мм, визуализируется на всем протяжении, не деформирован. Парапанкреатическая клетчатка без достоверных признаков воспаления и инфильтрации. Размеры селезенки 116×46×98 мм (сагиттальный × фронтальный × вертикаль­ный), контуры ее четкие, ровные. Структура однородная. Правый и левый надпочечники без особенностей. Почки типично расположены, имеют размеры: правая — 108×58×56 мм, левая — 119×53×58 мм, паренхима не истончена, очаговых изменений в паренхиме не выявлено. Чашечно-лоханочная система не расширена, не деформирована. Лимфатические узлы не увеличены, количество мезентериальных лимфоузлов не увеличено. Свободная жидкость в брюшной полости и забрюшинном пространстве не выявлена. В проекции малого таза повышенное количество свободной жидкости не определяется. Прямая кишка без видимых изменений, утолщения стенок и новообразований не выявлено. Мочевой пузырь умеренно заполнен, стенки мочевого пузыря полностью не расправлены, без участков измененного сигнала, в т. ч. на диффузионно-взвешенных изображениях. Содержимое жидкостное, конкрементов не выявлено. Паравезикальная клетчатка без особенностей.

Беременность 24–25 нед. В полости матки визуализируется один плод. Количество вод умеренное. Плацента по передней стенке в области дна. Справа к матке прилежит широким радиусом (в проекции правого яичника) солидное образование с четкими крупнобугристыми контурами негомогенной структуры, преимущественно гипоинтенсивное в режимах Т2, Т1 и жироподавления, с высоким сигналом на изотропной серии диффузионно-взвешенного изображения — с размерами 46×21×48 мм (переднезадний × билатеральный × вертикальный). Левый яичник
размером 38×21×30 мм, содержит немногочисленные фолликулы размером до 7,5×3,0 мм, в остальном структура без особенностей, участков ограничения диффузии в режиме диффузионно-взвешенного изображения не выявлено. Контуры яичника четкие, ровные, скопление жидкости вокруг не определяется. Лимфатические узлы не увеличены: размеры подвздошных до 4–5 мм, паховых справа — до 11×5 мм, паховых слева — 8×12 мм. Дифференцировка их не нарушена. Костно-деструктивных изменений не выявлено. Заключение: МР-картина объемного образования справа (в проекции правого яичника). Беременность 24–25 нед. Картина нерезко выраженной гепатоспленомегалии, застойного желчного пузыря, диффузных изменений поджелудочной железы (рис. 1).

Миелограмма от 31.12.2016: бласты 0,8%, лимфоциты 6%. В ликворе от 31.12.2016 цитоз составил 2/3.

По данным УЗИ и допплерометрического исследования плода от 09.01.2016: беременность 26–27 нед. Тазовое предлежание. Показатели кровотока в норме.

На основании жалоб, данных анамнеза, результатов лабораторно-инструментальных исследований уставлен диагноз.

Основное заболевание. Лимфома Беркитта, III стадия по S.B. Murphy c поражением правого яичника (bulky), асцит. Состояние после лапаротомии, правосторонней аднексэктомии, множественной биопсии брюшины, субтотальной оментэктомии (20.12.2016). Продолженный рост опухоли. Беременность 27 нед.

С циторедуктивной целью с 31.12.2016 по 04.01.2017 проведена предфаза (циклофосфамид 400 мг, дексаметазон 20 мг).

С 05.01.2017 начата химиотерапия по программе R-DA-EPOCH (ритуксимаб — этопозид — преднизолон — вин­кристин — циклофосфан — доксорубицин) с интратекальным введением цитостатиков (профилактика нейролейкемии). После двух курсов по данным МРТ опухоль не определялась. Констатирована ремиссия заболевания. Проведен 3-й курс по программе R-DA-EPOCH.

Каждый межкурсовой период пациентка наблюдалась в отделении патологии беременности родильного дома ГКБ № 52. На сроке гестации 29–30 нед. течение беременности осложнилось развитием гестационной артериальной гипертензии. У беременной отмечали повышение артериального давления до 140/90–150/90 мм рт. ст., в анализах — умеренную протеинурию. На фоне гипотензивной терапии удалось достичь стабилизации гемодинамики, протеинурия сохранялась на одном уровне (суточная потеря белка менее 0,3 г/л, в общем анализе мочи протеинурия не превышала 0,3 г/л).

27.02.2017 при очередной госпитализации в межкурсовом периоде при допплерометрии выявлены нарушения маточно-плацентарного кровотока 3-й степени с нулевым диастолическим кровотоком. Учитывая декомпенсацию плацентарной недостаточности, критические нарушения кровотока у первородящей в возрасте 39 лет с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом, было решено родоразрешить беременную путем операции кесарева сечения в экстренном порядке в интересах плода.

27.02.2017 выполнена нижнесрединная лапаротомия, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте поперечным разрезом под спинально-эпидуральной анестезией. Извлечена живая недоношенная девочка с массой тела 1930 г, длиной 46 см, с оценкой по шкале Апгар 6/6 баллов. Операция выполнена без технических сложностей. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений.

С 02.03.2017 течение позднего послеродового периода осложнилось развитием миелотоксического агранулоцитоза после проведенного курса химиотерапии. 05.03.2017 отмечен вираж температуры до 38,1 °C без видимых очагов инфекции. В связи с развившимся осложнением родильница была переведена в отделение гематологии.

Данные мультиспиральной компьютерной томографии шеи, органов грудной и брюшной полости, малого таза от 09.03.2017: аксиллярные, медиастинальные лимфоузлы не увеличены, жидкости в плевральных полостях нет. Легочная паренхима без очаговых изменений. Мезентериальные, забрюшинные лимфоузлы не увеличены. Отмечен единичный лимфоузел в левой паховой области размером 23×8 мм. Селезенка обычных формы и размеров (вертикальный размер 81 мм), с четкими ровными контурами, структура и плотность паренхимы при нативном исследовании не изменены. Печень не увеличена, плотность паренхимы 47 HU, очагов патологической плотности при нативном исследовании не выявлено. В паренхиматозных органах, межкишечных пространствах объемных образований не обнаружено. Заключение: КТ-данных за лимфаденопатию не получено. Очаговых патологических изменений органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, полости малого таза не выявлено. Таким образом, сохранялась ремиссия ЛБ.

С целью купирования нейтропенической лихорадки проводилась антибактериальная терапия пиперациллином, тазобактамом и амикацином внутривенно, на фоне терапии отмечены восстановление показателей крови, нормализация температуры тела.

С 16.03.2017 по 17.05.2017 проведено еще 3 курса полихимиотерапии по программе R-DA-EPOCH. По результатам позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), после 6 курсов полихимио­терапии у больной получен полный метаболический ответ.

В последующем пациентка со здоровой новорожден­ной, которая благополучно была выписана со второго этапа выхаживания, отбыла к месту постоянного проживания.

В течение последующих двух лет пациентка находилась под наблюдением гематологов ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»: каждые полгода проводилось КТ-исследование с контрастированием, оценивался клинический статус. Последнее контрольное обследование (ПЭТ-КТ) проведено 12.03.2019: у пациентки сохраняется ремиссия ЛБ. С учетом отсутствия при ЛБ поздних рецидивов заболевания (все события возникают в течение первого года после завершения лечения) можно говорить о выздоровлении пациентки [14].

Обсуждение

К 2009 г. в литературе описан 101 случай сочетания НХЛ и беременности [3]. К 2013 г. в зарубежной литературе было представлено 74 работы с описанием 121 клинического наблюдения [15]. При этом в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости НХЛ, что делает данную проблему актуальной [16–18]. Наиболее часто на фоне беременности среди НХЛ выявляют первичную медиастинальную В-клеточную лимфому [16].

Основные данные по НХЛ, связанной с беременностью, ограничены отчетами об отдельных случаях, что затрудняет выработку тактики терапии лимфомы и ведения беременности на фоне онкогематологического заболевания [15]. Сочетание ЛБ и беременности встречается еще реже, в мире описаны единичные подобные случаи, некоторые из них представлены в таблице 1.

Для дальнейшей характеристики патофизиологических и клинических аспектов этого заболевания, осложняющего течение беременности, необходимы совместные проспективные исследования [15].

Ведение беременности в РФ в настоящее время проводится в соответствии с приказом № 736 Минздравсоцразвития России от 03.12.2007 «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности». Прерывание беременности до 12 нед. показано пациенткам в следующих случаях: лимфомы из групп высокого риска (фолликулярная НХЛ, диффузная НХЛ, периферические и кожные Т-клеточные лимфомы, другие и неуточненные типы НХЛ, злокачественные иммунопролиферативные болезни, множественная миелома), лимфогранулематоз III–IV стадии. Во II и III триместрах вопрос о прерывании беременности решается в каждом отдельном случае консилиумом с участием гематолога, онколога, акушера-гинекола, неонатолога, терапевта и, конечно, матери будущего ребенка и ее родственников.

Стандартом лечения ЛБ являются протоколы, включающие высокие дозы метотрексата и цитарабина: R-Hyper-CVAD, R-CODOX–M/IVAC, NHL-BFM. Однако из-за способности проникать через гематоплацентарный барьер их нельзя использовать при беременности. Программа R-DA-EPOCH внесена в российские национальные клинические рекомендации как протокол для пациентов, которым по тяжести состояния невозможно провести более интенсивную химиотерапию. В нашем случае выбор данной программы химиотерапии позволил достичь ремиссии и обеспечил возможность пролонгирования беременности.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует редкое сочетание ЛБ и беременности, возможность успешного лечения лимфомы, пролонгирования беременности и принятия адекватного решения в интересах матери и плода. Беременность во II и III триместрах не является противопоказанием к проведению полихимиотерапии.

Мы продемонстрировали один из вариантов ведения пациенток с НХЛ и беременностью. За этим простым на первый взгляд описанием скрывается работа огромного коллектива современной многопрофильной больницы крупного города.

Если конец ХХ и начало ХХI в. можно рассматривать как расцвет эпохи перинатального акушерства, то в настоящее время наблюдается мультидисциплинарный подход в акушерстве, позволяющий испытать радость материнства практически любой женщине.

Сведения об авторах:

Котомина Татьяна Сергеевна^{— к.м.н., заведующая родильным отделением филиала, ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Сосновая, д. 11, ORCID iD 0000-0002-5660-2380.}

Барях Елена Александровна — д.м.н., заведующая отделением гематологии и химиотерапии, ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3, ORCID iD 0000-0001-6880-9269.

Мисюрина Елена Николаевна — к.м.н., руководитель гематологической службы ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3, ORCID iD 0000-0003-2419-4850.

Желнова Евгения Ивановна — к.м.н., заведующая отделением гематологии и высокодозной химиотерапии, ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3, ORCID iD 0000-0002-0343-9348.

Кокая Инга Юрьевна — к.м.н., заведующая родильным домом, филиал ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Сосновая, д. 11, ORCID iD 0000-0002-0637-1537.

Грабовский Василий Михайлович — заместитель главного врача по акушерско-гинекологической помощи, ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Сосновая, д. 11, ORCID iD 0000-0002-7048-4827.

Лысенко Марьяна Анатольевна — д.м.н., главный врач, ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3, ORCID iD 0000-0001-6010-7975.

Контактная информация: Котомина Татьяна Сергеевна, e-mail: tatakotomina@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.01.2020, поступила после рецензирования 06.02.2020, принята в печать 20.02.2020.

About the authors:

Tat’yana S. Kotomina — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Maternity Department, Branch of the City Clinical Hospital No. 52, 11, Sosnovaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-5660-2380.

Elena A. Baryakh — Doct. of Sci. (Med.), Head of the Department of Hematology and Chemotherapy, City Clinical Hospital No. 52, 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-6880-9269.

Elena N. Misyurina — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Hematological Service, City Clinical Hospital No. 52, 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-2419-4850.

Evgeniya I. Zhelnova — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Hematology and High-Dose Chemotherapy, City Clinical Hospital No. 52, 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-0343-9348.

Inga Yu. Kokaya — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Maternity Department, Branch of the City Clinical Hospital No. 52, 11, Sosnovaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-0637-1537.

Vasiliy M. Grabovskiy — Deputy Head Doctor for Obstetrical Gynecological Service, Branch of the City Clinical Hospital No. 52, 11, Sosnovaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-7048-4827.

Mar’yana A. Lysenko — Doct. of Sci. (Med.), Head Doctor, City Clinical Hospital No. 52, 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-6010-7975.

Contact information: Tat’yana S. Kotomina, e-mail: tatakotomina@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.01.2020, revised 06.02.2020, accepted 20.02.2020.