Причины роста побочных реакций на лекарственные средства, способы лечения и профилактики лекарственной аллергии

Ю. В. Давыдов
Е. В. Файзуллина, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, Казань

Проблема осложнений лекарственной терапии становится все более актуальной во всем мире. Однако по многим причинам внимание к побочным действиям лекарств проявлялось намного меньше, нежели к их лечебным свойствам. Тем не менее, такие сведения в медицинской литературе далеко не единичны [18].

По имеющимся данным, распространенность побочных реакций вследствие применения лекарственных средств в различных пределах зависит от многих факторов: количественного роста и расширения ассортимента фармакологического рынка, контингента больных (пол, возраст, сопутствующие заболевания, профессия, характер питания и пр.), особенностей их лечения (характер препаратов, их активность, количество, совместимость), сенсибилизации населения к биологическим и химическим веществам, ошибок медицинского персонала и провизоров, появления большого количества генерических лекарственных средств с недостаточно изученными свойствами и недоказательной эквивалентностью оригинальным препаратам, широкой и часто некорректной рекламы лекарств, применения некачественных и фальсифицированных препаратов, состояния окружающей среды, отсутствия должной системы фармаконадзора [9, 12].

По мере роста числа лекарственных средств, используемых для лечения различных категория больных, увеличивается и риск возникновения у них нежелательных (адверсивных) побочных реакций. Так, до появления сульфаниламидов (конец 30-х гг. ХХ века) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5–1,5% больных, а в настоящее время только у больных, находящихся в стационаре, они возникают в 15–30% случаев [17].

По материалам ВОЗ (2006), 50 из 1000 госпитализированных в стационар больных направляются на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, лечащихся амбулаторно, число осложнений от терапии составляет 2–3%, а у тяжелобольных, лечащихся в стационаре, — от 6% до 35%, а увеличение сроков госпитализации как следствие побочных реакций составляет от 1 до 5,5 дней [13, 22]. По данным других авторов, медикаментозное осложнение наблюдается у 10–20% людей, принимающих лекарственные средства. В США примерно 30% больных в стационаре дают одно лекарственное осложнение в процессе лечения, а одна из 4 смертей связана с медикаментозными осложнениями [17, 28].

Летальность от побочных реакций занимает 5-е место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм. Летальные исходы встречаются в 1 случае из 10 000 аллергических реакций на лекарственные средства. Именно лекарственные средства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и 0,1% терапевтических стационарных больных [12].

Риск развития только аллергических реакций для большинства лекарственных препаратов составляет от 1% до 3%. Среди всех побочных эффектов аллергические и иммунологические реакции составляют 6–10%. Аллергические реакции составляют 25% среди всех побочных реакций при использовании лекарственных препаратов [15, 16].

В клинике частота побочных реакций на лекарственные средства варьирует от 1% до 5% в зависимости от особенности лечения и контингента больных. Частота побочных реакций на противоопухолевые цитостатики составляет 61,8%, на нейролептики — 40,2%, противотуберкулезные препараты — 28,4%, анальгетики и анестетики — 10,1%, гормоны — 8%, сульфаниламиды — 5,2%. В 3% случаев эти реакции являются причиной вызова врача на дом. Около 5% людей могут иметь лекарственную аллергию к одному или даже нескольким препаратам [13].

Росту медикаментозных осложнений способствует широко распространенное самолечение, пристрастие к одним и тем же препаратам у ряда пациентов, прием одновременно нескольких лекарств без учета их возможного взаимодействия в организме. Так, при одновременном приеме 8 препаратов осложнения медикаментозной терапии встречается у 10% больных, а при приеме 16 препаратов — у 40% из них. Анализ случаев полипрагмазии в стационарах Москвы показал, что только 25% больным назначают менее 5 лекарственных препаратов, а 27% больных получали во время лечения более 25 препаратов [4, 6].

Результаты проведенных за последние годы фармакоэпидемиологических исследований позволяет говорить о том, что недооценка и запоздалое решение проблемы побочного действия лекарственных препаратов чреваты развитием самых серьезных последствий [26]. Так, в специально проведенных исследованиях было показано, что тяжелые, подчас необратимые осложнения в результате лекарственной терапии развиваются у миллионов людей. Количество летальных исходов, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Общие годовые затраты только на лечение предотвратимых осложнений фармакотерапии в США колеблются от 17 до 29 млн долларов. В Великобритании ежегодно расходуется около 4 млрд долларов в связи с увеличением продолжительности пребывания в стационарах больных из-за возникших неблагоприятных побочных эффектов лекарств. Затраты, связанные с побочными реакциями на медикаменты, составляет в разных странах от 5,5% до 17% общего бюджета больниц [23, 24].

Зарубежный опыт изучения данной проблемы свидетельствует также о том, что многие лекарственные осложнения являются следствием медицинских ошибок. Одно из первых значимых исследований этого вопроса было организовано в США. По его завершении в ноябре 1999 г. был составлен отчет, озаглавленный: «Человеку свойственно ошибаться: повышение безопасности в здравоохранении». В нем отмечалось, что, в результате медицинских ошибок при назначении лекарств, в больницах США ежегодно умирает от 44 000 до 98 000 человек. Это больше, чем смертность в результате автомобильных аварий (43 458), рака молочной железы (42 497) или СПИДа (16 516). Согласно полученным данным, только от ошибок, связанных с неправильным применением лекарств, ежегодно погибает 7000 человек, что на 16% больше, чем смертность в результате производственного травматизма [27, 28].

Комитеты по контролю за побочными действиями лекарственных препаратов, созданные в России, США, Франции, Англии и других странах, ежегодно регистрируют от 5 до 100 тысяч только аллергических реакций на медикаменты, среди которых свыше 1% закончились летально. На начало 2002 года в общей базе данных, сформированной в Центре побочного действия лекарств ВОЗ, находилось около 2,7 млн сообщений по выявленным побочным эффектам от применения различных медикаментов [9].

По данным экспертов ВОЗ (WHO, 2006), основными причинами роста побочных действий лекарственных средств являются:

• сокращение сроков экспертной оценки и ускорение процессов регистрации новых лекарственных средств;
• самолечение и широкая реклама лекарственных средств;
• постоянный рост числа генерических лекарственных средств;
• распространение биологически активных добавок к пище;
• фальсификация медикаментов;
• ошибки врачей и медперсонала [11].

Особое место среди побочных реакций на лекарственные препараты занимает лекарственная аллергия. Так, она встречается в стационарах различного профиля (терапевтического, хирургического, гинекологического) и составляет более 50% всех случаев лекарственной непереносимости. Аллергические реакции на лекарства выявляли у 15% больных терапевтического профиля. Развитие сывороточной болезни после профилактических прививок отмечено у 13% вакцинированных [27]. Около 25% вызовов бригад скорой медицинской помощи выполняется к больным лекарственной аллергией. Анафилактический шок встречается в 1 случае на 50 тыс. больных, применявших лекарства. За последние 10 лет в Москве зарегистрировано более 500 случаев смерти от анафилактического шока на пенициллин [18, 19]. В терапевтических стационарах Семипалатинска лекарственная аллергия была отмечена у 4% больных, а в инфекционных больницах — в 3 раза чаще. В Германии развитие лекарственной аллергии отмечено у 5% больных, в Англии количество их в стационаре колеблется от 4% до 15%, из них около 3% обычно погибают. В Виннице при осмотре взрослого населения лекарственная аллергия диагностирована в 2,5% случаев [17, 30].

Среди медицинских работников лекарственная аллергия встречается в 10 раз чаще, чем у лиц других профессий (у 26–33% медиков). Среди медицинских работников Беларуси лекарственная аллергия зарегистрирована у 59%, среди студентов медицинских училищ — у 9,7%, а среди больных — в 2,5% случаев [7].

Распространенность лекарственной аллергии колеблется в широких пределах (от 1% до 30% и больше), но эти данные требуют серьезного анализа, поскольку не учитывается наличие и распространенность реакций на плацебо, не налажена дифференциальная диагностика между истинными лекарственными аллергическими реакциями и другими видами побочных реакций на лекарственные препараты. Так, по некоторым данным, лекарственная аллергия регистрируется приблизительно у 10% людей и способствует развитию побочных реакций на лекарственные средства у такого же количества больных [4, 5].

Как свидетельствуют данные литературы, сенсибилизация к лекарственным препаратам среди населения Франции, Англии, США составляет 5–12% случаев. Частота лекарственной аллергии колеблется от 0,5% до 60% случаев в различных лечебных учреждениях, что обусловливает 0,005% летальных случаев от общего числа госпитализированных больных. В Англии смертельные случаи в результате гиперчувствительности к анестетикам, контрастным веществам, антибактериальным препаратам выросли за период 1980–2000 гг. в 10,8 раза [23, 24].

Проведенный в городе Виннице ретроспективный анализ частоты лекарственной аллергии среди 1637 лиц, которые подверглись оперативному вмешательству при использовании различных видов анестезии, показал, что она имела место у 5,13% обследованных, а у пациентов, получавших эндотрахеальный наркоз, частота лекарственной аллергии была в 1,88 раза выше и составила 9,77% наблюдений [13].

Таким образом, лекарственная аллергия относится к достаточно распространенным и серьезным видам побочных реакций на лекарственные средства, она затрагивает врачей абсолютно всех специальностей и лечебных учреждений любого профиля, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение вопросов лечения и профилактики при введении медикаментов [16, 19].

Существуют основные принципы лечения больного лекарственной аллергией, которые сводятся к отмене всех лекарственных средств, кроме жизненно необходимых, назначению голодной паузы или гипоаллергенной диеты, обильного питья, очистительной клизмы, слабительных, энтеросорбентов, инфузионной терапии. Кроме того, необходимо назначение антигистаминных препаратов при развитии лекарственных аллергических реакций преимущественно по I типу, при всех остальных типах необходимо использовать глюкокортикостероиды. При лекарственных аллергических реакциях, развивающихся преимущественно по III типу (например, сывороточная болезнь), показан длительный прием глюкокортикостероидов и ингибиторов протеаз, гемосорбция и энтеросорбция. В случае развития реакций гиперчувствительности замедленного типа глюкокортикостероиды назначаются внутрь и местно, если присутствует симптоматика контактного аллергического дерматита. Необходима посиндромная терапия основных клинических проявлений лекарственной аллергии с обязательной фиксацией данных о развитии лекарственной аллергии во всех видах медицинской документации [1, 2].

В случаях, когда лекарственное средство, вызвавшее развитие лекарственной аллергии, не может быть отменено (сахарный и несахарный диабет, туберкулез), можно применить специфическую иммунотерапию (десенситизацию) лекарственного средства аллергеном. Однако проводить его можно лишь в специальных учреждениях опытными специалистами, поскольку такая терапия является небезопасной [12, 21].

Лечение подострых и хронических форм лекарственной аллергии имеет свои особенности. Обычно они встречаются как следствие профессионального заболевания у медработников, фармацевтов, рабочих медицинской промышленности. В этих случаях необходима элиминационная терапия, то есть исключение контакта с причинно-значимыми аллергенами, которая достигается при трудо­устройстве больных. Это предупреждает у них прогрессирование процесса, развитие поливалентной аллергии к другим группам препаратов, позволяет сохранить трудоспособность, хотя и с частичной утратой профессиональной пригодности (особенно у медсестер). В период обострения данной формы аллергии в лечении используют антигистаминные, другие антимедиаторные препараты [14].

История применения блокаторов гистамина насчитывает более 60 лет. В 1942 году был синтезирован первый антигистаминный препарат фенбензамин (Phenbenzamin) [8].

Механизм действия антигистаминных препаратов обусловлен тем, что они, обладая структурой гистамина, конкурируют с последним и блокируют Н1-гистаминовые рецепторы. Причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому лекарственные препараты не способны вытеснить гистамин, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы [11].

Аллергия с клиническими проявлениями в виде крапивницы, ангионевротического отека купируется введением антигистаминных препаратов различных групп. Антигистамины первого поколения (Димедрол (дифенгидрамин), Тавегил (клемастин) в таблетированных формах) следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), чтобы быстрее получить и оценить эффект. Нельзя не отметить побочные эффекты данных препаратов, которые связаны со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер: сонливость, беспокойство, расслабленность, дискинезии, снижение реакции [12].

Выбор антигистаминных препаратов зависит от выраженности эффекта, продолжительности действия, а также от присущих ему нежелательных реакций. Идеальное требование к препарату — это высокая антигистаминная активность при минимально выраженных побочных эффектах [15].

В последние годы в арсенале врачей появились новые антигистаминные препараты II поколения — лоратадин (Кларитин) в формах выпуска табл. 0,01 г, сироп — в 1 мл 0,005 г, дезлоратадин (Эриус) в формах выпуска табл. 0,05 г, сироп 0,5 мг/мл, эбастин (Кестин) в формах выпуска табл. 0,1 г, оксатомид (Тинсет¹) в формах выпуска табл 0,03 г. Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключается в следующем: за счет их липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует седативный эффект, хотя у некоторых больных он может наблюдаться. Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих препаратов назначается один раз в сутки. Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение длительного времени (от 3 до 12 месяцев). После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение недели [20, 22].

Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение глюкокортикостероидов. Средние дозировки взрослым составляют 60–150 мг, детям — из расчета 2 мг на 1 кг массы тела [11].

При обширных кожных поражениях пациента лечат как больного ожоговой болезнью, в стерильных условиях. Пораженные участки кожи и слизистые обрабатывают водными растворами красителей (метиленовый синий и др.), маслами (облепихи, шиповника и др.) кератопластическими средствами. Слизистые обрабатывают раствором перекиси водорода, при стоматитах используют настой ромашки, водный раствор анилиновых красителей [19].

Итак, лечение больных с лекарственной аллергией представляет сложную задачу, требующую многопланового подхода к решению.

Одной из причин высокой частоты аллергических реакций на лекарственные препараты является несоблюдение мер профилактики. Существуют общие и индивидуальные методы профилактики лекарственной аллергии.

К мерам общего порядка относят борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений (повышение качества выпускаемых или продаваемых препаратов), налаживание в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики лекарственной аллергии, их тщательный учет. К факторам предупреждения аллергизации населения следует рекомендовать запрещение использования лекарственных препаратов в качестве консервантов (ацетилсалициловой кислоты при консервировании овощей, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина для сохранения мяса при перевозках в жаркую погоду и пр.). К мерам первичной профилактики следует отнести улучшение подготовки врачей по вопросам лекарственной аллергии, изменения порядка назначения медикаментов в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии [19, 20].

Индивидуальные меры профилактики лекарственной аллергии должны осуществляться непосредственно лицами, принимающими лекарственные средства. Больные должны представлять себе всю небезопасность лекарственных препаратов и соблюдать комплекс необходимых мер предосторожности. В этом им должны помочь медицинские работники, внимательно относясь к анамнезу больного. При замене одного лекарственного средства на другое необходимо учитывать возможность перекрестных антигенных свойств между ними. Тщательная оценка и подбор переносимого препарата являются основой профилактики возможных осложнений лекарственной аллергии [18, 22].

Сбор аллергологического анамнеза является основным этапом профилактики лекарственной аллергии. Больной без отягощенного аллергией анамнеза, который в прошлом не имел каких-либо аллергических заболеваний и хорошо переносил все лекарственные средства, пищевые продукты, контакты с бытовыми химическими веществами или никогда ранее не принимал лекарственные средства, может предварительно не обследоваться. Больные с отягощенным анамнезом, наоборот, требуют обследования с целью диагностики скрытой или явной аллергии. Считается, что всех их целесообразно первоначально обследовать с помощью кожных проб или лабораторных тестов на предмет переносимости лекарственных средств, необходимых для лечения. Следует подчеркнуть, что постановка проб с лекарственными средствами, которые ранее вызывали побочные реакции у данного больного, категорически противопоказана [1, 18].

Литература

1. Адо В. А., Сомов Б. А., Горячкина Л. А. Профессиональная аллергия, профилактика. М.: «Знание», 1975. С. 32–44.
2. Адо А. Д. О механизмах лекарственной аллергии. М.: Медицина, 1970. 240 с.
3. Бекетов A. M., Прохоренков В. И., Шапран М. В. О патогенезе токсикодермий // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. № 6. С. 23–25.
4. Беляев А. В. Основные механизмы возникновения, клиника и терапия лекарственных анафилактических и анафилактоидных реакцій // Провізор. 1999. № 15.
5. Викторов А. П. Контроль за безопасностью лекарств при их медицинском применении // Провизор. 2007. № 24.
6. Горячкина Л. А., Барышникова Г. А., Тихомирова С. В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов, справочник. М., 1998. 74 с.
7. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998. 251 с.
8. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учеб. I. Под ред. Кукеса В. Г., Стародубок А. К. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 640 с.
9. Колхир П. В. Доказательная аллергология — иммунология. М.: «Практическая медицины», 2010. С. 12–16.
10. Кочергин Н. Г., Иванов О. Л. Кожный синдром лекарственной болезни // Терапевтический архив. 2005. № 1, с. 80–81.
11. Лагор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика, 2000. 680 с.
12. Ландышев Ю. С., Доровских В. А. Лекарственная аллергия. М.: «Нордмедиздат», 2010. С. 6–13.
13. Лопатин А. С. О проблеме побочного действия лекарств // Тер. архив. 1992, 10, с. 6–8.
14. Михайленко А. А., Базанов Г. А. Аллергия и аллергические заболевания. М.: «МИА», 2009. С. 79–85.
15. Новиков П. Д., Коневалова Н. Ю., Титова Н. Д. Принципы оценки иммунного статуса и диагностики иммунодефицитных болезней // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2005. № 2. С. 8–22.
16. Новиков Д. К.., Сергеев Ю. В., Новиков П. Д. Лекарственная аллергия. М.: «Национальная академия микологии», 2001. С. 33–39.
17. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни (диагностика и лечение). М.: Геотар, 2000. 734 с.
18. Пухлик Б. М., Викторов А. П., Зайков С. В. Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. Львов: «Медицина», 2008. С. 24–58.
19. Скепьян Н. А. Аллергические болезни. Мн.: 2000. 286 с.
20. Тарасенко Г. Н. Актуальные вопросы лечения и профилактики медикаментозных токсикодермий // Военно-медицинский журнал. 2000. № 3. С. 33–36.
21. Федоскова Т. Г., Ильина Н. И., Лусс Л. В. Принципы диагностики аллергических заболеваний // Consilium medicum, 2002, т. 4, № 4, с. 16–19.
22. Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Аллергология. Клинические рекомендации. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. С. 104–106.
23. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders, 1996–2001.
24. Allergy: Principles and Practice. Ed. By E. Middleton Jr.: 2 Volumes. St. Louis etc.: The C. V. Mosby Company, 1988. P. 891–929.
25. Baroody F. M., Naclerio R. M. Anti-allergic effects of Hi-receptor antagonists // Allergy. 2000. V. 64. P. 17–27.
26. Clinical allergy and immunology. Ed. Kaliner M. A. Simons F. E. R. 1996. P. 175–213.
27. Ecolano F., Bisbe E., Castillo J. et al. Drug allergy in a population of surgical patients Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 1998, Dec 45 (10): 425–430.
28. Patterson R., Grammer L. C., Greenberger P. A. Allergic diseases. Diagnosis and management. Lippincott — Raven. 1997, 634 с.
29. Shepherd G. M. Allergy to b-lactam antibiotics // Immunol Allegry Clin North Am. 1991; 11; р. 611–614.
30. Toogood J. H. Risk of anaphylaxis in patients receiving beta-blocker drugs // J. Allegry Clin. Immunol. 1988. 81. Р. 1–3.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач