Клинико-фармакологические аспекты выбора витаминно-минерального комплекса у пациентов с артериальной гипертензией, получающих диуретики

Е. В. Ших, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Махова, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Гребенщикова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

В России лица пожилого и старческого возраста испытывают хронический дефицит микронутриентов (витаминов и минералов) в силу экономических причин и традиций питания. Длительный и глубокий дефицит витаминов и минеральных элементов ведет к снижению качества жизни и может явиться причиной развития тяжелых заболеваний.

Массовые обследования, регулярно проводимые лабораторией витаминов и минеральных веществ Института питания РАМН (Москва), свидетельствуют о широком распространении скрытых форм витаминной недостаточности — так называемых гиповитаминозов. При этих состояниях человек получает минимальные количества витаминов, достаточные, чтобы не развился тяжелый авитаминоз, но совершенно недостаточные для полного удовлетворения всех потребностей организма, оптимального осуществления всех связанных с витаминами жизненных процессов [1].

Недостаточная обеспеченность организма витаминами, характерная для большинства пожилых людей, которых лишь условно можно отнести к категории здоровых, усугубляется при наличии любого заболевания, в первую очередь при болезнях желудочно-кишечного тракта, печени и почек, когда имеет место нарушение всасывания и выведения витаминов [6].

Лекарственная терапия вносит дополнительный вклад в формирование витаминной недостаточности. Нарастающий дефицит витаминов, нарушая обмен веществ, усугубляет течение любых болезней, препятствует их успешному лечению [1–3].

С одной стороны, результаты клинико-фармакологических исследований показали, что применение препаратов-диуретиков у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к снижению уровня водорастворимых витаминов, в частности витаминов группы В, в плазме крови [4–6]. С другой стороны, есть данные, опубликованные в отечественной и зарубежной печати, подтверждающие, что комбинирование в одной таблетке некоторых витаминов и минералов также приводит к взаимному уменьшению их всасывания [1, 7]. Таким образом, выбор витаминно-минерального комплекса (ВМК) для профилактики гиповитаминоза у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, принимающих диуретические препараты, требует более тщательного подхода, основанного на данных клинико-фармакологических исследований.

В связи с этим было проведено изучение динамики уровня витаминов группы В (В₁, В₂, В₆) в плазме крови больных с впервые выявленной артериальной гипертензией (АГ) на фоне комплексной терапии с применением диуретиков в сочетании с ВМК, произведенным с учетом взаимодействия компонентов, в сравнении с группой пациентов с впервые выявленной АГ на фоне комплексной терапии с применением диуретиков в сочетании с однотаб­леточным ВМК, содержащим витамины В₁, В₂, В₆ в той же дозе. В качестве контрольной группы динамика уровня витаминов группы В была изучена у пациентов с впервые выявленной АГ на фоне комплексной терапии с применением диуретиков (без использования ВМК).

Материалы и методы

Характеристика пациентов, включенных в исследование

В исследование включено 45 пациентов: 15 пациентов получали гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+» — 1-я группа; 15 пациентов получали гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК — 2-я группа; 15 пациентов получали только гипотензивную терапию — контрольная группа. Клиническая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 52,4 ± 4,8 года. При этом статистически значимого различия в возрасте пациентов по группам выявлено не было. В исследовании приняли участие 24 женщины и 21 мужчина. У всех пациентов, включенных в исследование, диагностирована АГ II степени. В среднем по группе пациентов систолическое артериальное давление (САД) составило 167,3 ± 3,8 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) — 102,5 ± 5,6 мм рт. ст. Все пациенты, включенные в исследование, ранее гипотензивной терапии не получали. Среди пациентов, включенных в исследование, лица интеллектуального труда и служащие составили 73,3%, лица квалифицированного физического труда — 22,2%, лица неквалифицированного физического труда — 4,4%. Пациенты имели следующую сопутствующую патологию: хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение экзогенно-конституционального генеза, хронический гастрит, язвенная болезнь 12-перстной кишки, варикозное расширение вен нижних конечностей, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет (СД) инсулинонезависимый, легкой и средней тяжести течения (табл. 1).

Всем включенным в исследование пациентам назначили медикаментозную терапию с применением диуретических лекарственных средств.

Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) + Гипотиазид 25 мг получали 16 (35,5%) пациентов: гипотензивная терапия + «Алфавит 50+» (1-я группа) — 5 (33,3%); гипотензивная терапия + однотаблеточный ВМК (2-я группа) — 6 (40%); гипотензивная терапия (3-я группа) — 5 (33,3%) пациентов.

Ингибитор АПФ + Гипотиазид 50 мг получали 17 (37,7%) пациентов: гипотензивная терапия + «Алфавит 50+» (1-я группа) — 6 (40%); гипотензивная терапия + однотаблеточный ВМК (2-я группа) — 6 (40%); гипотензивная терапия (3-я группа) — 5 (33,3%) пациентов.

Блокатор бета-адренорецепторов + Фуросемид 20 мг получали 2 (4,4%) пациента: 1 пациент из 1-й группы (гипотензивная терапия + «Алфавит 50+») и 1 пациент из 3-й группы (только гипотензивная терапия).

Энап-Н был применен для лекарственной терапии у 10 (22,2%) пациентов: у 3 (20%) пациентов 1-й группы (гипотензивная терапия + «Алфавит 50+»); у 3 (20%) пациентов 2-й группы (гипотензивная терапия + однотаблеточный ВМК), а также у 4 (26,4%) пациентов 3-й группы (гипотензивная терапия).

Исследуемые ВМК и режим их дозирования

В течение 2 недель после рандомизации пациенты 1-й и 2-й групп, наряду с антигипертензивной терапией, получали «Алфавит 50+» или однотаблеточный ВМК соответственно. «Алфавит 50+» — комбинированный препарат витаминов и минералов, состоящий из 3 таблеток (табл. 2). Витамины и минералы разделены на 3 таблетки с учетом их взаимодействий в процессе всасывания и участия в биохимических процессах. Пациенты 1-й группы принимали «Алфавит 50+» по 1 таблетке каждого вида в день во время еды, в любой последовательности, например: таблетку № 1 за завтраком, таблетку № 2 за обедом, таблетку № 3 за ужином. Интервал между приемом таблеток — 4–6 часов. Пациенты 2-й группы принимали однотаблеточный ВМК по 1 таблетке 1 раз в день. Состав однотаблеточного ВМК представлен в табл. 3.

Метод определения витаминов группы В в плазме крови

Количественное определение витаминов группы В (тиамин (В₁), рибофлавин (В₂), пиридоксин (В₆)) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, прибор фирмы Shimadzu (LC-6 A, детектор SPD-6А), колонка «Диасорб» — 130-С16Т (4 × 250 мм, 7 мкм), объем петли дозатора — 100 мкл. Элюирование проводили смесью метилового спирта с водой с различным соотношением компонентов и добавлением ион-парных реагентов. Скорость потока — 1 мл/мин. УФ-детектирование осуществляли при длине волны 254 нм [8].

Забор образцов для определения содержания эндогенного уровня витаминов В₁, В₂, В₆ производился натощак в 8 час 30 мин. Пробы отбирали в объеме 5 мл из локтевой вены. Для определения концентрации витаминов группы В образцы центрифугировались, плазма отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре –30 °C до проведения определения.

Изучалась равновесная концентрация витаминов в плазме крови пациентов через 2 недели лечения.

Результаты

До начала проведения медикаментозной терапии у всех пациентов определяли уровень витаминов В₁, В₂, В₆ в плазме крови. По всей группе обследованных пациентов уровень тиамина составил 27,8 ± 2,3 нг/мл, что ближе к нижней границе нормы. В каждой выделенной группе пациентов уровень тиамина до начала медикаментозной терапии был сопоставим с уровнем в среднем по группе (табл. 4).

За период наблюдения (2 недели) отмечено незначительное изменение уровня тиамина в среднем по всей группе пациентов с 27,8 ± 2,3 до 30,5 ± 2,8 нг/мл (на 9,7 Δ%). При этом в группе пациентов, принимавших только гипотензивную терапию, отмечено статистически значимое уменьшение уровня содержания тиамина с 28,9 ± 2,4 до 19,31 ± 3,3 нг/мл (на 33,2 Δ%; t = 2,35), что ниже уровня физиологической нормы; в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+», отмечено статистически значимое увеличение уровня тиамина в среднем по группе наблюдаемых пациентов с 26,4 ± 2,9 до 35,4 ± 3,2 нг/мл (на 34 Δ%; t = 2,09); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК, также отмечено повышение уровня тиамина с 27,7 ± 4,1 до 35,8 ± 3,8 нг/мл (на 29,4 Δ%; t = 1,47), которое, однако, не явилось статистически значимым (рис.).

За период наблюдения отмечено незначительное изменение уровня рибофлавина в среднем по всей группе пациентов с 95,3 ± 8,7 до 98,2 ± 6,7 нг/мл (на 3,4 Δ%). При этом в группе пациентов, принимавших только гипотензивную терапию, отмечено значимое уменьшение уровня содержания рибофлавина с 100,7 ± 10,5 до 82,3 ± 7,4 нг/мл (на 18,3 Δ%; t = 1,5); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+», отмечено статистически незначимое увеличение уровня рибо­флавина в среднем по группе наблюдаемых пациентов с 90,5 ± 7,4 до 107,9 ± 7,3 нг/мл (на 19,2 Δ%; t = 1,7); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК, также отмечено повышение уровня рибофлавина с 94,4 ± 8,7 до 103,4 ± 5,9 нг/мл (на 9,1 Δ%), которое не явилось статистически значимым (рис.).

За период наблюдения отмечено незначительное изменение уровня пиридоксина в среднем по всей группе пациентов с 15,4 ± 2,3 до 16,7 ± 1,9 нг/мл (на 8,4 Δ%). При этом в группе пациентов, принимавших только гипотензивную терапию, отмечено статистически значимое уменьшение уровня содержания пиридоксина (практически в 2 раза) с 16,7 ± 2,3 до 8,9 ± 1,4 нг/мл (на 46,7 Δ%; t = 2,8); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+», отмечено статистически значимое увеличение уровня пиридоксина в среднем по группе наблюдаемых пациентов с 14,8 ± 1,9 до 22,3 ± 2,5 нг/мл (на 50,7 Δ%; t = 2,02); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК, также отмечено повышение уровня пиридоксина с 15,63 ± 2,2 до 18,8 ± 2,3 нг/мл (на 20,28 Δ%), которое не явилось статистически значимым (рис.).

Таким образом, в ходе данного исследования установлено, что у пациентов с впервые назначенной комбинированной терапией по поводу АГ, в состав которой входит диуретический компонент, в течение 2 недель наблюдается динамика уровня витаминов группы В: уменьшение уровня тиамина на 33,2 Δ%, уровня рибо­флавина — на 18,3 Δ%, уровня пиридоксина — на 46,7 Δ%. При этом отмечено снижение уровня тиамина в среднем по группе ниже границы физиологической нормы (19,31 ± 3,3 нг/мл, при нижней границе 22 нг/мл).

Добавление к комбинированной терапии ВМК позволяет удерживать физиологический уровень витаминов группы В в плазме крови. Назначение одновременно с комбинированной гипотензивной терапией БАД «Алфавит 50+» привело к повышению у пациентов уровня тиамина на 34 Δ% (однотаблеточный ВМК — на 29,4 Δ%), рибофлавина на 19,2 Δ% (однотаблеточный ВМК — на 9,1 Δ%), пиридоксина на 50,7 Δ% (однотаблеточный ВМК — на 20,28 Δ%) (табл. 5).

Обсуждение

Применение диуретической терапии приводит к вымыванию тиамина и рибофлавина из организма, что может усугубить течение заболевания у пациентов [5, 9].

Опубликованные данные отечественных и зарубежных исследователей показывают, что количество выведенных с мочой тиамина и рибофлавина возрастает с увеличением скорости диуреза и не зависит от того, чем вызван диурез — применением диуретика или нагрузкой объемом. При увеличении дозы Фуросемида с 5 до 20 мг средняя скорость диуреза достоверно возрастает, при этом также достоверно возрастает выведение как тиамина, так и рибофлавина [6].

В этих условиях при применении ВМК, содержащих витамины в физиологических дозах, для профилактики гиповитаминоза имеет значение учет взаимодействий компонентов для повышения количества всосавшегося активного вещества.

Для витаминных препаратов клинически значимым является фармацевтическое взаимодействие, которое в «твердых» лекарственных формах, хотя и выражено менее значительно, чем в жидких, но также имеет место. Так, например, тиамина гидрохлорид окисляется в присутствии рибофлавина с образованием тиохрома и хлорофлавина. При этом аскорбиновая кислота может в определенной степени предотвращать образование тиохрома, однако это может привести к еще большему образованию хлорофлавина. Взаимодействие между тиамином и рибофлавином усиливается под действием никотинамида [1].

Существуют данные о том, что тяжелые металлы (свинец, кадмий, железо, кобальт, медь, магний, никель) могут в определенной степени снижать стабильность витамина В₆. Даже незначительное количество ионов данных элементов оказывает каталитическое воздействие на окислительное разрушение многих витаминов. В случае с тиамином мощный каталитический эффект связан в основном с наличием меди, нежелательные эффекты других металлов слишком слабы по сравнению с медью. К тяжелым металлам чувствительны также рибофлавин и пиридоксина гидрохлорид [2].

Многочисленные клинико-экспериментальные наблюдения позволили утверждать, что межвитаминные взаимодействия проявляются и в организме человека. Рассматривая взаимодействие тиамина с пиридоксином, большинство авторов отмечают антагонистический характер взаимоотношений между этими витаминами [1].

Накопленные данные по взаимодействию витаминов привели к созданию качественно новых ВМК, в которых суточная доза принимаемых витаминов и элементов разделена на несколько таблеток. Состав каждой из таблеток укомплектован на основе сведений о положительном и отрицательном взаимодействии между компонентами в процессе их производства, хранения, усвоения в организме. Проведенное нами исследование подтвердило преимущество применения БАД «Алфавит 50+» по сравнению с однотаблеточным ВМК для поддержания физиологического уровня витаминов группы В у пациентов с АГ, получающих диуретическую терапию.

Литература

1. Тутельян В. А., Кукес В. Г., Фисенко В. П. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / Под ред. В. А. Тутельяна. М.: Палея-М, 2001. 560 с.
2. Кукес В. Г. Клиническая фармакология: Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. С. 277–283.
3. Ших Е. В. Выведение тиамина и рибофлавина с мочой у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на фоне терапии диуретическими препаратами // Клиническая медицина. 2002. № 7. С. 23–28.
4. Lubetsky A., Winaver J., Seligmann H. et al. Urinary thiamine excretion in the rat: effects of furosemide, other diuretics, and volume load // J. Lab. Clin. Med. 1999; 134 (3): 232–237.
5. Mydlik M., Derzsiova K., Zemberova E. Influence of water and sodium diuresis and furosemide on urinary excretion of vitamin B6, oxalic acid and vitamin C in chronic renal // Anal-Biochem. 2000; 15 (284): 93–98.
6. Rieck J., Halkin H., Almog S. et al. Urinary loss of thiamine is increased by low doses of furosemide in healthy volunteers // J. Lab. Clin. Med. 1999; 134 (3): 238–243.
7. Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 36 (4): 216–221.
8. Lopez-Anaya A., Mayessohn M. G. Quantification of riboflavin, riboflavin-phosphate and flavin adanine dinnuuclleootide in plasma and urine by high performance liquid chromatography // Chromatogr. Biomed. Appl. 1987; 423: 105–113.
9. Shikh E. Tiamin excretion depends upon diuresis on patients with congestive heart fail. Abstracts of the joint meeting of 5 rd Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. In ass. British J. of Clin. Pharm. Odense, Denmark, 2001; 345.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач