Прогнозирование и лабораторная диагностика гипертензивных расстройств при беременности | Балушкина А.А., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Харченко Д.К., Борис Д.А.

   Введение

    В современных условиях основной задачей перинатального акушерства является снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Огромный вклад в материнскую заболеваемость и смертность вносят гипертензивные расстройства при беременности, которые встречаются в среднем с частотой около 10%, в России официальные данные о ее частоте еще выше — 5–30% [1–3]. Каждый год более 50 000 беременных женщин погибают в результате развития осложнений, связанных с артериальной гипертензией (АГ) [4, 5]. В развитых странах в 12–18% случаев данные осложнения являются второй причиной антенатальной и постнатальной патологии, влияя тем самым на перинатальную смертность в 20–25% случаев [6, 7].
    На протяжении последних десятилетий отмечается увеличение этого показателя, что можно объяснить увеличением числа возрастных беременных, избыточной массой тела и ухудшением соматического здоровья беременных [8].

   Классификация гипертензивных расстройств во время беременности

    Гипертензивные расстройства при беременности неоднородны: 70% таких случаев — это проявления преэклампсии (ПЭ), на долю хронической артериальной гипертензии (ХАГ) приходится до 30% случаев гипертензивных нарушений [1, 4]. Частота встречаемости АГ в Российской Федерации среди беременных составляет в среднем 5–30%. В 2012 г. частота встречаемости АГ, протеинурии и отеков у беременных в РФ составила 16,7%, в 2013 г. — 15,9%, в 2014 г. — 14,6% от общего числа закончившихся беременностей, а частота ПЭ, эклампсии — 1,57, 1,5, 1,62% по указанным годам соответственно [9, 10]. По данным Минздрава России, в течение последнего десятилетия гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место среди причин материнской смертности [11, 12]. Помимо этого, они являются причиной тяжелой инвалидизации и заболеваемости матерей и новорожденных [8, 13].
    Существует клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности: ПЭ и эклампсия; ПЭ и эклампсия на фоне ХАГ; гестационная (индуцированная беременностью) АГ; ХАГ (существовавшая до беременности); гипертоническая болезнь; вторичная (симптоматическая) АГ [14].
    АГ — патологическое состояние, характеризующееся повышенным артериальным давлением (АД). Повышение систолического давления крови выше 140 мм рт. ст. и диастолического — выше 90 мм рт. ст. является достаточным критерием для верификации АГ. Систолическое давление 140 мм рт. ст. и диастолическое — 90 мм рт. ст. говорит о пограничном с нормой состоянии, что требует тщательного наблюдения и дальнейшей диагностики [3, 15].
    АГ, возникшая впервые после 20-й нед. беременности и не сопровождаемая протеинурией, называется гестационной (индуцированная беременностью). Диагноз «гестационная АГ» выставляется только во время беременности и сохраняется до конца 12-й нед. после родов, после чего АГ характеризуется как хроническая на основании дополнительных клинико-лабораторных обследований в соответствии с общепринятой классификацией АГ [14].
    ХАГ наблюдается вне беременности, либо до 20-й нед. беременности, либо после 20-й нед. беременности, если не исчезает после родоразрешения через 12 нед. (ретроспективная АГ). В данной ситуации после родов необходимо верифицировать генез АГ (дифференциальная диагностика между гипертонической болезнью и симптоматической АГ) [14, 16, 17].
    Как известно, беременные женщины с ХАГ имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентками, беременность которых осложнилась ПЭ. Неверная постановка диагноза в данной ситуации может привести к ошибочной тактике ведения и лечения беременных с гипертензивными расстройствами, что в дальнейшем способствует досрочному родоразрешению, увеличивает количество преждевременных родов и недоношенных детей, перинатальную заболеваемость и смертность [18].

   Осложнения АГ у беременных

   
Осложнениями АГ являются прогрессирующая плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода, а в тяжелых случаях — асфиксия и гибель плода. Отдаленные последствия у женщин, перенесших гипертензивные расстройства при беременности, часто включают ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания [1, 19]. Известно, что у женщин с умеренной ПЭ в анамнезе риск последующей АГ повышается в 3,6 раза, а с тяжелой ПЭ — в 6 раз. При наличии в анамнезе двух беременностей, осложненных ПЭ, риск развития АГ повышен в 6 раз. Риск тромбоэмболии выше в 1,5 и 1,9 раза после умеренной и тяжелой ПЭ соответственно [1, 20]. Самое грозное последствие ранней ПЭ заключается в 20-кратном повышении риска смерти женщины от сердечно-сосудистых осложнений [5]. Дети этих женщин подвержены развитию различных метаболических и гормональных нарушений, сердечно-сосудистой патологии в последующие годы жизни [6, 7, 11, 20].
    АГ встречается у 4–8% беременных. Высокая распространенность гестационной АГ, ее значительный вклад в развитие осложнений как у матери, так и у плода требуют особого внимания со стороны специалистов различного профиля и остаются одной из наиболее изучаемых и сложных проблем при беременности. АГ увеличивает риск преждевременных родов, преждевременной отслойки плаценты, может стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, ПЭ и эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений, плацентарной недостаточности и антенатальной гибели плода [1, 4, 18]. Более чем в 80% случаев АГ, предшествующая беременности или манифестирующая в течение первых 20 нед. гестации, обусловлена гипертонической болезнью. Во время беременности может реализоваться наследственная предрасположенность к АГ, гипертензия может быть связана с недостаточной выработкой в плаценте 17-оксипрогестерона, чувствительностью сосудов к ангиотензину II, чрезмерной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, возможна также кортико-висцеральная модель манифестации АГ. Рассматривается участие в патогенезе АГ иммунных факторов, а также эндотелиальной дисфункции как триггера развития АГ [3, 15, 21].
    ПЭ — мультисистемное патологическое состояние, которое возникает в середине II триместра беременности (после 20-й нед.) и клинически проявляется сочетанием АГ и протеинурии (содержание белка в суточной моче 0,3 г/л и более), отеками, полиорганной и полисистемной недостаточностью [7, 9].
    ПЭ и эклампсия на фоне ХАГ определяется у беременных в следующих случаях: 1) при развитии после 20-й нед. беременности протеинурии (содержание белка в суточной моче 0,3 г/л и более) либо значительном увеличении ранее выявленной протеинурии; 2) при развитии неконтролируемой АГ, если до 20-й нед. беременности уровень АД контролировался; 3) при выявлении после 20-й нед. признаков полиорганной недостаточности.
    ПЭ различной степени тяжести развивается у 28–89% беременных с гипертонической болезнью и нередко проявляется рано, на 24–28-й нед. гестации. Клинические проявления ПЭ весьма разнообразны и обусловлены нарушениями микроциркуляции в жизненно важных органах, изменениями минералокортикоидной функции надпочечников, внутрисосудистой коагуляцией и т. д. Почти в 22% 
случаев на фоне ХАГ развивается ПЭ с неблагоприятным прогнозом, а в 55% случаев гестационная АГ переходит в ПЭ [22]. ПЭ осложняет течение 2–5% всех беременностей такими патологическими системными состояниями, как эклампсия в 0,03–0,1% случаев и HELLP-синдром в 0,17–0,8% случаев [1, 2, 23].
    Тяжелая форма ПЭ характеризуется высоким АД (систолическое более 160 мм рт. ст. и диастолическое более 110 мм рт. ст.) при двукратном измерении с интервалом более 6 ч и протеинурией (более 5 г белка за 24 ч) в 2 образцах мочи с интервалом более 4 ч. Кроме того, учитываются такие симптомы, как олигурия (менее 500 мл мочи за 24 ч), нарушение зрения, тромбоцитопения, ферментопатия и др. Умеренная ПЭ проявляется отеками конечностей, повышением АД (>140/90 мм рт. ст.) и протеинурией (>0,3 г/л белка в моче) [14, 16, 17].
    Осложнениями тяжелой ПЭ являются: отек, кровоизлияние и отслойка сетчатки, эклампсия, HELLP-синдром, острый жировой гепатоз, инсульт, острая почечная недостаточность, отслойка плаценты, отек легких, антенатальная гибель плода [22, 24].
    Эклампсия диагностируется при возникновении судорожного приступа либо их серии у беременной с клинической симптоматикой ПЭ, которые не укладываются в картину патогенеза других заболеваний (инсульт, эпилепсия, опухоль и др.). Следует отметить, что данное осложнение является проявлением наивысшей степени тяжести ПЭ и может развиваться на фоне ПЭ любой степени тяжести. Основными клиническими предикторами эклампсии служат головная боль, судорожная готовность и АГ. В 30% случаев эклампсия развивается внезапно, без предвестников [2, 4, 13].

   Факторы риска развития ПЭ

    В настоящее время определение факторов риска развития ПЭ является приоритетным направлением в большинстве исследований. В доступной литературе имеются данные о достоверно ассоциированных с ПЭ факторах риска. В Федеральных клинических рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» [14] выделяются следующие факторы развития ПЭ:
    первая беременность;
    ПЭ при предыдущей беременности;
    перерыв после последних родов 10 и более лет;
    возраст >35 лет;
    избыточный вес/ожирение (индекс массы тела >25 кг/м2);
    семейный анамнез (ПЭ у матери или сестры);
    диастолическое АД 80 мм рт. ст. и выше;
    протеинурия при постановке на учет по беременности (≥1 + по тест-полоске    (двукратное тестирование) или ≥300 мг/л в суточной порции мочи);
    многоплодная беременность;
    экстрагенитальные заболевания (ХАГ, хроническая болезнь почек, коллагенозы,    заболевания сосудов, сахарный диабет, антифосфолипидный синдром).
    Американский колледж акушеров-гинекологов (ACOG) выделяет следующие факторы риска [16]:
    первые роды;
    ПЭ при предыдущих беременностях;
    ХАГ и хроническая болезнь почек;
    тромбофилия в анамнезе;
    наличие многоплодной беременности;
    использование вспомогательных репродуктивных технологий;
    наследственность, ПЭ в анамнезе;
    сахарный диабет 1 или 2 типа;
    нарушение жирового обмена;
    системная красная волчанка;
    возраст женщины >40 лет.
    Указанные факторы риска считаются доказанными большим количеством проведенных эпидемиологических исследований.
     Раннее выявление ПЭ позволяет планировать надлежащий уровень контроля и ведения пациентки в случае развития ранних осложнений, кроме этого, прогнозирование ПЭ в начале беременности может обеспечить более эффективные профилактические стратегии [3, 25, 26].
    Методы клинической диагностики основаны на выявлении АГ, протеинурии и целого ряда неблагоприятных проявлений у матери и плода [1, 4]. С целью детекции тяжелых форм ПЭ предложены различные методы лабораторной диагностики: исследование коагуляционных свойств крови, гематокрита, печеночных ферментов, биохимических показателей крови и мочи, иммунологические и генетические исследования [14, 16–18].
    С целью раннего выявления гипертензивных расстройств при беременности необходимо проводить регулярное измерение АД у беременной на обеих руках, контролировать массу тела для исключения скрытых отеков, своевременно проводить осмотры у смежных специалистов, в т. ч. осмотр глазного дна офтальмологом.

    Диагностика ПЭ

    Несмотря на кажущуюся простоту диагностики ПЭ по классической клинической триаде (повышение АД, протеинурия, отеки), ее раннее прогнозирование и диагностика, которые могли бы обеспечить своевременное проведение лечебных или профилактических мероприятий, недостаточно изучены [3, 18, 21, 25]. Именно этим объясняется высокая частота материнской заболеваемости и смертности, а также неблагоприятных перинатальных исходов при развитии данного патологического состояния [1, 7, 12].

   Лабораторная диагностика

    Все исследования при гипертензивных расстройствах в ходе беременности подразделяются на обязательные (основные исследования) и дополнительные. К основным методам лабораторной диагностики относят: исследование суточной мочи на наличие белка (протеинурия или микроальбуминурия), крови и глюкозы; клинический анализ крови (подсчет уровня эритроцитов, тромбоцитов, концентрации гемоглобина, гематокрита); биохимический анализ крови (общий белок и его фракции, печеночные ферменты, электролиты, глюкоза крови).
    Протеинурия — важный прогностический и диагностический признак ПЭ. Полезным инструментом скрининга является проверка мочи тест-полосками на протеин, изменение теста с отрицательного на положительный считается неблагоприятным признаком. Прогрессирующее нарастание протеинурии свидетельствует об ухудшении течения заболевания. Выделение белка с мочой при ПЭ обычно протекает без появления осадка мочи, характерного для заболеваний почек (эритроциты, восковидные цилиндры, лейкоциты).
    К дополнительным методам исследования относят: общий анализ мочи; определение содержания в сыворотке крови калия, фосфора, мочевой кислоты, креатинина, общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, триглицеридов; проведение пробы Реберга; определение альдостерона, ренина, соотношения калия и натрия плазмы; определение 17-кетостероидов мочи, 17-оксикортикостероидов и адренокортикотропного гормона в крови. При подозрении на сопутствующие заболевания почек дополнительно проводят микробиологическое исследование мочи, оценивают фильтрационную (клиренс эндогенного креатинина) и концентрационную (проба Зимницкого) функцию почек.
    К наиболее объективным лабораторным изменениям при доклинической стадии развития ПЭ или при ХАГ во время беременности можно отнести: прогрессивное снижение числа тромбоцитов на протяжении беременности, гиперкоагуляцию в клеточном и плазменном звене гемостаза, снижение уровня антикоагулянтов (эндогенный гепарин, антитромбин-III), лимфопению, повышение уровня плазменного фибронектина и снижение a2-микроглобулина (маркеры повреждения эндотелия). У беременных, в анамнезе которых были перинатальные потери или тяжелая ПЭ, целесообразно исследовать кровь на врожденные дефекты системы гемостаза, антифосфолипидный синдром [4, 15, 26].
    Кроме исследования суточной протеинурии, важным является исследование суточного диуреза у пациенток с гипертензивными расстройствами. При ПЭ и присоединении ПЭ у пациентки с ХАГ может снижаться диурез, доходя до олигоурии (400–600 мл/сут). Чем меньше выделяется мочи, тем хуже прогноз заболевания. Некорригируемая олигоурия может свидетельствовать о развитии почечной недостаточности [22].

   Инструментальные методы диагностики ПЭ

    В целях диагностики ПЭ выполняют электрокардиографию, эхокардиографию, офтальмоскопию, амбулаторный суточный контроль АД, УЗИ почек и надпочечников, исследование состояния фетоплацентарной системы с использованием допплерометрии и УЗИ плаценты и плода [15, 18].
    Выявление по данным комплексного обследования нарушения функции почек (олигурия менее 500 мл/сут; повышение уровня креатинина более 90 мкмоль/л), острого повреждения легких (отек легких или острый респираторный дистресс-синдром), отека диска зрительного нерва, нарушения функции печени (повышение уровня печеночных ферментов: аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы), тромбоцитопении (⁹/л) свидетельствует о прогрессировании ПЭ. Состояние пациентки также ухудшается при внезапном появлении или резком прогрессировании отеков на руках, ногах, лице или их генерализации. Возможно наличие субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности, характеризующейся нарушением маточно-плацентарно-плодового кровотока II–III степени и/или синдромом задержки роста плода II–III степени, маловодием, а в крайних случаях антенатальной гибелью плода. Отдельное место в клинической картине ПЭ занимает HELLP-синдром, характеризующийся внутрисосудистым гемолизом эритроцитов, повышением уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопенией [9, 13, 22].

   Перспективы научного поиска диагностических маркеров ПЭ

    В настоящее время отечественными и зарубежными исследователями ведется непрерывный поиск различных предикторов ПЭ с выделением молекулярно-генетических маркеров. Неоднократно показано, что ангиогенез в формировании плацентарной васкулярной системы является ключевым процессом. Ангиогенные факторы и их рецепторы — важные регуляторы развития сосудистой системы плаценты. Широко изученными маркерами ПЭ являются плацентарный фактор роста (PLGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) а также их антагонисты — растворимая fms-связанная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng). sFlt-1 является коротким фрагментом мембраносвязанного Flt-1 белка, данный белок свободно циркулирует в крови, может связываться с VEGF и PLGF, в результате чего блокирует их активность. В различных работах была показана связь между повышением концентрации sFlt-1 в крови и формированием ПЭ [26–28]. У пациенток с физиологическим течением беременности уровень sFlt-1 начинает возрастать за 5 нед. до возможного срока появления первых клинических проявлений ПЭ, и в последующем его рост продолжается. Отмечается прямая зависимость между уровнем sFlt-1, тяжестью ПЭ и развитием протеинурии и гипертензии [29].
    Снижение уровня PIGF или соотношения sFLT-1/PIGF в течение беременности рассматривается как прогностический показатель развития ПЭ [29, 30]. При ранней и поздней формах ПЭ изменяется уровень sFlt-1 в крови матери. В ряде исследований показано увеличение концентрации sFlt-1 в 43 раза при ранней форме ПЭ и в 3 раза при поздней форме по сравнению с концентрацией sFlt-1 на фоне физиологически протекающей беременности. Считается, что повышение уровня sFlt-1 во II триместре достоверно говорит о развитии ПЭ и является наиболее точным маркером развития ранней ее формы [2]. S. Verlohren et al. [31] подтвердили высокую диагностическую ценность отношения sFlt-1/PIGF в период от 20 до 34 нед. беременности как маркера ПЭ с чувствительностью 95% и специфичностью 94%.
    Кроме того, в качестве прогностического маркера ПЭ рассматривается ассоциированный с беременностью белок плазмы-А (PAPP-A), высокогликозилированный белковый комплекс, синтезируемый трофобластом. Установлено, что снижение уровня РАРР-А в крови беременных в I триместре ассоциировано с развитием данного синдрома. Однако РАРР-А имеет более высокие показатели диагностической ценности для прогнозирования задержки роста плода, чем для ПЭ [26, 27].
    При ПЭ, которая является ярким свидетельством гиперактивации иммунной системы матери вследствие развития системного воспалительного ответа, неконтролируемого иммунной системой, особенно при тяжелой ее форме, выявляется повышенный уровень фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкинов IL-1, IL-8, IL-17 и IL-6 [32]. Кроме того, наблюдается дисбаланс в функционировании цитокиновой сети, выражающийся в снижении синтеза противовоспалительных цитокинов и изменении соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов как на локальном (плацента), так и на системном (кровь) уровнях. Однако изменения цитокинов не являются специфичными для ПЭ, поскольку отражают выраженность воспалительного ответа, который наблюдается и при других осложнениях беременности.

   Заключение

    В настоящее время в условиях практического акушерства наиболее важными мероприятиями по диагностике и профилактике гипертензивных расстройств при беременности, а особенно ПЭ, являются тщательно собранный анамнез, выявление достоверно ассоциированных с ПЭ факторов риска, ранняя и адекватная лабораторная диагностика, включающая изучение наиболее важных параметров: протеинурии, системы гемостаза, показателей клинического и биохимического анализов крови, в т. ч. печеночных ферментов, определение достоверных прогностических маркеров развития ПЭ в крови (изменения отношения sFlt-1/PIGF в период гестации от 20 до 34 нед.).
    Комплексная лабораторная диагностика, динамическое наблюдение пациентки под контролем инструментальных методов исследования, своевременная и рациональная тактика ведения беременных с гипертензивными расстройствами будут способствовать эффективному снижению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, а также улучшению отдаленного прогноза для матери и плода.

Сведения об авторах:
Балушкина Анна Андреевна — к.м.н., врач акушер-гинеколог, научный сотрудник, ORCID ID 0000-0002-6342-6434;
Тютюнник Виктор Леонидович — д.м.н., профессор, заведующий 1-м акушерским физиологическим отделением, ORCID ID 0000-0002-5830-5099;
Кан Наталья Енкыновна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, ORCID ID 0000-0001-5087-5946;
Харченко Дарья Константиновна — аспирант, врач акушер-гинеколог, ORCID ID 0000-0002-4908-4212;
Борис Даяна Амоновна — аспирант, врач акушер-гинеколог, ORCID ID 0000-0002-0387-4040.
ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Контактная информация: Тютюнник Виктор Леонидович, e-mail: tioutiounnik@mail.ru. Конфликт интересов отсутствует. Финансирование: работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации № НШ-4566.2018.7. Статья поступила 07.02.2019.

About the authors:
Anna A. Balushkina — MD, PhD, research fellow, ORCID ID 0000-0002-6342-6434;
Viktor L. Tyutyunnik — MD, PhD, Professor, Head of the 1st Obstetrics Physiological Department, ORCID ID 0000-0002-5830-5099;
Natal’ya Е. Kan — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID ID 0000-0001-5087-5946;
Dar’ya K. Harchenko — MD, post-graduate, ORCID ID 0000-0002-4908-4212;
Dayana A. Boris — MD, post-graduate, ORCID ID 0000-0002-0387-4040.
Acad. V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology, and Perinatology. 4, Academician Oparin str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information: Viktor L. Tyutyunnik, e-mail: 
tioutiounnik@mail.ru. Financial Disclosure: supported by the Grant of the President of Russian Federation provided for leading scientific schools in Russian Federation No. NSH-4566.2018.7. There is no conflict of interests. Received 07.02.2019.