Особенности коррекции минеральных нарушений у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом при хронической болезни почек | Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) — это наднозологическое понятие, характеризующееся нарушением структуры и/или функции почек, продолжающееся в течение 3 и более месяцев [1]. Одним из ведущих осложнений ХБП является развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), проявляющегося повышением уровня фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови на фоне гипокальциемии. Эти изменения способствуют нарушению процессов костного ремоделирования и снижают минерализацию костной ткани; приводят к кальцификации мягких тканей и стенок сосудов, увеличивая риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Таким образом, развитие минеральных нарушений при ХБП представляется существенной проблемой, требующей безотлагательной коррекции.

Патогенез ВГПТ при ХБП

По мере прогрессирования ХБП и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) отмечается тенденция к повышению уровня фосфора в крови в связи с тем, что избыток фосфора выводится из организма преимущественно почками [3]. Для предотвращения развития гиперфосфатемии остеоциты секретируют фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23), который связывается с FGF-рецептором 1 типа (FGF-R1) и активирует его. FGF-R1 функционирует совместно с трансмембранным белком Klotho в почечных канальцах, как рецепторный комплекс Klotho-FGF. Взаимодействие ФРФ-23, Klotho и FGF блокирует образование фермента альфа1-гидроксилазы в почках (снижается образование кальцитриола) и уменьшает экспрессию натрий-фосфорных котранспортеров 2 типа, обеспечивающих реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах почек. Это обеспечивает поддержание нормофосфатемии на начальных стадиях ХБП [4, 5].

Однако данная компенсаторная реакция эффективна в управлении фосфорного обмена только до тех пор, пока почки могут обеспечивать адекватное выведение фосфора с мочой. Считается, что при снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73м² описанный выше компенсаторный процесс теряет способность поддерживать должный уровень фосфора в крови, что приводит к прогрессивному увеличению фосфатемии на фоне снижения уровня СКФ [3]. Однако, стремясь нормализовать уровни фосфора в крови, ФРФ-23 сохраняет блокирующее влияние на фермент альфа1-гидроксилазу, что обеспечивает стойкое снижение уровня кальцитриола. Кроме того, снижению синтеза кальцитриола способствуют и другие факторы, такие как нарушение функции почечных канальцев (место образования активной формы витамина D), повышение в крови уровня уремических токсинов, возникновение метаболического ацидоза, снижение в крови предшественников кальцитриола на фоне недостаточности питания [2].

Следует заметить, что указанные события ассоциированы со снижением уровня витамина D и способствуют развитию гипокальциемии, особенно на фоне снижения реабсорбции кальция в почках и нарушения его всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В результате гипокальциемия, непосредственное снижение уровня кальцитриола и наличие гиперфосфатемии способствуют стойкому повышению синтеза и секреции ПТГ в силу активации клеток околощитовидных желез (ОЩЖ) [3, 4, 6]. Повышенная выработка ПТГ, в первую очередь направленная на нормализацию уровней кальция, активирует остеобласты, в которых начинают усиленно вырабатываться RANKL-лиганды. Взаимодействие RANKL-лигандов остеобластов с одноименным рецептором на преостеокластах приводит к активации процесса дифференцировки преостеокластов в остеокласты, которые обеспечивают кортикальную и лакунарную резорбцию костной ткани, усиление выведения кальция и фосфора из костей и повышение концентрации данных ионов в системном кровотоке. Если в нормальных условиях за счет фосфатурического действия ПТГ концентрация фосфора нормализуется, то в условиях сниженной СКФ данная способность ПТГ становится невозможной. Активирующиеся процессы костной резорбции только усугубляют картину гиперфосфатемии [5, 7, 8].

Таким образом, увеличение уровня фосфора и снижение уровня кальция в крови приводят к повышенной стимуляции ОЩЖ, способствуя их гиперплазии, повышенной выработке ПТГ и, соответственно, к возникновению вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХБП [2, 4, 5].

Поражение органов-мишеней при ВГПТ

Итак, по мере развития ВГПТ на фоне ХБП отмечаются активация процессов резорбции костной ткани вследствие повышения уровня ПТГ в крови, нарушение процессов костного ремоделирования и понижение минеральной плотности костной ткани. Таким образом, снижение костной массы, увеличение площади поверхности трабекулярной костной ткани по сравнению с кортикальной способствуют формированию высокой предрасположенности к риску переломов, особенно в трабекулярных костях (например, позвонках) [5, 8]. Возникновение переломов у пациентов на поздних стадиях ХБП не только отягощает течение основного заболевания, нарушает качество жизни пациентов, но и, по данным ряда исследований, увеличивает риск смертности у данной когорты пациентов [9, 10].

Другим серьезным проявлением вторичного гиперпаратиреоза является кальцификация мягких тканей и сосудов. В исследовании G. Coen et al. было выявлено, что по мере повышения уровня ПТГ у пациентов с ХБП отмечается повышение уровня кальция и фосфора в крови, а также индекса кальцификации коронарных артерий [11].
Также в ряде исследований было отмечено, что повышенный уровень фосфора в крови у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) коррелирует с более высоким риском развития кальцификации коронарных артерий, а значит, и с более высоким риском развития инфаркта миокарда и смертности у пациентов с ХБП [7, 12, 13].

Характерной особенностью кальцификации при ХБП является отложение солей кальция преимущественно в медии — средней оболочке сосудов [5]. Кальцификация медии приводит к ригидности сосудистой стенки. Так как при колебаниях артериального давления сосудистая стенка теряет свою способность к расслаблению, у таких пациентов прогрессирует артериальная гипертензия, развиваются гипертрофия миокарда левого желудочка, сердечная недостаточность. С другой стороны, интима также подвергается кальцификации, что приводит к синтезу местных факторов воспаления и снижению выработки вазоактивных веществ, таких как оксид азота. Запускается процесс развития атеросклероза, увеличивающего риск образования тромбозов и возникновения окклюзирующих заболеваний артерий [5, 7]. Процесс кальцификации может происходить и в других мягких тканях: коже, сердце, легких и т. д., на фоне чего у пациента в зависимости от поражения того или другого органа развивается определенная клинико-лабораторная симптоматика. Однако наиболее серьезные последствия имеет кальцификация сердечных клапанов, которая приводит к развитию пороков сердца и сердечной недостаточности, нарушению сердечного ритма и проводимости. Кальцификация внутрисуставных и периартикулярных структур является пусковым фактором повреждения хрящевой ткани суставов и развития остеоартроза [5, 7].

Мультисистемные проявления ВГПТ существенно отягощают качество жизни, способствуют снижению продолжительности жизни пациентов с ХБП (особенно терминальной стадии), поэтому необходимо осуществлять систематический скрининг минерально-костных нарушений и своевременную коррекцию изменяющихся уровней фосфора, кальция и ПТГ в крови. В связи с этим крайне важно определить целевые значения минерально-костных показателей у данной когорты пациентов (табл. 1), однако единое экспертное мнение по этому вопросу на данный момент отсутствует. Требуются дополнительные наблюдения и клинические исследования.

Целевые уровни фосфора, кальция и ПТГ у пациентов с ВГПТ при ХБП

Согласно данным российских национальных рекомендаций и рекомендаций KDIGO уровень фосфора в крови у пациентов с ХБП на стадии С3–С5D необходимо поддерживать в нормальном диапазоне [16, 17]. Это объясняется тем, что гиперфосфатемия стимулирует секрецию ПТГ и способствует кальцификации сосудов и внутренних органов [18, 19]. Отсутствие целевых показателей фосфора в крови на разных стадиях ХБП связано с недостаточным количеством крупномасштабных исследований, на основании которых можно было бы определить этот целевой диапазон. Имеющиеся в литературе данные указывают на наличие U-образной связи между уровнем фосфора в крови и риском смертности. Так, по данным исследования G.A. Block et al., в котором ретроспективно оценивались 40 000 пациентов, относительный риск смертности был самым низким у пациентов при уровне фосфора в крови в пределах 1,12–1,77 ммоль/л [20]. По данным исследования F. Tentori et al., риск смерти у пациентов на гемодиализе (ГД) увеличивался при концентрации фосфора в крови менее 1,16 ммоль/л и более 1,6 ммоль/л [21], а по данным исследования D. Fouque et al. — при уровне фосфора менее 0,71 или более 1,98 ммоль/л [22]. Тем самым стоит предположить, что поддержание уровня фосфора в среднем диапазоне референсных значений может снижать риск возникновения летальных осложнений. Однако терапевтические возможности коррекции уровней фосфора в крови довольно неоднозначны. По данным G.A. Block et al., активная гипофосфатемическая терапия препаратами на основе кальция до достижения средненормального уровня фосфора в крови (1,36 ммоль/л) у пациентов с ХБП С3б–С4 приводила к увеличению кальцификации коронарных артерий на 18,1%, брюшной аорты на 14,4% по сравнению с плацебо [23]. Учитывая тот факт, что кальцификация сосудов является риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, полученные данные ставят под сомнение необходимость активного достижения референсных показателей уровня фосфора в крови, особенно с помощью препаратов кальция у пациентов на поздних стадиях ХБП.

По данным KDIGO 2009 г. и национальных рекомендаций 2010 г., у пациентов с ХБП С3a–С5D было рекомендовано поддерживать уровень кальция в крови в пределах нормальных значений [15, 16]. Однако на фоне интенсивного лечения гипокальциемии отмечается положительный баланс кальция, который является фактором риска прогрессирования кальцификации мягких тканей и сосудов [24]. С другой стороны, гипокальциемия у пациентов на ГД является независимым фактором риска смертности у данной когорты пациентов [25–27]. На основании этих данных, с целью предотвращения выраженных колебаний уровня кальция в крови, в рекомендациях KDIGO 2017 г. рекомендуется избегать развития гиперкальциемии [17].

На данный момент оптимальные значения уровня ПТГ у пациентов с ВГПТ при ХБП не определены. В Руководстве KDIGO 2009 г. у пациентов на ГД было рекомендовано поддерживать уровень ПТГ не более 2–9-кратного повышения верхней границы нормы, что объяснялось снижением чувствительности костной ткани к действию ПТГ по мере прогрессирования ХБП [15]. В национальных рекомендациях предусмотрены целевые значения ПТГ в зависимости от стадии ХБП [16]. В рекомендациях KDIGO 2017 г. не рекомендуют активно достигать референсных показателей ПТГ у данной когорты пациентов. Основное внимание обращают на необходимость постоянного контроля уровня ПТГ, а по мере его увеличения — на необходимость оценки показателей кальция, фосфора, витамина D в крови [17]. Возможно, это объясняется тем, что при стабилизации фосфорно-кальциевого обмена, а также при компенсации дефицита витамина D происходит улучшение показателей уровня ПТГ. Кроме этого, имеются данные о том, что уровни кальция и фосфора в крови у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП имеют более сильную корреляцию со смертностью по сравнению с уровнем ПТГ [28].

Тем не менее необходимо проведение крупномасштабных исследований с целью определения целевых значений ПТГ для данной когорты пациентов. В связи с наличием патогенетической связи между изменениями уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП проведение коррекции только гиперфосфатемии или только гипокальциемии не всегда приводит к стабилизации минерально-костного обмена. Более того, большинство препаратов, применяющихся для лечения минеральных нарушений, непосредственно влияют на все три лабораторных показателя ВГПТ: кальций, фосфор, ПТГ. Таким образом, по данным Национальных рекомендаций и рекомендаций KDIGO, решение об использовании тех или иных препаратов для лечения минерально-костных нарушений должно основываться на данных комплексной оценки тенденций к изменению уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови [16, 17].

Коррекция гиперфосфатемии

Диетические рекомендации

Диета является основным и обязательным условием коррекции гиперфосфатемии в связи с тем, что у пациентов с ХБП нарушается баланс между кишечной абсорбцией фосфора и его почечной экскрецией [29]. В недавнем исследовании Leon et al. было подсчитано, что из продуктов питания в организм в среднем поступает около 1000–1200 мг фосфора в день [30]. Такое высокое потребление фосфора приводит к ослаблению эффекта от терапии фосфатбиндерами, т. к. они способны удалять не более 200–300 мг фосфора в сутки [31]. Для поддержания баланса между потребляемым и выделяемым фосфором всем пациентам с ХБП рекомендуется гипофосфатная диета с ограничением потребления фосфора до 800–1000 мг/сут [16, 17].

Биодоступность фосфора различается в зависимости от продуктов, в которых он содержится: минимальная — при употреблении продуктов растительного происхождения (около 40%), максимальная — при употреблении пищевых консервов, содержащих преимущественно фосфатные соли (до 100%) [32, 33].

Основным источником фосфора является белок животного происхождения. В среднем на 1 г белка приходится 12–14 мг фосфора [32, 34]. Таким образом, основной рекомендацией при соблюдении гипофосфатной диеты является ограничение потребления животного белка до 0,8–1,0 г/кг идеальной массы тела в сутки, расширение рациона питания за счет белков растительного происхождения [16, 17]. У пациентов с заболеваниями почек ограничение потребления белка приводит к приостановлению прогрессирования ХБП. С другой стороны, по мере наступления ТПН и выхода пациента на заместительную почечную терапию с помощью программного ГД увеличивается необходимость в повышенном потреблении белка из-за его частичной потери через поры диализатора [17, 35]. Потребление белка у пациентов на ГД не должно быть менее 1,1–1,5 г/кг идеальной массы тела в сутки [16, 17]. Активное соблюдение гипофосфатной диеты за счет ограничения белков у пациентов на ГД может усугубить картину белково-энергетической недостаточности, являющейся частым спутником поздних стадий ХБП. Белково-энергетическая недостаточность является фактором риска повышенной смертности пациентов, находящихся на ГД [36, 37].

Кроме белка, пациентам с ХБП стоит ограничивать потребление продуктов с содержанием фосфора более 12 мг/г: орехи, твердые сыры, яичный желток, курагу и т. д. [29, 38]. На основании содержания фосфора в продуктах питания, соотношения фосфора и белка и биодоступности фосфора в продуктах Д’Алессандро и соавт. разработали «фосфорную пирамиду», представляющую собой простой визуальный инструмент для обучения пациентов принципам гипофосфатной диеты (рис. 1). Пирамида состоит из 6 групп продуктов. У основания пирамиды (первый уровень) находятся продукты или с очень низким содержанием фосфора (например, сахар, оливковое масло), или с очень низкой биодоступностью фосфора (например, фрукты и овощи), в связи с чем их потребление не ограничивается. Первый уровень включает также яичный белок, который обладает благоприятным соотношением фосфора и белка и является источником белков с высокой биологической ценностью, что крайне важно для пациентов, находящихся на ГД. Верхняя часть пирамиды (шестой уровень) включает продукты, потребление которых необходимо минимизировать: газированные напитки, плавленый сыр, фастфуд и т. д. [29].

У пациентов с гиперфосфатемией на фоне ХБП, помимо ограничения продуктов питания с повышенным содержанием фосфора, стоит обращать внимание на состав лекарственных препаратов. По данным исследования Sherman et al., в котором рассматривалось 200 наиболее часто назначаемых препаратов у пациентов, находящихся на ГД, было выявлено наличие фосфора в 23 препаратах. Так, в оригинальном препарате лизиноприла в 10 мг действующего вещества содержится 32,6 мг фосфора, а в 10 мг амлодипина — 40,1 мг фосфора [39]. Таким образом, просто для того, чтобы связать имеющийся в этих препаратах (лизиноприл, амлодипин) фосфор, пациент должен увеличить дозу фосфатбиндера в 2–3 раза по сравнению с привычной [33].

Медикаментозная коррекция гиперфосфатемии

К препаратам, связывающим фосфор в крови, относятся препараты кальция, в частности карбонат кальция (содержит 40% кальция) и ацетат кальция (содержит 25% кальция). Помимо устранения гиперфосфатемии, препараты кальция способствуют коррекции гипокальциемии, снижают ПТГ и, при одновременном применении с витамином D, поддерживают процессы минерализации костной ткани. Однако в ряде исследований было доказано, что использование кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов способствует прогрессированию кальцификации сосудов [40, 41]. В исследовании Block et al. с участием 40 538 пациентов, находившихся на ГД, выявлено, что при повышении уровня кальция в крови на каждые 0,25 ммоль/л выше нормы относительный риск смерти увеличивался на 20% [42]. На основании имеющихся данных, в рекомендациях KDIGO 2017 г. у пациентов с ХБП стадии С3a–С5D рекомендуется ограничить использование фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция [17].

Однако при низкой стоимости и устойчивом мнении о необходимости коррекции гипокальциемии использование препаратов данной группы является самым распространенным методом лечения пациентов с ВГПТ на фоне ХБП. В национальных рекомендациях кальцийсодержащие препараты являются препаратами выбора в случае отсутствия гиперкальциемии, низких значений ПТГ (ниже целевых значений с учетом стадии ХБП) и выраженной кальцификации сосудов и мягких тканей [16]. Ограничение использования препаратов кальция у пациентов с низким уровнем ПТГ объясняется тем, что препараты кальция, особенно карбонат кальция (из-за большей нагрузки кальцием), способны подавлять синтез ПТГ. Снижение уровня ПТГ менее 100 пг/мл у пациентов на поздних стадиях ХБП приводит к снижению процессов ремоделирования костной ткани и возникновению остеомаляции и адинамической костной болезни [43]. Другими словами, препараты кальция оправданны только на ранних стадиях ХБП. При достижении ХБП С4–С5D изолированное назначение ацетата или карбоната кальция является нерациональным из-за имеющейся уже к этому времени кальцификации мягких тканей и сосудов [17].

При назначении препаратов кальция их доза не должна превышать 1500 мг/сут [16, 17]. Это основывается на данных, свидетельствующих о том, что регулярное превышение данной дозы может вызвать развитие гиперкальциемии, приводящей к кальцификации мягких тканей и сосудов при ХБП [17]. Тем не менее эта рекомендация никогда не проверялась в условиях клинических испытаний, и поэтому существует мало весомых доказательств в поддержку использования препаратов кальция в дозе 1500 мг/сут.

По данным метаанализа Y. Wang et al., включающего 10 исследований, использование ацетата кальция более эффективно для снижения уровня фосфора в крови по сравнению с карбонатом кальция. В группе ацетата кальция фосфор в крови был ниже на 0,15 ммоль/л через 4 нед. и на 0,25 ммоль/л через 8 нед. исследования, чем у пациентов, получавших кальция карбонат. Различий в концентрации кальция и ПТГ в крови не наблюдалось [44]. Эти данные были сопоставимы с ранее проведенным исследованием, в котором применение ацетата кальция способствовало более выраженному снижению уровня фосфора в крови по сравнению с использованием кальция карбоната [45].

Таким образом, применение препаратов кальция с целью коррекции гиперфосфатемии у пациентов на поздних стадиях ХБП не рекомендуется из-за повышенного риска кальцификации сосудов и мягких тканей. В случае отсутствия возможности получать лечение современными фосфатбиндерами, такими как севеламер, лучше отдавать предпочтение ацетату кальция в дозе, не превышающей 1500 мг/сут.

Преимущество фосфатсвязывающих препаратов, не содер­жащих кальций, заключается в том, что они не несут риска развития гиперкальциемии. К представителям этой группы относятся севеламер и лантана карбонат.

Принцип действия севеламера основан на связывании фосфатов в ЖКТ. Это приводит к снижению уровня фосфора в крови. Также севеламер снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, уровень мочевой кислоты и обладает противовоспалительным действием [46]. Однако данный препарат имеет более низкую способность связывать фосфаты по сравнению с препаратами кальция, что подтверждают данные метаанализа Navaneethan et al. на материале 60 исследований с включением 7631 пациента [47].

Так как севеламер не повышает уровень кальция в крови, соответственно, на фоне его применения не развивается кальцификация мягких тканей и сосудов. Это значит, что использование севеламера у пациентов с ХБП не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, имеются данные, что среди пациентов, получающих лечение севеламером, значительно снижается смертность от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, получающими терапию препаратами кальция [48–50]. Подтверждением тому, что севеламер связан со снижением смертности у пациентов на ГД, является исследование H. Komaba et al., в котором в группе пациентов, принимающих севеламер, отмечалось снижение риска смертности на 14% по сравнению с пациентами, не получающими терапии с целью коррекции гиперфосфатемии [51].

Таким образом, применение севеламера у пациентов с ВГПТ при ХБП является оправданным. Препарат применяют в дозе 800 мг 3 р./сут (при уровне фосфора в крови 1,76–2,42 ммоль/л) или 1600 мг 3 р./сут (при уровне фосфора в крови более 2,42 ммоль/л) во время еды [46]. В рекомендациях KDIGO 2017 г. использованию севеламера у пациентов с ВГПТ при ХБП отдается предпочтение [17]. По данным национальных рекомендаций, использование севеламера оправданно у пациентов, находящихся на ГД, у пациентов с наличием постоянной или рецидивирующей гиперкальциемии на фоне терапии препаратами кальция и витамина D, при уровне ПТГ ниже целевых значений, кальцинозе сосудов или кальцификации мягких тканей, адинамической костной болезни [16].

Другим представителем фосфатсвязывающих препаратов, не содержащих кальция, является лантана карбонат. Фосфатсвязывающая способность этого препарата объясняется высоким сродством ионов лантана к фосфору. Образующееся нерастворимое соединение лантан-фосфат не всасывается в ЖКТ. Химическая структура и фосфатсвязывающая способность данного препарата сопоставимы с алюминийсодержащими фосфатбиндерами, которые являются самыми эффективными препаратами, снижающими уровень фосфора в крови. Препараты алюминия на данный момент не используются в связи с тем, что алюминий обладает нейротоксичностью, способностью накапливаться в костях и разрушать их. Существуют опасения, что лантан, имея схожую химическую структуру с препаратами алюминия, обладает такими же побочными действиями [52]. Однако в отличие от алюминия лантан выводится из организма преимущественно через ЖКТ (алюминий на 85% выводится почками), в связи с чем снижение СКФ не приводит к увеличению концентрации препарата в крови [53]. Также лантан не проходит через гематоэнцефалический барьер, а значит, не оказывает нейротоксического эффекта в отличие от препаратов алюминия [52, 54]. Немаловажной проблемой является влияние лантана на костную ткань. На данный момент имеются данные промежуточных результатов 5-летнего обсервационного исследования, оценивающего безопасность использования лантана у пациентов с ТПН, о том, что применение лантана карбоната не увеличивает риск переломов в отличие от других фосфатсвязывающих препаратов (5,9% в группе лантана карбоната и 6,7% в группе других фосфатсвязывающих препаратов) [55]. Несмотря на полученные обнадеживающие результаты, существуют опасения относительно возможных побочных эффектов при длительном использовании лантана карбоната, т. к. на данный момент недостаточно исследований, позволяющих подтвердить безопасность применения этого препарата у пациентов с ХБП.

В настоящее время идет поиск новых препаратов, снижающих уровень фосфора в крови. Наибольшее предпочтение отдается никотинамиду и тенапанору. Никотинамид снижает экспрессию натрий-фосфорных котранспортеров двух типов: типа 2а, расположенных в почках, и типа 2b, расположенных в тонком кишечнике. Это приводит к снижению реабсорбции фосфора в почечных канальцах и тонком кишечнике [56, 57]. На данный момент проводится исследование COMBINE по изучению влияния никотинамида и лантана карбоната на уровень фосфора в крови у пациентов с ХБП [58].

Тенапанор — ингибитор натриево-водородного переносчика (NHE3). Препарат действует в ЖКТ, снижая всасывание натрия и фосфора из кишечника в кровь [59]. Механизм, объясняющий нарушение всасывания фосфора в кишечнике, на данный момент не изучен. Однако уже опубликован ряд данных, подтверждающих, что тенапанор действительно выводит фосфор через ЖКТ. Так, в исследовании S. Johansson et al. при применении тенапанора у здоровых добровольцев отмечалось увеличение содержания фосфора в кале до 14,2 ммоль/сут по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо [60].^{По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, была доказана эффективность тенапанора у пациентов с гиперфосфатемией, получающих терапию программным ГД: отмечалось снижение уровня фосфора в крови менее 1,45 ммоль/л у 23% пациентов, получающих терапию тенапанором. Этой цели не достиг ни один пациент в группе получающих плацебо. Гипофосфатемический эффект тенапанора дозозависимый: самое выраженное снижение уровня фосфора в крови было достигнуто у пациентов с самой высокой дозой препарата (30 мг 2 р./сут) [59]. Крупномасштабных исследований, подтверждающих безопасность использования тенапанора, не проводилось, в связи с чем препарат не зарегистрирован для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ХБП.}

Лечение вторичного гиперпаратиреоза при ХБП

По мере прогрессирования ХБП снижается образование кальцитриола, который связывается с рецепторами витамина D на органах-мишенях и осуществляет свои основные функции: повышает уровень кальция и фосфора в крови (т. к. стимулирует всасывание кальция и фосфора в ЖКТ и реабсорбцию кальция и фосфора в почках); нормализует процессы костного ремоделирования и снижает секрецию ПТГ. Необходимым условием для оптимальной эффективности терапии препаратами витамина D является одновременное их назначение с препаратами кальция в дозе около 1000–1500 мг/сут [4, 5, 46, 61–64].

К препаратам витамина D относятся природные формы витамина D (колекальциферол, эргокальциферол), активные метаболиты витамина D (кальцитриол, альфакальцидол) и селективный агонист рецепторов витамина D (парикальцитол) [46]. В связи с тем, что для активации природных форм витамина D необходим фермент альфа1-гидроксилаза, уровень которого значительно снижается по мере прогрессирования ХБП, в качестве основных препаратов для лечения пациентов с ВГПТ при снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73м² рекомендуется использовать активные метаболиты витамина D [16, 17, 64]. Однако использование активных метаболитов витамина D, особенно с препаратами кальция, увеличивает риск развития повышенной кальциевой нагрузки. Стремительное повышение уровня кальция в крови способствует прогрессированию кальцификации сосудов и мягких тканей. Также происходит увеличение уровня фосфора, коррекция которого у данной когорты пациентов является основной проблемой. С другой стороны, имеются данные, что дефицит витамина D приводит к увеличению уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 ФНО-альфа), снижению защитных факторов эндотелиальных клеток, что увеличивает риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, дефицит витамина D приводит к развитию гипокальциемии, которая стимулирует гиперпродукцию ПТГ [4, 5, 46, 64].

К настоящему времени накоплен большой опыт применения альфакальцидола и кальцитриола у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП. По данным национальных рекомендаций, использование активных метаболитов витамина D оправданно при концентрации кальция в крови на уровне нижней границы целевых значений или при гипокальциемии на фоне целевых показателей фосфора в крови [16]. В случае наличия ВГПТ, резистентного к терапии активными метаболитами витамина D, наличия верхненормальных показателей кальция в крови, эпизодов гиперкальциемии на фоне применения альфакальцидола или кальцитриола, имеющейся сосудистой или внекостной кальцификации, диабетической нефропатии основным препаратом для коррекции гипокальциемии является парикальцитол [16, 46].

По данным рекомендаций корейской рабочей группы, кальцитриол следует рассматривать в качестве препарата первого выбора, если уровень кальция в крови составляет менее 2,1 ммоль/л. Если уровень кальция находится в диапазоне от 2,1 до 2,25 ммоль/л, при отсутствии выраженного повышения фосфора в крови, то необходимо рассмотреть вопрос о назначении альфакальцидола. Если кальций в крови находится в диапазоне от 2,25 до 2,55 ммоль/л, то в качестве коррекции уровня ПТГ предпочтительно использовать парикальцитол и/или цинакальцет. Если при этом отмечается снижение фосфора в крови менее 0,7 ммоль/л, предпочтение отдается парикальцитолу, т. к. этот препарат, в отличие от цинакальцета, не снижает уровень фосфора в крови. При выявлении гиперкальциемии (кальций в крови выше 2,55 ммоль/л) единственно оправданным средством коррекции высоких значений ПТГ и кальция в крови является цинакальцет. Если на фоне гиперкальциемии фосфор в крови меньше 0,7 ммоль/л, то терапия цинакальцетом противопоказана, рекомендовано назначение парикальцитола [61].

Парикальцитол представляет собой селективный метаболит витамина D, отличающийся от остальных представителей данной группы тем, что он взаимодействует только с рецепторами на ОЩЖ. Теоретически это проявляется выраженным снижением уровня ПТГ без значительного повышения кальция и фосфора в крови [46]. Однако это не совсем так. В исследовании PRIMO было доказано, что парикальцитол способствует увеличению уровня кальция в крови вплоть до развития эпизодов гиперкальциемии. Также в исследовании не доказано положительное влияние препарата на сердечно-сосудистую систему [62]. По данным исследования OPERA, гиперкальциемия более 2,55 ммоль/л наблюдалась у 43,3% пациентов, получавших парикальцитол, и только у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Различий в показателях систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка в группе пациентов, получавших парикальцитол, и в группе пациентов, принимавших плацебо, не выявлено [63]. Таким образом, исследования PRIMO и OPERA не смогли продемонстрировать улучшение или ухудшение сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ХБП, но выявили повышенный риск гиперкальциемии.

На данный момент нет крупных исследований, доказывающих положительное влияние аналогов витамина D на сердечно-сосудистые исходы и смертность у пациентов с ХБП стадии С3a–С5D. Кроме того, терапия этими препаратами увеличивает риск гиперкальциемии и гиперфосфатемии, являющихся предикторами прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП. Нецелесообразность использования данных препаратов при отсутствии тяжелой гипокальциемии на ранних стадиях ХБП объясняется также выраженным снижением уровня ПТГ, что ведет к снижению процессов костного ремоделирования и возникновению адинамической костной болезни [43, 64]. Таким образом, по данным рекомендаций KDIGO 2017 г., использование активных форм витамина D может быть рассмотрено только на поздних стадиях ХБП при выраженной гипокальциемии с целью коррекции высокого уровня ПТГ [17].

Кальцимиметики — группа препаратов, механизм действия которых основан на повышении чувствительности рецепторов к внеклеточному кальцию, расположенных на клетках ОЩЖ. Таким образом, сниженный уровень кальция в крови воспринимается как «нормальный», что приводит к уменьшению продукции ПТГ, а в дальнейшем к снижению кальциемии и фосфатемии [46]. По данным национальных рекомендаций, рекомендаций KDIGO 2017 г., применение препаратов этой группы (цинакальцета и этелкальцетида) оправданно при ВГПТ, резистентном к терапии витамином D, стойком повышении уровня ПТГ на фоне гиперкальциемии и гиперфосфатемии, выраженной кальцификации сосудов и мягких тканей, когда использование аналогов витамина D не представляется возможным [16, 17]. Таким образом, применение кальцимиметиков оправданно на поздних стадиях ХБП, особенно при достижении ТПН.

По данным исследования G.A. Block и et al., в котором сравнивались эффективность и безопасность этелкальцетида по сравнению с цинакальцетом у пациентов с ВГПТ на ГД, этелкальцетид не уступал цинакальцету по доле пациентов, у которых происходило снижение уровня ПТГ более 30% относительно исходного уровня. Более того, доля пациентов, у которых произошло снижение уровня ПТГ более 50% по сравнению с исходным уровнем, было выше в группе, получающей этелкальцетид [65]. В связи с этим у пациентов на ГД предпочтительнее использовать этелкальцетид, т. к. данный препарат эффективнее снижает уровень ПТГ [46]. Преимущество использования кальцимиметиков у пациентов с ТПН доказывается рядом исследований, в которых цинакальцет не только эффективно снижает уровень ПТГ и предотвращает прогрессирование гиперплазии ОЩЖ, но и улучшает прочность костной ткани, предупреждает развитие сосудистого кальциноза [4, 5, 66, 67]. Тем не менее в крупномасштабном исследовании EVOLVE не было доказано снижения риска смертности и развития сердечно-сосудистых событий у пациентов, находившихся на ГД и получавших цинакальцет. Однако в данном исследовании отмечалось более выраженное снижение прогрессирования ВГПТ в группе пациентов, получавших цинакальцет по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (24% против 12%) [68]. Кроме того, на основании данных исследования EVOLVE, S.M. Moe et al. было выявлено, что в группе пациентов, принимавших цинакальцет, отмечалось снижение ФРФ-23 на 68% [69]. На данный момент неизвестно, является ли ФРФ-23 маркером избытка фосфора или дефицита белка-клото, влияет ли избыток этого фактора на прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у данной когорты пациентов, но то, что ФРФ-23 участвует в развитии и прогрессировании ВГПТ на фоне ХБП, не подлежит сомнению [70, 71]. Положительное влияние цинакальцета на костный обмен подтверждается в исследовании BONAFIDE, в котором в группе пациентов, получавших цинакальцет, отмечалось снижение процессов костного ремоделирования, выраженности остеофиброза и достижение нормальной гистологической картины костной ткани в 26% случаев по сравнению с получавшими плацебо [72].

Таким образом, кальцимиметики у пациентов с ХБП на фоне гиперкальциемии, высокого уровня ПТГ и отсутствия выраженного снижения фосфора в крови служат препаратами первого выбора. Основным побочным действием препаратов данной группы является гипокальциемия, которая легко корректируется при снижении дозы кальцимиметиков или при добавлении к ним активных метаболитов витамина D в низких дозах.

Заключение

Одним из ведущих осложнений ХБП является ВГПТ, проявляющийся повышением уровня фосфора и ПТГ в крови на фоне гипокальциемии. Основными патогенетическими проявлениями ВГПТ являются снижение ремоделирования костной ткани или активация процессов костной резорбции, кальцификация мягких тканей и сосудов. Это приводит к увеличению риска переломов и возникновению сердечно-сосудистых заболеваний. Переломы и сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с ХБП являются независимыми факторами риска повышенной смертности. Таким образом, адекватная коррекция минерально-костных нарушений способствует продлению жизни у пациентов с ХБП. В связи с наличием патогенетической связи между изменениями уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП проведение коррекции только гиперфосфатемии или только гипокальциемии не приводит к стабилизации минерально-костного обмена. Более того, большинство препаратов, применяющихся для лечения минеральных нарушений, непосредственно влияют на все три лабораторных показателя ВГПТ: кальций, фосфор, ПТГ. Таким образом, решение вопроса об использовании тех или иных препаратов для лечения минерально-костных нарушений должно основываться на данных комплексной оценки тенденций к изменению уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови.