Биомаркеры повреждения и ремоделирования миокарда в диагностике сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса | Сережина Е.К., Обрезан А.Г.

Введение

Несмотря на то, что сердечная недостаточность (СН) с сохранной фракцией выброса (HFpEF — heart failure with preserved ejection fraction) является весьма распространенным заболеванием во всем мире и численность пациентов с данной патологией с каждым годом лишь возрастает, многие вопросы, касающиеся наилучшего диагностического подхода, остаются без ответа. Диагностика HFpEF часто становится клинической проблемой, и это особенно актуально для амбулаторных больных на ранней стадии заболевания без явных признаков СН [1].

Согласно рекомендациям Европейского сообщества кардиологов необходимыми компонентами для постановки диагноза HFpEF являются [2]:

повышение уровня натрийуретического пептида (BNP ≥35 пг/мл или уровень NT-proBNP ≥125 пг/мл);

сохраненная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более 50% (ФВЛЖ ≥50%);

дополнительные нарушения структуры и/или функции сердца;

индекс объема левого предсердия (ЛП) >34 мл/м²;

индекс массы ЛЖ ≥115 г/м² для мужчин и ≥95 г/м² для женщин;

отношение E к E′ ≥13, где Е — ранняя диастолическая скорость потока крови на митральном клапане, E′ — ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца митрального клапана по результатам тканевой допплерографии;

средняя E′ в перегородке и боковой стенке ЛЖ <9 см/с.

В случае диагностических сомнений пациенту могут быть выполнены стресс-тесты или инвазивное измерение повышенного давления наполнения ЛЖ [3].

Многообразие биомаркеров повреждения и ремоделирования миокарда

В настоящее время в диагностике HFpEF уделяется большое внимание биохимическим исследованиям, позволяющим оценить активность повреждения и ремоделирования миокарда. Было показано, что плазматические биомаркеры точно отражают изменения гемодинамической нагрузки на сердечную мышцу, фиброз миокарда, поэтому они могут являться значимыми для диагностики и ведения пациентов с HFpEF [4]. Например, матриксные металлопротеиназы, их тканевые ингибиторы и белки, обрабатывающие коллаген, пропептиды коллагена и телопептиды коллагена отражают изменения в гомео­стазе коллагена и переход от артериальной гипертензии без поражения органов-мишеней к клинически симптоматическому HFpEF [4, 5]. Галектин-3 и растворимый ингибитор онкогенности 2 (sST2 — soluble suppression of tumorigenicity 2) отражают общую степень фиброза и тяжесть HFpEF, что позволяет их использовать для определения ранней стадии развития СН, вызванной фиброзом. Помимо вышеупомянутых маркеров, ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15 — growth differentiation factor 15) и микроРНК являются перспективными новыми биомаркерами для выявления фиброза [4–7]. Рассмотрим подробнее наиболее актуальные из биомаркеров HFpEF.

Натрийуретические пептиды

В настоящее время использование натрийуретических пептидов является «золотым стандартом» диагностики СН. Биологически активный BNP и его неактивный аминоконцевой фрагмент NT-proBNP синтезируются миокардом желудочков в ответ на растяжение миоцитов или перегрузку давлением. Основными физиологическими эффектами BNP являются натрийурез, вазодилатация, ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы [8, 9]. NT-proBNP не оказывает прямого воздействия на данные системы, и период его полураспада составляет примерно 1–2 ч, в то время как BNP имеет весьма короткий период полураспада — приблизительно 20 мин [10, 11].

Недавние исследования показали, что уровни BNP и NT-proBNP в плазме являются достоверными биомаркерами для диагностики и прогноза пациентов с СН. Однако существуют и ограничения на использование натрийуретического пептида, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Помимо возраста пациента и функции ЛЖ, многие другие факторы, такие как ожирение, почечная дисфункция, предсердные аритмии и кардиотоксические агенты, а также структурные заболевания сердца, влияют на клиническую интерпретацию BNP и NT-proBNP [12].

Стимулом для производства BNP является повышенное диастолическое давление в камерах сердца. У пациентов с HFpEF обычно имеются меньшая полость и более толстые стенки ЛЖ, их конечное напряжение в диастолу намного ниже, чем при СН со сниженной ФВ (HFrEF — heart failure with reduced ejection fraction) даже в условиях высокого диастолического давления. Ввиду этого у пациентов с HFpEF уровни данных биомаркеров ниже, чем у пациентов с HFrEF [13].

Действующие руководства, рекомендующие пороговые значения для всех типов СН, акцентируют внимание на выявлении пациентов с HFrEF и более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в то время как повышенные пороговые значения BNP и NT-proBNP ограничивают выявление пациентов с HFpEF [14–16].

В настоящее время оценка уровней натрийуретических пептидов у пациентов с разными видами СН затруднена ввиду того, что все еще не определены пороговые значения распознавания и мониторинга HFpEF и HFrEF. Это может быть важной информацией для будущих исследований HFpEF и подтверждает тот факт, что применение натрийуретических пептидов в качестве единственных маркеров СН может быть недостаточным [17,18].

В заключение следует отметить, что использование уровня натрийуретических пептидов в плазме крови для диагностики HFpEF не должно быть изолировано от клинического контекста и эхокардиографии. Поскольку на концентрацию натрийуретических пептидов влияют многие факторы, помимо диастолической функции, их измерения могут давать ложноположительные результаты. В этом контексте, помимо натрийуретических пептидов, необходимы дополнительные биомаркеры для комплексной оценки HFpEF [7].

Растворимый ингибитор онкогенности 2

Источником sST2 является рецептор семейства интерлейкина-1, который экспрессируется в кардиомиоцитах и фибробластах при их механическом напряжении и, таким образом, рассматривается как биомаркер фиброза миокарда, растяжения сердца и ремоделирования сердечно-сосудистой системы [19–21]. Обнаружено, что sST2 имеет диагностическую и прогностическую ценность у пациентов с дестабилизированной СН, острым коронарным синдромом [21] и тяжелой хронической СН, и он был включен в рекомендации американской ассоциации кардиологов 2013 г. для дополнительной стратификации риска у пациентов с острой и хронической СН [23]. Однако диагностическая полезность sST2 у пациентов с HFpEF изучена недостаточно хорошо. K.B. Shah et al. [19] предоставили первые доказательства того, что уровни sST2 могут иметь значение у пациентов с HFpEF. Y.C. Wang et al. [24] обследовали 107 пациентов с гипертонической болезнью и HFpEF. Среди них 68 имели симптомы HFpEF. Интересно, что концентрация sST2 была значительно ниже у пациентов с E/E′ <8 по сравнению с пациентами, имевшими E/E′ 8–15 или >15. Многофакторный анализ показал, что sST2 >13,5 нг/мл связан с наличием HFpEF. P.S. Jhund et al. [25] исследовали 296 пациентов, проходивших лечение по поводу HFpEF ингибитором ангиотензинового рецептора неприлизином и блокатором рецепторов ангиотензина II с измерением sST2 (PARAMOUNT). Более высокий уровень этого биомаркера был связан с более старшим возрастом, высоким классом СН, высоким содержанием NT-proBNP, мужским полом, фибрилляцией предсердий, более низкой скоростью клубочковой фильтрации. Повышение уровня sST2 было связано с более высоким значением E/E′ и бóльшим размером ЛП. P.S. Jhund et al. [25] также выявили связь между более высоким уровнем sST2 и мужским полом, повышением класса СН и объемом ЛП.

Подводя итог исследованиям роли концентрации sST2 в HFpEF, можно заключить, что измерение его уровней полезно для стратификации риска смерти и прогноза пациентов с СН, помимо других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Концентрация sST2 показала слабую корреляцию с функциональным классом СН, фракцией выброса ЛЖ, другими показателями сердечной деятельности и функцией почек [27, 28]. Таким образом, растворимый ингибитор онкогенности можно использовать в качестве биомаркера для прогнозирования HFpEF, однако необходимо больше исследований для выявления дополнительных корреляций между концентрацией sST2 в крови и другими маркерами HFpEF.

Галектин-3

Еще одним перспективным биомаркером в диагностике HFpEF является галектин-3. Фиброз миокарда, приводящий к увеличению его жесткости, является проявлением синтеза коллагена (или уменьшенной деградации коллагена), воспаления и окислительного стресса, что, в свою очередь, является основным компонентом патофизиологии HFpEF [29–32]. Недавние исследования подтвердили, что галектин-3 связан с развитием HFpEF и что он участвует в различных процессах, в т. ч. в пролиферации миофибробластов, фиброгенезе, восстановлении тканей, воспалении и ремоделировании желудоч-
ков [32–35]. В контексте определения различных фенотипов СН измерение циркулирующего галектина-3 может иметь важное значение, поскольку повышенные уровни галектина-3 обнаружены у пациентов с нарушениями диастолической функции ЛЖ, но без симптоматической СН [36]. Было высказано предположение, что этот биомаркер может помочь в диагностике HFpEF, особенно у пациентов с гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом [10, 11]. В настоящее время лишь в нескольких исследованиях описана клиническая ценность галектина-3 у пациентов с HFpEF. Например, в исследовании C.K. Wu et al. [37] уровни галектина-3 в плазме и миокарде коррелировали с выраженностью диастолической дисфункции. В субанализе около 200 пациентов с диагнозом острой декомпенсации СН уровни галектина-3 коррелировали с эхокардиографическими показателями более высокого давления наполнения (более высокое значение отношения Е/E’), диастолической дисфункцией (более низкая E’) и клапанной регургитацией [38]. В целом галектин-3, как и sST2, интересен тем, что может быть использован в качестве биомаркера в диагностике HFpEF. Тем не менее диагностическая значимость данного маркера остается не вполне ясной ввиду отсутствия клинических исследований и алгоритмов, устанавливающих его определенные пороговые значения.

Адреномедуллин

Обращает внимание на себя малоизученный биомаркер, связанный с симпатической активностью, обладающий вазодилатирующим, иммуномодулирующим, антипролиферативным и антиапоптотическим эффектами, — адреномедуллин (ADM). [39] В настоящее время имеется не много данных относительно корреляции ADM и HFpEF. В крупном исследовании F.P. Brouwers и et al. [40] сообщали, что концевой фрагмент данной молекулы MR-proADM (mid-regional pro-adreomedullin) может помочь в диагностике и выявлении новых пациентов с HFpEF, но только после определения базового профиля сердечно-сосудистого риска в популяции HFpEF. С.М. Yu et al. [41] показали, что ADM может специфически реагировать на диастолическую дисфункцию.

Ростовой фактор дифференцировки 15

Другим биомаркером, который может быть применим в диагностике HFpEF, является GDF-15 — член суперсемейства трансформирующих факторов роста: цитокинов и маркеров повреждения клеток и воспаления. GDF-15 может быть использован в качестве нового биомаркера для оценки фиброза миокарда. В исследовании Y.M. Zhou et al. [42] после линейного корреляционного анализа было обнаружено, что экспрессия GDF-15 положительно связана со степенью фиброза сердца у больных с фибрилляцией предсердий. У пациентов с терминальной стадией неишемической дилатационной кардиомиопатии уровень GDF-15 в сыворотке коррелировал с тяжестью фиброза миокарда [43]. Экспрессия GDF-15 сильно индуцируется в кардиомиоцитах в ответ на метаболический стресс, такой как ишемия сердца, повреждение ткани или состояние перегрузки давлением [12, 44, 45]. Y. Izumiya et al. [8] выявили положительную корреляцию между концентрацией GDF-15 в сыворотке крови и функциональным классом СН, а также уровнями BNP в плазме и высокочувствительными уровнями тропонина T в сыворотке у 150 пациентов с HFpEF.

С. Sinning et al. [9] предложили формулу расчета индекса, основанного на концентрации С-реактивного белка (CRP), GDF-15, sST2 и NT-proBNP, который позволяет отличить HFpEF от HFrEF:

(CRP + GDF – 15 + sST2) / NT-proBNP.

Прогностическая ценность GDF-15 также подтверждена в недавних исследованиях. GDF-15 оставался значимым независимым предиктором СН даже после корректировки, учитывающей важные клинические предикторы, включая высокочувствительный тропонин T и NT-proBNP [46, 47]. В целом GDF-15 может служить в качестве биомаркера,
помогающего дифференцировать HFpEF и HFrEF, а также как дополнительный индикатор прогноза сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение

Таким образом, диагностика HFpEF остается сложной задачей. Однако благодаря объективности, воспроизводимости и доступности биомаркеров, отражающих гемодинамическую нагрузку на миокард и его ремоделирование, они могут быть значимым дополнением в диагностике HFpEF, оценке эффективности проводимой терапии, а также в прогнозировании риска сердечно-сосудистых осложнений [46–49]. В настоящее время единственными рекомендованными к применению биомаркерами СН являются NT-BNP и NT-proBNP. Исследования показывают, что натрийуретические пептиды имеют потенциал для улучшения диагностики даже ранней HFpEF, однако они все еще имеют существенные ограничения.

Акцентируя внимание на новых биомаркерах фиброза и воспаления, таких как sST2, GDF-15 и галектин-3, связанных с диастолической дисфункцией ЛЖ, следует отметить их перспективность, однако до сих пор отсутствуют крупные исследования с большими выборками пациентов с HFpEF.