Иммунопатология и биохимические основы терапии атопических состояний

И. В. Манина*, кандидат медицинских наук
А. Ю. Сергеев**, доктор медицинских наук, профессор
И. Н. Григорьева*, кандидат медицинских наук
Е. В. Кудрявцева***
* Институт аллергологии и клинической иммунологии,
** ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России,
*** Лечебно-реабилитационный центр «Медико-С», Москва

Ведущими в патогенезе атопических заболеваний по-преж­нему считаются нарушения иммунологической реактивности при влиянии генетических предпосылок, состояния эпителиального барьера и нейроэндокринных нарушений. В 30–70% случаев заболеваемость атопическим дерматитом (АД) сочетается с аллергическим ринитом и/или астмой [28]. В детском возрасте АД может манифестировать и прогрессировать в рамках атопического марша, с дальнейшим развитием риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы [23]. Эти концепции, выдвинутые в конце XX века, продолжают развиваться, обсуждаются и видоизменяются.

Однако в большинстве случаев четкая корреляция между контактом с аллергеном и обострением заболевания может отсутствовать. Течение АД ухудшается при воздействии на кожу раздражителей, так называемых ирритантов (профессиональные химические реагенты, поверхностно-активные вещества, физические воздействия и прочее). Факторы окружающей среды и косметические средства могут вызвать длительное раздражение кожи из-за нарушенной барьерной функции кожи.

Важность для патогенеза АД сохраняют неврогенные факторы, включая стресс и повышенную возбудимость нервной системы [9]. Ранние данные свидетельствовали, что зуд при АД формируется за счет выброса тучной клеткой гистамина. Однако последние исследования не утверждают единственную роль гистамина в патогенезе зуда. В механизмы трансдукции нервного импульса вовлекаются дополнительные цитокины и нейромедиаторы [6].

Иммунопатологические сценарии атопии

Основные события в патогенезе АД протекают под влиянием выработки IgE в ответ на аллерген. Среди аллергенов выделяют инфекционные (антигены патогенной и/или условно-патогенной бактериальной и грибковой флоры кожи, а также паразитов). К неинфекционным аллергенам относят респираторные (бытовые, пыльцевые, грибковые, эпидермальные) и пищевые аллергены. Иммуноглобулин E образуется плазматическими (дифференцированными В-) клетками при Th2-реакции под влиянием интерлейкинов: IL-4 и IL-13. На ранней фазе, развивающейся спустя 15–60 минут после повторного контакта с аллергеном, тучные клетки выбрасывают гистамин, триптазу, образуют и выделяют лейкотриены, простагландины, цитокины (в частности IL-1, фактор некроза опухолей-альфа) и факторы хемотаксиса. Эти реакции способствуют расширению и повреждению сосудов, притоку клеток крови, а клинически проявляются зудом и локальным отеком. В поздней фазе, развивающейся через 3–4 часа после описанных событий, экспрессия молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) лейкоцитов приводит к их притоку и накоплению. В дерме на этой фазе обнаруживаются нейтрофилы, а затем эозинофилы и моноциты, их активность приводит к формированию патологического очага воспаления. Эти реакции происходят при NKG2 D-зависимом взаимодействии между регуляторными эпителиальными клетками и связанными с тканью лимфоидными клетками [10].

Помимо IgЕ-зависимого механизма при развитии АД реализуются и другие типы гиперчувствительности. Среди них могут быть немедленные реакции в виде цитотоксических, иммунокомплексных, гранулоцит-IgG-опосредованных, а также замедленные, Т-клеточные. По типу преобладающих иммунофизиологическиx реакций при развитии воспалительного процесса в коже разделяют различные иммунологические формы АД (табл.) [28].

В настоящее время эти типы в литературе обобщаются как экзогенные и эндогенные («неатопические») варианты заболевания.

Патофизиология зуда

Патофизиология зуда при АД остается во многом неясной. Зуд — общий симптом воспалительных заболеваний кожи, но он также может генерироваться при неврологических нарушениях, связанных с повреждением нервной ткани при отсутствии любого дерматологического заболевания и без любых известных физиологических раздражающих стимулов на коже. Этот «невропатический» тип зуда может возникать вторично при хронизации воспалительного процесса и отягощать течение АД [21]. Зуд происходит в связи с активацией локальных нервных окончаний в коже медиаторами, нейропептидами, провоспалительными цитокинами (IL-4, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-31, GM-CSF, пептид гастрин) и простагландинами (Е2). Перекрестная связь между снижением барьерных свойств кожи и иммунными реакциями приводит к увеличению выброса кератиноцитами цитокинов и хемокинов, включая лиганд хемокина CC (CCL) 17, CCL27 и тимусный стромальный лимфопоэтин [20].

Возможное развитие АД без клинически и анамнестически подтвержденной сенсибилизации может свидетельствовать о неатопическом или псевдоаллергическом варианте дерматита, индуцируемого различными факторами на фоне блокады бета-адренергических рецепторов.

В современной литературе подчеркивается ведущая роль разнообразных нарушений нервной системы в этиологии и патогенезе АД [13].

Нейроиммунологические взаимосвязи при атопии

Начиная с 80-х годов и по настоящее время активно поддерживается психосоматическая теория формирования атопии. Психосоциальные факторы играют важную роль в процессе развития АД у взрослых. Показано, что у пациентов с психосоматическими проблемами был выше PSS-индекс, чем у пациентов без таковых (Psychosomatic Scale, согласно Psychosomatic Diagnostic Criteria для АД). PSS-индекс прямо коррелировал со степенью поражения кожи, беспокойства, депрессии и снижался в процессе выздоровления [2].

В настоящее время эта теория дополнена и преобразована в психонейроимммунологическую теорию. Значение психонейроиммунных взаимодействий при патогенезе АД следует рассматривать с новых позиций.

Дисбаланс между системой гипофиз–надпочечники–гипоталамус (HPA) и симпатической нервной системой (SA), значимый в патогенезе аллергических заболеваний, проявляется расширенной экспрессией нейроэндокринных медиаторов стресса, таких как субстанция P и фактор роста нерва. Взаимодействие этих систем может приводить к изменениям стрессовых воспалительных и нейроэндокринных реакций стресса на разных уровнях. Локально, в коже, непосредственная воспалительная реакция на стресс вовлекает выпуск нейропептидов и выброс медиаторов тучными клетками. Системно представление антигена и соответствующая Тh2-опосредованная иммунная реакция вызваны влиянием кортизола и нейропептидов [11].

Иммунная система и нервная система взаимодействуют благодаря симпатической и парасимпатической иннервации лимфоидных органов. Нейромедиаторы, такие как гистамин, ацетилхолин, нор­эпинефрин, вазоактивный пептид гастрин, субстанция P, модулируют иммунную активность. Нейроэндокринные гормоны, такие как рилизинг-фактор адренокортикотропного гормона, лептин и альфа-меланоцитстимулирующий гормон, регулируют баланс воспалительных и провоспалительных цитокинов [18, 19].

Основным биохимическим субстратом нейроиммунного взаимодействия являются нейропептиды, выступающие в роли нейротрансмиттеров и гуморальных факторов, которые продуцируются окончаниями нервных волокон. Последние обозначаются как С-волокна и представляют вегетативные нервные волокна нехоленергической/неадренергической иннервации. Периферические окончания чувствительных С-волокон, входящих в структуру органов-мишеней (при АД — кожные покровы), способны воспринимать определенные физические стимулы (температура, давление) и передавать информацию в центральную нервную систему (ЦНС). В ответ на раздражение в концевых С-волокнах выделяются нейропептиды: субстанция Р, кальцитонин-генподобный пептид, нейротензины А и В. В результате такого аксон-рефлекса развивается вазодилатация, проявляющаяся эритемой. Участие пептидергической нервной системы в манифестации АД обусловлено и анатомической связью между клетками Лангерганса, кровеносными сосудами и С-окончаниями нервных волокон. Нейропептиды участвуют в иммунологической и патохимической фазе аллергического воспаления, индуцируют высвобождение гистамина из мастоцитов кожи. Дегранулирующее действие пептидов наблюдается при сенсибилизации тучных клеток к соответствующему антигену. Этот механизм особенно важен в случаях условно-рефлекторного закрепления пептидергической реакции на раздражение при отсутствии сенсибилизации к определенным аллергенам или при ее редукции [28].

Такие процессы, как аллергия, аутоинтоксикация, патологические изменения со стороны внутренних органов и систем, подчиняясь неврогенному влиянию, оказывают воздействие на центральную нервную систему. Значительная роль принадлежит функциональным нарушениям корковой нейродинамики [17]. Эти нарушения могут возникнуть первично под влиянием психогенных факторов, стресса или развиться в результате действия факторов внешней среды на периферический отдел кожного анализатора.

Состояние диэнцефальной области может обусловливать функциональные нарушения в разных отделах вегетативной нервной системы и эндокринных органах. Центральная нейроэндокринная дисфункция может быть основным патофизиологическим процессом [1]. Эти нарушения влияют по механизму обратной связи на психический и неврологический статус больного, замыкая патологический круг причинно-следственных связей [3].

Нарушения со стороны вегетативной нервной системы выражаются в повышенной активности альфа-адренорецепторов и холинорецепторов на фоне блокады и угнетения бета-адренергических рецепторов сосудов кожи. Отражением этого сосудистого дисбаланса является белый дермографизм (у 80% пациентов), понижение температуры кожи на конечностях. Стенки сосудов, гладких мышц имеют различные соотношения альфа- и бета- рецепторов, через которые осуществляется развитие клинических проявлений аллергии (отек, сокращение гладкой мускулатуры, высвобождение медиаторов). Эффекторные клетки аллергии (базофилы, тучные клетки) несут рецепторы для медиаторов вегетативной нервной системы — ацетилхолина и адреналина. Возбуждение альфа-адренорецепторов усиливает высвобождение медиаторов, а бета-рецепторов и холинорецепторов — тормозит их секрецию.

Показано, что альфа-7-холино­ми­метические рецепторы ацетилхолина (α7nAch) модулируют иммунную активацию, подавляя синтез провоспалительных цитокинов в периферических иммуноцитах. Рецепторы α7nAch могут оказывать ингибирующее влияние на активность гиппокампа. Ген рецептора α7nAch ацетилхолина (CHRNA7) может быть связан с реакцией кортизола на стресс. Наличие полиморфизма в промоторе CHRNA7 может уменьшать его экспрессию, что в свою очередь снижает холинергическую реакцию, приводя к увеличению воспаления [12].

Метаболические нарушения и дисфункции центральной и вегетативной нервной системы могут усугублять течение АД. Метаболические нарушения связаны с патологией внутренних органов и систем, расстройствами обмена веществ, в том числе генетически детерминированными, и нарушениями гомеостаза различного генеза [8]. Среди дополнительных факторов, поддерживающих хроническое течение АД, отмечают патологию желудочно-кишечного тракта, хронические очаги инфекции, аллергические заболевания органов дыхания и эндокринные дисфункции, в том числе аутоиммунный тиреодит, эутиреоидное увеличение щитовидной железы, расстройства питания. Неврологические нарушения: нестабильность шейного и шейно-грудного отдела позвоночника, астеноневротический синдром, невроз навязчивых действий и другие, встречаются почти у 80% детей, страдающих АД [7].

Таким образом, рассматривая АД как системокомплекс психонейроиммунологических и дермато-патологических нарушений, при этиотропном лечении следует учитывать все причинно-следственные связи, лежащие в основе его развития. В практике врача необходимы препараты, которые способны воздействовать одновременно на несколько звеньев этиопатогенеза.

Рецепторы гистамина и антигистаминные средства при атопии

До появления современных кортикостероидов и иммуносупрессантов местная симптоматическая терапия атопического дерматита нередко расценивалась как неэффективная или оказывающая кратковременный эффект. Назначение препаратов системного действия, угнетающих иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую стадии воспаления, представлялось обоснованным и необходимым.

Препаратами выбора для системного лечения острого воспалительного процесса и профилактики обострений аллергии до настоящего времени являются средства, блокирующие рецепторы гистамина. Гистамин является биологически активным амином, играющим ключевую роль в иммунопатогенезе аллергических и воспалительных реакций.

На современном этапе известно 4 типа рецепторов гистамина [22, 32]. На настоящий момент активно изучается активность Н3- и Н4-рецепторов, особенно в структурах головного мозга. Рецептор гистамина H4-типа был идентифицирован последним из семейства G-белков. До сих пор H4-рецепторы гистамина были найдены только на гематопоэтических клетках, выдвигая на первый план их важность в воспалительных заболеваниях. Однако H4-рецепторы гистамина представлены и в центральной нервной системе млекопитающих. H4-рецепторы гистамина заметно выражены в различных глубоких слоях коры головного мозга, особенно в VI слое, таламусе, гиппокампальной зоне CA4. Этим объясняется высокая эффективность в неврологической практике препаратов амитриптилина и клозапина [16]. Рецепторы Н1 и Н4 взаимодействуют как ко-активаторы при нейронной возбудимости. Предполагается совместное участие этих рецепторов в патогенезе формирования атопии. Доказана роль Н4-рецепторов гистамина в развитии аллергических заболеваний (ринит, экзема, астма, атопический дерматит) [15]. Они влияют на количество Т-регуляторных клеток во вторичных лимфоидных органах, а также регулируют их хемотаксис и супрессорную активность. Кроме того, дефицит H4-рецепторов гистамина приводит к ухудшению противовоспалительного ответа из-за снижения количества T-регуляторных клеток в центральной нервной системе во время острой фазы болезни и увеличения пропорции Th17-клеток [31, 32]. H3-рецепторы гистамина также сосредоточены в центральной нервной системе. Они действуют не только как пресинаптические монорецепторы, которые регулируют выпуск гистамина, но также и как пресинаптические гетерорецепторы, которые регулируют высвобождение других нейромедиаторов [22].

В связи с вышесказанным применение системных антигистаминовых препаратов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер, является необходимым и целесообразным для успешного лечения и профилактики атопических заболеваний [15, 16].

Особенности H1-блокаторов рецепторов гистамина разных поколений

В аллергологической и дерматологической практике наиболее изученными являются антигистаминные препараты, блокирующие Н1-рецепторы гистамина, первого поколения, которые зарекомендовали себя как универсальные и безопасные средства. Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Наиболее часто используются хлоропирамин (Супрастин), дифенгидрамин (Димедрол), клемастин (Тавегил), ципрогептадин (Перитол), прометазин (Пипольфен), хифенадин (Фенкарол) и гидроксизин (Атаракс). Наиболее обоснованным, по нашему мнению, является применение клемастина (Тавегил).

Растущее число публикаций доказывает, что антигистаминные препараты выполняют иммунорегуляторные функции. В экспериментальных условиях доказано, что клемастин и дезлоратадин проявляют способность уменьшать неспецифические иммунологические реакции на некоторые инфекционные антигены так же, как и дексаметазон. Иммунная супрессия в данном случае не зависит от MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene (88)) и характеризуется торможением внеклеточной протеинкиназы, активизированной митогеном [4].

При сравнительной оценке свойств Н1-антигистаминных препаратов 1-го поколения (антазолин, бромадрил, бромфенирамин, дитиаден, циклизин, хлорциклизин, хлорфенирамин, клемастин (Тавегил)) и 2-го поколения (акривастин (Семпрекс), кетотифен (Задитен), и лоратадин (Кларитин)) на окислительную способность фагоцитов показано, что большинство протестированных препаратов (бромадрил, бромфенирамин, хлорциклизин, хлорфенирамин, клемастин, дитиаден и кетотифен) проявили значительный подавляющий эффект на активность хемилюминесценции фагоцитов. Кроме того, у них отмечена различная способность влиять на синтез оксида азота макрофагами после стимуляции липополисахаридом. Бромадрил, клемастин и дитиаден проявили максимально высокую эффективность, так как они ингибировали iNOS-экспрессию, которая сопровождалась значительным сокращением уровней нитрита. Таким образом, доказана эффективность Н1-антигистаминных препаратов 1-го поколения при коррекции локальных и системных патологических хронических воспалительных состояний, сопровождаемых образованием активных радикалов [5].

Клемастин в терапии атопических состояний

Клемастин (Тавегил) — антигистаминный препарат с высокой антихолинергической активностью. Его антисеротониновое действие определяется тем, что клемастин, легко растворяясь в липидах, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с Н1-рецепторами гистамина головного мозга. Учитывая функциональные нарушения корковой нейродинамики у большинства пациентов с АД, возможность клемастина проникать через гематоэнцефалический барьер является очевидным преимуществом. Тем самым клемастин оказывает влияние на тучные клетки, находящиеся не только в сосудах дермы, но и в головном мозге [14].

Таким образом, седативный и легкий анксиолитический эффект клемастина складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов, чем достигается выраженный противозудный эффект препарата. Седативный эффект, влияющий на социальные аспекты жизни, развивается только в 8–10% случаев. Наиболее приемлемым является применение препарата в вечерние часы, чем достигается блокирование ночного зуда кожи, нормализация сна и восстановление нейрогуморальных процессов.

Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препарата, проявляются уменьшением гиперсекреции со стороны слизистых носоглотки. У пациентов с АД при наличии сопутствующей респираторной аллергии к бытовым, грибковым и пыльцевым аллергенам клемастин подавляет явления ринита, ринореи, кашля, чихания, гиперсекреции слизистых дыхательного аппарата. Показано, что низкие дозы клемастина могут эффективно купировать проявления ринита как аллергической, так и неаллергической этиологии. Клемастин в половине стандартной дозы значительно ингибировал чихание, назальную секрецию и симптомы ринореи при профилактическом приеме препарата за 6 часов до контакта с аллергеном. Важно, что низкая доза клемастина не имела седативного эффекта [25].

По результатам двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования в параллельных группах у 330 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом [29], и мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования в параллельных группах у 155 пациентов, страдающих круглогодичным аллергическим ринитом [30], доказано, что клемастин (2 мг в сутки) так же эффективен, как и лоратадин (10 мг/сутки).

Быстрый клинический эффект достигается уже через 10–30 минут после употребления препарата внутрь, максимальная концентрация в крови достигается через 2–4 часа, максимальный эффект достигается к 5-му часу после приема клемастина. Продолжительность клинического эффекта длится до 12 часов за счет 95% связывания клемастина с белками крови. Следует отметить, что антигистаминные препараты 1-го поколения отличаются от 2-го поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта, что является существенным преимуществом для купирования острых аллергических состояний различной локализации и механизмов развития. Наличие инъекционных форм клемастина делает его незаменимым в острых и неотложных ситуациях. Инъекционная форма может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций.

Антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии [27]. Применение клемастина в педиатрической практике позволяет существенно снизить вероятность развития атопического марша у пациентов младшей возрастной группы. Дополнительный антихолинергический эффект значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при АД у детей; снижает объем назальной секреции и купирует чихание при острых респираторных вирусных инфекциях. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1-рецепторов гистамина и мускариновых рецепторов.

Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связан с центральным холинолитическим действием препарата. У пациентов с выраженными нарушениями корковой нейродинамики клемастин позволяет существенно снизить рвотный рефлекс.

Клемастин метаболизируется в печени, 45–65% препарата выделяется через почки с мочой. При применении клемастин не оказывает кардиотоксического эффекта. При длительном применении клемастина (Тавегил) показана эффективность в течение 20 дней без развития тахифилаксии [24].

Заключение

Анализ клинических данных и опыт использования разных антигистаминных средств убеждают нас в том, что антигистаминные препараты 1-го поколения, такие как клемастин, должны по-прежнему активно использоваться в терапии аллергических заболеваний. Несмотря на десятилетия использования клемастина в рутинной практике, продолжаются не только клинические испытания, но и комплексные патофизиологические и фармакологические исследования с этим препаратом. Они позволяют по-новому оценить широкий спектр влияния клемастина на этиопатофизиологические процессы при атопии. Основными из них следует признать:

1. Влияние на формирование хронического очага воспаления за счет иммунорегуляторных функций: непосредственного блокирования рецепторов гистамина и снижение гиперергической Th2-реакции, снижения секреции фактора некроза опухолей-альфа макрофагами периферической крови и моноцитами, снижения синтеза оксида азота макрофагами.
2. Центральный механизм воздействия на психонейроиммунные взаимодействия в ЦНС благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер.

Эти механизмы позволяют реализовать полисистемный терапевтический ответ, который достигается блокированием серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Атропиноподобные реакции связаны с антихолинергическими свойствами клемастина. Назначение клемастина при атопическом дерматите дает быстрый терапевтический результат [8]. Безопасность и эффективность длительного применения клемастина, в том числе в педиатрической практике, доказана многолетними клиническими исследованиями.

Литература

1. Munoz-Hoyos A., Espin-Quirantes C., Molina-Carballo A., Uberos J., Contreras-Chova F., Narbona-Lopez E., Gutierrez-Salmeron M. J. Neuroendocrine and circadian aspects (melatonin and beta-endorphin) of atopic dermatitis in the child // Pediatr Allergy Immunol. 2007, Dec; 18 (8): 679–686.
2. Ando T., Hashiro M., Noda K., Adachi J., Hosoya R., Kamide R., Ishikawa T., Komaki G. Development and validation of the psychosomatic scale for atopic dermatitis in adults // J Dermatol. 2006, Jul; 33 (7): 439–450.
3. Ikoma A., Fartasch M., Heyer G., Miyachi Y., Handwerker H., Schmelz M. Painful stimuli evoke itch in patients with chronic pruritus: central sensitization for itch // Neurology. 2004, Jan 27; 62 (2): 212–217.
4. Johansen P., Weiss A., Bunter A., Waeckerle-Men Y., Fettelschoss A., Odermatt B., Kundig T. M. Clemastine causes immune suppression through inhibition of extracellular signal-regulated kinase-dependent proinflammatory cytokines // J Allergy Clin Immunol. 2011, Dec; 128 (6): 1286–1294. Epub 2011, Jul 31.
5. Lojek A., Ciz M., Pekarova M., Ambrozova G., Vasicek O., Moravcova J., Kubala L., Drabikova K., Jancinova V., Perecko T., Pecivova J., Macickova T., Nosal R. Modulation of metabolic activity of phagocytes by antihistamines // Interdiscip Toxicol. 2011. Mar; 4 (1): 15–19.
6. Herman S. M., Vender R. B. Antihistamines in the treatment of dermatitis // Cutan Med Surg. 2003, Nov-Dec; 7 (6): 467–473.
7. Iking A., Grundmann S., Chatzigeorgakidis E., Phan N. Q., Klein D., Stander S. Prurigo as a symptom of atopic and non-atopic diseases: aetiological survey in a consecutive cohort of 108 patients // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012, Feb 25. doi: 10.1111/j.1468–3083.2012.04481.x. [Epub ahead of print].
8. Peters J. L., Cohen S., Staudenmayer J., Hosen J., Platts-Mills T. A., Wright R. J. Prenatal negative life events increases cord blood IgE: interactions with dust mite allergen and maternal atopy: Epidemiology and Genetics // Allergy. 2012 Feb 6. doi: 10.1111/j.1398–9995.2012.02791.x. [Epub ahead of print].
9. Proksch E., Weidinger S. New insights into the pathogenesis of sensitive skin // Hautarzt. 2011, Dec; 62 (12): 900–905. doi: 10.1007/s00105-011-2209-7.
10. Strid J., Sobolev O., Zafirova B., Polic B., Hayday A. The intraepithelial T cell response to NKG2D-ligands links lymphoid stress surveillance to atopy // Science. 2011, Dec 2; 334 (6060): 1293–1297.
11. Liezmann C., Klapp B., Peters E. M. Stress, atopy and allergy: A re-evaluation from a psychoneuroimmunologic persepective // Dermatoendocrinol. 2011, Jan; 3 (1): 37–40.
12. Sinkus M. L., Wamboldt M. Z., Barton A., Fingerlin T. E., Laudenslager M. L., Leonard S. The α7 nicotinic acetylcholine receptor and the acute stress response: maternal genotype determines offspring phenotype // Physiol Behav. 2011, Aug 3; 104 (2): 321–326. Epub 2010, Nov 10.
13. Sunyer J., Basagana X., Gonzalez J. R., Julvez J., Guerra S., Bustamante M., de Cid R., Anto J. M., Torrent M. Early life environment, neurodevelopment and the interrelation with atopy // Environ Res. 2010, Oct; 110 (7): 733–738. Epub 2010, Aug 10.
14. Lindsberg P. J., Strbian D., Karjalainen-Lindsberg M. L. Mast cells as early responders in the regulation of acute blood-brain barrier changes after cerebral ischemia and hemorrhage // J Cereb Blood Flow Metab. 2010, Apr; 30 (4): 689–702. Epub 2010, Jan 20.
15. Lazewska D., Kiec-Kononowicz K. Azines as histamine H4 receptor antagonists // Front Biosci (Schol Ed). 2012, Jan 1; 4: 967–987.
16. Connelly W. M., Shenton F. C., Lethbridge N., Leurs R., Waldvogel H. J., Faull R. L., Lees G., Chazot P. L. The histamine H4 receptor is functionally expressed on neurons in the mammalian CNS // Br J Pharmacol. 2009, May; 157 (1): 55–63.
17. Meador K. J., Loring D. W., Ray P. G., Helman S. W., Vazquez B. R., Neveu P. J. Role of cerebral lateralization in control of immune processes in humans // Ann Neurol. 2004, Jun; 55 (6): 840–844.
18. Steinman L. Elaborate interactions between the immune and nervous systems // Nat Immunol. 2004, Jun; 5 (6): 575–581.
19. Ikoma A., Fartasch M., Heyer G., Miyachi Y., Handwerker H., Schmelz M. Painful stimuli evoke itch in patients with chronic pruritus: central sensitization for itch // Neurology. 2004, Jan 27; 62 (2): 212–217.
20. Lee C. H., Yu H. S. Biomarkers for itch and disease severity in atopic dermatitis // Curr Probl Dermatol. 2011; 41: 136–148. Epub 2011, May 12.
21. Binder A., Koroschetz J., Baron R. Disease mechanisms in neuropathic itch // Nat Clin Pract Neurol. 2008, Jun; 4 (6): 329–337. Epub 2008, May 6.
22. Ito C. Histamine H3-receptor inverse agonists as novel antipsychotics // Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009, Jun; 9 (2): 132–136.
23. Noh G., Lee J. H. Revision of immunopathogenesis and laboratory interpretation for food allergy in atopic dermatitis // Inflamm Allergy Drug Targets. 2012, Feb 1; 11 (1): 20–35.
24. Полосьянц О. Б. Обзор антигистаминных средств первого и второго поколений, рациональный подход к использованию в клинической практике // Лечащий Врач. 2011, № 7, www.lvrach.ru.
25. Chung Ji H., Marcy L. deTineo, Robert M. Naclerio, James V. Sorrentino, Christine M. Winslow, Fuad M. Baroody. Low dose clemastine inhibits sneezing and rhinorrhea during the early nasal allergic reaction // Annals of allergy, asthma & immunology. 1997, 78: 307–312.
26. Doherty V., Sylvester D. G. H., Kennedy C. T. C., Harvey S. G., Calthrop J. G., Gibson J. R. Treatment of itching in atopic eczema with antihistamines with a low sedative profile // BMJ. 1987, 298: 96.
27. Лусс Л. В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций // Рос. аллергологический журнал. 2009, № 1, с. 1–7.
28. Сергеев Ю. В., Новиков Д. К., Караулов А. В., Сергеев А. Ю. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001, 3: 61–73.
29. Dorckhorn R. J., Bergner A., Connell J. T. et al. Safety and efficacy of loratadine (Sch-29851): a new non-sedating antihistamine in seasonal allergic rhinitis // Ann. Allergy. 1987, vol. 58, p. 407–411.
30. Frolund L., Etholm B., Irlander K. et al. A multicentre study of loratadine, clemastine and placebo in patients with perennial allergic rhinitis // Allergy. 1990, vol. 45, p. 254–261.
31. Geng S., Gao Y. D., Yang J., Zou J. J., Guo W. Potential role of store-operated Ca (2+) entry in Th (2) response induced by histamine in human monocyte-derived dendritic cells // Int Immunopharmacol. 2012, Feb; 12 (2): 358–367. Epub 2011, Dec 30.
32. Del Rio R., Noubade R., Saligrama N., Wall E. H., Krementsov D. N., Poynter M. E., Zachary J. F., Thurmond R. L., Teuscher C. Histamine H4 receptor optimizes T regulatory cell frequency and facilitates anti-inflammatory responses within the central nervous system // J Immunol. 2012, Jan 15; 188 (2): 541–547. Epub 2011, Dec 5.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач