Место эзетимиба в оптимальной гиполипидемической терапии: согласованные позиции и дискуссионные вопросы | Гуревич В.С.

Введение

Возможности гиполипидемической терапии базируются в настоящее время на ряде препаратов с разным механизмом действия и сравнимыми характеристиками эффективности и безопасности. Препаратами первого ряда на протяжении многих лет остаются статины, гиполипидемическое и антиатерогенное действие которых подтверждено в большом количестве клинических и экспериментальных исследований. Вместе с тем поиск новых подходов к фармакологической коррекции атерогенных дислипидемий остается не только актуальной клинической задачей, но и представляет собой основу для решения серьезной эпидемиологической проблемы, т. к. заболеваемость и смертность от клинических осложнений атеросклероза остается высокой.

Так, по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, менее 50% обследованных имели уровень общего холестерина (ОХС) в пределах референсных значений [1]. В другом российском исследовании пятилетней давности, АРГО, гиперхолестеринемия у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска была выявлена в 80% случаев. Причем среди пациентов, принимавших различные статины, частота снижения уровня ОХС менее 5 ммоль/л достигала не более 59% [2].

По результатам анализа кросс-секционного исследования липидных показателей, выявленных за период с января 2015 г. по март 2016 г. у 22 436 лиц мужского и 35 100 лиц женского пола, городских жителей европейской части РФ, было обнаружено, что повышенный уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) встречался даже чаще, чем высокий уровень ОХС, а доля лиц с уровнем ХС-ЛНП выше 3,0 ммоль/л составила 62,95% [3].

Подходы к коррекции дислипидемии

В соответствии с действующими Европейскими стандартами коррекции дислипидемий с целью профилактики и лечения атеросклероза в настоящее время принято ориентироваться на целевые значения ХС-ЛНП в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска (табл. 1) [4].

У пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска целями гиполипидемической терапии считаются уровни ХС-ЛНП менее 2,5 ммоль/л и 1,8 ммоль/л соответственно. Следует заметить, что в последней версии Российских рекомендаций по лечению дислипидемий целевой уровень для пациентов очень высокого риска еще более жесткий, чем в Европейских рекомендациях, — менее 1,5 ммоль/л [5].

В реальной клинической практике, несмотря на значительный арсенал гиполипидемических препаратов и серьезную доказательную базу их эффективности, частота достижения целевых уровней ХС-ЛНП оставляет желать лучшего. Так, в международном исследовании DYSIS показано, что в российской популяции целевых уровней ХС-ЛНП достигают не более 12,2% пациентов высокого и 30,3% пациентов очень высокого риска [6]. Сходные данные получены в уже упоминавшемся исследовании ЭССЕ-РФ и ряде других. Долгое время это объяснялось, в частности, тем, что назначение статинов пациентам высокого и очень высокого риска осуществляется в недостаточно эффективных дозировках или вообще безосновательно игнорируется. Однако в последнее время появилась обнадеживающая позитивная динамика увеличения числа пациентов, получающих по показаниям высокоинтенсивную гиполипидемическую терапию. Эта динамика была недавно представлена в анализе результатов двух последовательных этапов программы исследований EUROASPIRE — EUROASPIRE IV и EUROASPIRE V [7]. EUROASPIRE — это проспективная программа наблюдательных исследований, охватывающая европейские страны, в т. ч. Россию, целью которой является оценка реальной эффективности вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших коронарное событие. Оказалось, что по сравнению с результатами исследования EUROASPIRE IV в следующем, более позднем, исследовании EUROASPIRE V практически вдвое выросла доля пациентов, получающих высокоинтенсивную липидоснижающую терапию после коронарного события (инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство, аорто-коронарное шунтирование, острая ишемия миокарда). Частота отказа от терапии статинами снизилась с 15% в EUROASPIRE IV до 9% в EUROASPIRE V, а назначение высокоинтенсивной гиполипидемической терапии стало преобладающим. Следует особо подчеркнуть, что в данном исследовании под высокоинтенсивной гиполипидемической терапией понималось не только назначение максимально переносимых доз статинов, но и применение комбинации статинов в первую очередь с эзетимибом. С этим фактом авторы исследования в значительной степени связывают заметное процентное увеличение достижения целевых уровней ХС-ЛНП у данной категории сердечно-сосудистых больных.

Комбинированная гиполипидемическая терапия

Ассоциация между снижением уровня ХС-ЛНП и уменьшением риска ССЗ хорошо известна из десятков рандомизированных контролируемых клинических исследований со средним временем наблюдения до 5 лет, из множества проспективных когортных исследований со средним временем наблюдения до 12 лет и, что особенно показательно, из исследований с так называемой менделевской рандомизацией, т. е. с вовлечением пациентов с генетическими нарушениями метаболизма липидов, где среднее время наблюдения составляет более 50 лет [8].

Молекулярные основы эффективности

Фармакологическая эффективность комбинации эзетимиба со статинами, несомненно, объясняется не только различием в молекулярных механизмах их гиполипидемических эффектов, но и альтернативностью метаболических путей, на которые действуют эти препараты. В основе молекулярного механизма действия статинов лежит системное ингибирование ключевого фермента начальных этапов синтеза ХС — гидрокси-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Для компенсации кратковременного внутриклеточного дефицита ХС, вызванного снижением ферментативной активности ГМГ-КоА-редуктазы, гепатоциты за счет активации соответствующих генов по принципу отрицательной обратной связи экспрессируют повышенное количество рецепторов ЛНП, увеличивая захват ХС-ЛНП из плазмы. В итоге наблюдается дозозависимое снижение уровня ОХС и ХС-ЛНП плазмы крови [9]. Однако известно, что при этом в соответствии с механизмом обратной связи на фоне снижения внутриклеточной концентрации ХС компенсаторно возрастает почти на 20% абсорбция ХС в кишечнике за счет ХС пищи и ХС желчных кислот. Отчасти по этой причине каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП в среднем лишь на 3–14%.

Напротив, эзетимиб действует местно в мицеллярном аппарате тонкого кишечника. Он накапливается в месте абсорбции ХС в щеточной каемке эпителия тонкого кишечника и блокирует там транспортный белок ХС — NPC1L1, за счет чего всасывание ХС в кишечной стенке снижается более чем на 50% [10]. При комбинированной терапии статином и эзетимибом вышеописанные компенсаторные реакции нивелируются, что позволяет достичь более выраженного снижения уровня ЛНП.

Доказательная база эффективности

В ряду исследований с вовлечением нескольких сотен тысяч пациентов необходимо особо отметить исследование IMPROVE-IT. Кристофер Кэннон (Brigham and Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс), один из ведущих исполнителей этого знакового исследования, справедливо заметил, что IMPROVE-IT оказалось первым крупным клиническим исследованием, продемонстрировавшим увеличение клинической пользы при добавлении к статину гиполипидемического средства с другим механизмом действия [11]. Исследование IMPROVE-IT однозначно подтвердило предположение о том, что чем ниже уровень ХС, тем лучше. В начале исследования средний уровень ХС-ЛНП среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) составлял 2,46 ммоль/л в обеих группах лечения. При использовании симвастатина в дозе 40 мг уровень ХС-ЛНП снижался до 1,81ммоль/л через 1 год. Добавление эзетимиба в дозе 10 мг к симвастатину еще больше снизило средний уровень ХС-ЛНП в течение 1 года: до 1,38 ммоль/л. В течение 7 лет между двумя видами лечения сохранялась значительная разница в достигнутых уровнях ХС-ЛНП. По мнению Кэннона, «еще ниже было еще лучше», т. к. дополнительная клиническая выгода была достигнута у пациентов с уровнем ХС-ЛНП значительно ниже рекомендованного порога в 1,8 ммоль/л. В исследование было включено более 18 000 пациентов из 39 стран, клинически стабильных в срок менее 10 дней после ОКС. Пациенты были рандомизированы на две стратегии лечения: 1) симвастатином 40 мг и 2) симвастатином 40 мг в сочетании с эзетимибом 10 мг. Их наблюдали в течение как минимум 2,5 лет или до тех пор, пока исследователи не набрали 5250 клинических событий.

В целом исследование IMPROVE-IT принесло положительные результаты. Исследователи сообщили о статистически значимом снижении частоты достижения первичной конечной точки, а также трех запланированных вторичных конечных точек. Наибольшее относительное снижение наблюдалось в комбинированной конечной точке смерти от ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и срочной реваскуляризации коронарной артерии (18,9% случаев в группе симвастатина против 17,5% в группе эзетимиба и симвастатина; р=0,016). Для первичной конечной точки число больных, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить одно событие, составляло 50 в течение в среднем 7 лет [11]. Результаты IMPROVE-IT были представлены на заседании Американской ассоциации сердца (AHA) в 2014 г. и стали основополагающими в разработке рекомендаций по лечению дислипидемий для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний последующих лет в различных странах, включая РФ.

Необходимость в разработке новых подходов к эффективному снижению атерогенного пула липопротеинов, предполагающих использование комбинаций гиполипидемических препаратов, вызвана наличием ряда факторов, ограничивающих эффективность препаратов первой линии — статинов. Таким фактором является прежде всего относительная частота непереносимости статинов, особенно их высоких доз, и косвенно связанная с ней недостаточная приверженность терапии статинами. Из доказанных нежелательных явлений, приводящих к временной или постоянной отмене статинов, относятся в первую очередь мышечные симптомы [12]. Их частота в рандомизированных клинических исследованиях не превышает 0,1–0,2%, однако в открытых наблюдательных исследованиях достигает 7–29%. Нарушенная толерантность к глюкозе и новые случаи диабета, по данным клинических исследований, встречаются в основном при применении максимальных доз статинов преимущественно у лиц с метаболическим синдромом и предиабетом [13]. Преходящее повышение печеночных ферментов встречается не более чем в 2% случаев и корригируется сменой одного статина на другой, снижением его дозировки, использованием гепатопротекторов и/или переходом на комбинированную или альтернативную гиполипидемическую терапию в случаях, когда прием высоких доз статинов ограничен заболеваниями печени в активной фазе, характеризующейся стойким повышением активности печеночных трансаминаз выше верхних границ нормальных значений в 3 раза [14]. В рандомизированном клиническом исследовании GAUSS-3 была сделана попытка провести различие между пациентами с истинной непереносимостью статинов и теми, кто страдает от эффекта ноцебо. В ходе исследования примерно 500 пациентов с мышечными симптомами в анамнезе при приеме нескольких статинов были включены в двойную слепую фазу, в течение которой половина участников принимали плацебо в течение 10 нед., а другая половина — 20 мг аторвастатина с последующим переходом в группу альтернативного лечения. На этом этапе испытывали мышечные симптомы 26,5% пациентов, принимавших плацебо, и 42,6% пациентов, принимавших аторвастатин. Впоследствии пациенты с мышечными симптомами, принимавшие только аторвастатин, были рандомизированы в группу эзетимиба или ингибитора ПКСК9 (пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9) эвалокумаба. Как оказалось, более 90% этих пациентов были в состоянии переносить альтернативные методы лечения без мышечных симптомов [15]. Особой группой пациентов, для которых необходима дополнительная к статинам гиполипидемическая терапия, являются больные с очень высоким уровнем ХС-ЛНП, например с семейной гиперхолестеринемией, и пациенты экстремального сердечно-сосудистого риска, у которых снижение ХС-ЛНП до более низких значений однозначно сопровождается дополнительным снижением риска [16].

Существенное усиление гиполипидемического эффекта эзитимибом было продемонстрировано в комбинации со всеми применяющимися в настоящее время статинами. В работе C.M. Ballantyne et al. комбинированная терапия эзетимибом и аторвастатином в дозе 10 мг эффективнее снижала уровень ЛНП, чем монотерапия аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Основным критерием оценки эффективности лечения в данной работе была степень снижения уровня ЛНП, а также уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ), показатели безопасности терапии. Авторы обнаружили, что комбинация эзетимиба с аторвастатином эффективнее, чем монотерапия аторвастатином, снижала уровень триглицеридов, а также повышала уровень ЛВП. Ведущим выводом данного исследования стало то, что комбинированная терапия эзетимибом и аторвастатином в дозе по 10 мг/сут и монотерапия аторвастатином в максимальной дозе 80 мг/сут в равной мере снижают уровень ЛНП на 53–54% [17]. В рандомизированном открытом 6-недельном исследовании EXPLORER изучалась эффективность розувастатина 40 мг в монотерапии и в комбинации с эзетимибом в отношении достижения целевого уровня ХС-ЛНП у 469 больных ишемической болезнью сердца или ее эквивалентами с базальным уровнем ХС-ЛНП
4,1–6,5 ммоль/л. По результатам этого исследования было выявлено, что комбинация розувастатином с эзетимибом снижает уровень ЛНП почти на 70%, что на 12% эффективнее, чем монотерапия розувастатином [18].

Заметным исследованием в контексте эффективности гиполипидемической терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, обусловленного сопутствующими хроническими заболеваниями, стало исследование SHARP. В этом исследовании продолжительностью 2,5 года выявлено, что у пациентов с гиперлипидемией и хронической болезнью почек (ХБП), получавших комбинированную терапию статином и эзетимибом, достоверно снижался уровень ХС-ЛНП почти на 1,0 ммоль/л по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы, находившихся на монотерапии статином. Это дополнительно снижало сердечно-сосудистый риск на 17%. На основе результатов этого исследования организация KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) внесла в свои рекомендации указание, что пациенты старше 50 лет с ХБП должны получать статины, а эзетимиб рекомендован в дополнение к статинам у пациентов с III–IV стадиями ХБП [19]. Сходные выводы имеются в европейских и российских рекомендациях по дислипидемиям пересмотра 2017 г. [4, 5].

Результаты исследования IMPROVE-IT хорошо дополняются данными недавнего исследования PRESICE-IVUS, посвященного оценке степени регресса атеросклеротического поражения с использованием метода внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что комбинированная терапия аторвастатином и эзетимибом способствует уменьшению объема атеросклеротических бляшек у пациентов после ОКС на 2,3%, что значительно превосходит результаты подобных исследований монотерапии разными статинами [20].

Безопасность

Немаловажным преимуществом комбинированной терапии эзетимибом и статинами является ее улучшенный профиль безопасности. По данным метаанализа 27 рандомизированных клинических исследований со средним периодом наблюдения от 6 до 24 нед., в которые было включено более 20 000 пациентов, частота нежелательных эффектов при монотерапии статинами и комбинированной терапии статинами с эзетимибом была одинаковой, из чего был сделан вывод, что эзетимиб не увеличивает количество побочных эффектов при добавлении к терапии статинами [21]. 

Особенно актуальна проблема побочных эффектов у пожилых пациентов. В этом отношении однозначный ответ получен в рандомизированном исследовании Zhi Liu et al., проведенном в 2012–2014 гг. в группах пациентов пожилого возраста после ОКС, находившихся на комбинированной терапии аторвастатином 10 мг и эзетимибом 10 мг и на монотерапии максимально переносимыми дозами аторвастатина. Через год терапии уровень АЛТ и КФК в группе комбинированной терапии был ниже, чем в группе монотерапии, а частота сердечно-сосудистых исходов была сопоставима. То есть при равнозначной эффективности комбинированная терапия оказалась более безопасной, чем монотерапия аторвастатином в высокой дозе [22].

Нельзя не упомянуть и активно обсуждаемые плейо­тропные, нелипидные эффекты эзетимиба, которые ведут, например, к снижению концентрации маркеров оксидативного стресса в крови, дополнительному снижению уровня СРБ (-27%, р<0,01) при комбинации со статином и, что особенно интересно, к снижению показателей инсулинорезистентности более чем на 30% [23–25].

Как видно из вышеизложенного, наряду с устоявшимся в целом мнением о целесообразности назначения эзитимиба в дополнение к статинам остаются и некоторые открытые вопросы. Во-первых, недостаточно ясна ситуация с показателем «эффективность/стоимость» при монотерапии статинами и при комбинированной терапии статином с эзетимибом. Во-вторых, тактика применения эзетимиба в конкретных клинических ситуациях отражалась в действующих рекомендациях только в общих чертах. Первая неясность может быть устранена в ближайшем будущем, когда в связи с окончанием периода патентной защиты оригинального препарата ожидается появление генерических аналогов эзетимиба. В частности, в России опубликованы данные исследования биоэквивалентности препаратов эзетимиба — Отрио таблетки 10 мг (АО «АКРИХИН», Россия) и Эзетрол^® таблетки 10 мг (Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия) [26]. Что касается второго вопроса, то он достаточно подробно освещен в недавно выпущенном Заключении экспертов, посвященном возможностям клинического применения эзетимиба у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, не достигших целевых значений липидных показателей [27].

Возможности клинического применения эзетимиба

Эксперты подчеркивают, что эзетимиб представлен во многих международных рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий (ESC/EAS, 2016, AHA/ACC, 2018) в качестве эффективного препарата, применение которого в комбинации со статинами позволяет добиться дополнительного снижения уровня ХС-ЛНП на 13–20% у пациентов различных групп, а также снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов после ОКС и пациентов с ХБП. Класс доказательности того, что эзетимиб следует добавить к терапии статинами при недостижении целевых уровней ХС-ЛНП в соответствии с Европейскими рекомендациями, определен как класс IIa при уровне доказательности В, что выше, чем в Рекомендациях АНА и Американского колледжа кардиологии (AHA/ACC) 2018 г., которые предполагают назначение эзетимиба в добавление к максимально переносимой дозе статинов у пациентов с ССЗ, не достигающих целевого уровня ХС-ЛНП. Вместе с тем согласно клиническим рекомендациям AHA/ACC комбинированная терапия средними дозами статинов и эзетимибом потенциально может снижать сердечно-сосудистый риск сопоставимо с монотерапией высокими дозами статинов. Таким образом, добавление эзетимиба к терапии средними дозами статинов оправдано у пациентов, которым показана, но по каким-либо причинам невозможна высокодозовая терапия статинами при уровне ХС-ЛНП ≥1,8 ммоль/л. Это же справедливо для любого пациента, у которого уровень ЛНП ≥1,8 ммоль/л сохраняется на фоне терапии максимально переносимыми дозами статинов. Кроме того, рекомендациями AHA/ACC предусматривается, что назначение эзетимиба в добавление к максимально переносимым дозам статинов может предшествовать назначению ингибиторов ПКСК9 пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и очень высоким риском повторных сердечно-сосудистых событий при уровне ХС-ЛНП ≥1,8 ммоль/л, т. к., по данным проведенных симуляционных исследований, добавление эзетимиба к терапии статинами должно привести к достижению целевых уровней ХС-ЛНП у большинства таких пациентов.

Российские клинические рекомендации также рассматривают применение эзетимиба для коррекции гиперлипидемии преимущественно в контексте комбинированной терапии со статинами и предполагают назначение комбинированной терапии эзетимибом и статинами при недостижении целевых уровней ХС-ЛНП на фоне терапии статинами (класс II b, уровень В) как в общей популяции пациентов, так и в субпопуляциях пациентов с ХБП, сахарным диабетом 1 и 2 типов.

Эксперты обращают внимание на Российские национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике Российского кардиологического общества, Национального общества профилактической кардиологии и Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний 2017 г., а именно на то, что комбинированная терапия статинами и эзетимибом снижает сердечно-сосудистый риск у больных, перенесших ОКС, а также у больных с ХБП. У пациентов с ХБП в возрасте >50 лет с СКФ <60 мл/мин/1,73 м², не находящихся на диализе и не имеющих почечного трансплантата (категории СКФ С3а–С5), рекомендуется лечение статинами или комбинацией статина и эзетимиба (класс доказательности IА).

В данных рекомендациях специально отмечается, что комбинированная терапия низкими и средними дозами статинов и эзетимибом за счет двух синергичных механизмов действия (концепция «двойного ингибирования» ХС) позволяет весьма эффективно снижать уровень ХС-ЛНП на 44–53%, что сопоставимо с эффектом высоких доз статинов. Добавление эзетимиба к терапии статинами позволяет увеличить эффективность гиполипидемической терапии на 18–25%. Безопасность комбинированной терапии статинами и эзетимибом эквивалентна безопасности монотерапии статинами в сопоставимой дозе. Эта комбинация, как правило, переносится лучше, чем высокие дозы статинов, и имеет преимущества у больных с риском развития миопатии и статин-индуцированного сахарного диабета 2 типа.