Подходы к профилактике рецидивов инфекций мочевыводящих путей у небеременных женщин | Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Гасанов Н.Г.

Введение

Под инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) подразумевают инфекционно-воспалительные процессы с вовлечением почек, мочеточников, мочевого пузыря и уретры. Инфекции нижних мочевыводящих путей, при которых во­влечены только уретра и мочевой пузырь, могут быть бессимптомными, но достаточно часто приводят к развитию клинически выраженных заболеваний. Их проявлениями могут быть учащенное мочеиспускание, резь при мочеиспускании, дискомфорт и боль внизу живота. Инфекции верхних мочевыводящих путей (пиелонефрит) более опасны и в большом количестве случаев требуют лечения в условиях урологического стационара. Под рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (РИМП) подразумевают те ситуации, когда один и тот же возбудитель вызывает более 1 эпизода ИМП в течение 6 мес. или более 2 эпизодов ИМП в течение 1 года. РИМП чаще наблюдаются у женщин, и их частота может достигать 40–50%. Большинство женщин за свою жизнь переносят хотя бы один эпизод ИМП, примерно у 25% отмечаются РИМП в течение 6 мес., менее чем у 40% — в течение 1 года [1]. Стандартными факторами риска РИМП считаются наличие РИМП в анамнезе, частота половых актов, смена полового партнера, аномалии развития мочевыводящих путей, менопауза и прием оральных контрацептивов. Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде влияет не только на состояние генитального тракта, но и на слизистую оболочку уретры и мочевого пузыря, что повышает риск развития РИМП. Другими вероятными факторами являются ожирение и гистерэктомия в анамнезе [2, 3].

Возможности профилактики РИМП

Несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы, усиленная пероральная гидратация широко применяется в ведении пациенток с РИМП. Другими мерами, рекомендуемыми пациенткам для снижения частоты РИМП, являются незамедлительное посещение туалетной комнаты и мочеиспускание при возникновении позыва, а также мочеиспускание до и сразу после полового акта. Кроме того, были предложены такие методы, как низко­доз­ная антибиотикопрофилактика с разной продолжительностью курса, прием препаратов клюквы, терапия эстрогенами у женщин с атрофическим вагинитом после менопаузы. Предполагается, что на вероятность развития ИМП и РИМП влияет использование спермицидов [4].

Длительное применение антимикробных препаратов в низких дозах традиционно рассматривается как метод профилактики РИМП [5, 6]. С этой целью предложено применять нитрофурантоин (50–100 мг/сут), ципрофлоксацин (125 мг/сут), триметоприм (100 мг/сут), триметоприм-сульфаметоксазол (40 мг/сут / 200 мг/сут) на протяжении 6 мес. Эффективность профилактического действия этих препаратов подвергается повторной оценке через 6–12 мес. в зависимости от рецидивирования симптоматики и выявления патогенной флоры в моче [6–8]. Что касается средств, не относящихся к лекарственным, то наиболее популярными среди них являются экстракт клюквы и D-манноза. Результат метаанализа Z. Fu et al. говорит в пользу применения таблеток, содержащих экстракт клюквы, но в отношении них требуются более качественные исследования [9]. К сожалению, исследования по сравнению лекарственных препаратов для лечения РИМП неоднородны и характеризуются методологией не самого высокого качества.

Антибактериальные препараты

Постоянный прием антимикробных препаратов в низких дозах для профилактики РИМП может приводить к положительному результату. Без антибактериальных препаратов женщины имеют риск развития РИМП и инфекции верхних мочевыводящих путей. С этой целью можно применять фосфомицин в дозе 3 г ежемесячно на протяжении 6 мес. (например, препарат Экофомурал). Есть указания на возможность использования фосфомицина в дозе 3 г каждые 10 дней [10]. В исследовании Е. Costantini et al. сравнивались режимы длительной профилактики с еженедельным приемом фосфомицина и фторхинолонов (прулифлоксацин; не зарегистрирован в РФ), которые обладали практически одинаковой эффективностью [11]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании N. Rudenko et al. с участием 317 пациенток антибактериальная профилактика фосфомицином в дозе 3 г каждые 10 дней показала отличный результат в предотвращении рецидивов ИМП [12]. У женщин с посткоитальным циститом, которым не планируется выполнять хирургическое лечение, обосновано проведение посткоитальной антибиотикопрофилактики [13].

Нитрофурантоин — хорошо изученный препарат, основным преимуществом которого является низкая вероятность развития резистентности [14]. Кроме того, он практически полностью выводится с мочой, что обес­печивает системную специфичность его антимикробного воздействия. J.R. Price et al. в обзоре от 2016 г. рассматривали 10 исследований, в которых оценили его эффективность для профилактики РИМП [15]. Микробиологическая эффективность нитрофурантоина оказалась практически такой же, как и при использовании других препаратов (норфлоксацин, триметоприм, метенамин, цефаклор (не зарегистрирован в РФ)). Следует отметить, что в анализ не вошли данные по сравнению нитрофурантоина с фосфомицином. Отношение рисков (ОР) для развития нежелательных явлений по сравнению с другими препаратами составило 1,83 (95% доверительный интервал (95% ДИ): 1,18–2,84), причем эти нежелательные явления достоверно чаще приводили к отказу пациенток от дальнейшего приема нитрофурантоина (ОР: 2,14; 95% ДИ: 1,29–3,56).

Урологические вакцины

Одним из возможных звеньев патогенеза РИМП является дисфункция адаптивного иммунного ответа, особенно в отношении распознавания патогена [16]. Таким образом, использование вакцины для укрепления приобретенного иммунитета против уропатогенных бактерий может быть рациональным методом предотвращения РИМП. История урологических вакцин началась достаточно давно — H.T. Hicks в 1909 г. предлагал лечить «пиелит беременных» вакциной от кишечной палочки [17]. Однако использование так называемых «урологических вакцин» даже в современных условиях иногда оставляет желать лучшего, что связано не в последнюю очередь с гетерогенностью уропатогенных штаммов. Определенных успехов в создании вакцины против уропатогенной кишечной палочки удалось добиться в экспериментах на животных, посвященных поиску молекулярных основ ухода Escherichia coli от иммунного надзора со стороны слизистой мочевого пузыря [18]. С 1994 г. продолжаются клинические исследования по интравагинальным вакцинам у женщин с РИМП [19, 20]. Женщины, которые получали вагинальную вакцину, имели более долгий безрецидивный период, чем те, кто получал плацебо. Использование вагинальных вакцин приводило к повышению содержания IgG и IgA в моче и влагалищной слизи. Сегодня доступны урологические вакцины для орального и парентерального приема, которые обладают умеренной эффективностью и неплохим профилем безопасности [21]. Они хорошо проявили себя в плацебо-контролируемых испытаниях, но достоверные данные о сравнительной эффективности урологических вакцин и антибактериальной профилактики РИМП пока недоступны.

Гормональные препараты

Определены три основных фактора риска РИМП у женщин всех возрастов: это частота половых актов, использование спермицидов и дефицит эстрогенов, влияющий на слизистую влагалища и периуретральные структуры [22].
Мочеиспускание сразу после полового акта значительно снижает вероятность попадания инфекционного агента в мочевой пузырь, хотя эту закономерность трудно проконтролировать в рамках научных исследований [23]. В постменопаузальном периоде РИМП связаны с дефицитом эстрогенов, приводящим к нарушению структуры эпителия уретры, мочевого пузыря и влагалища, а также к изменению состава вагинальной флоры. Снижение уровня эстрогенов после менопаузы приводит к уменьшению толщины эпителия и сдвигу pH вагинальной среды в щелочную сторону, что, в свою очередь, приводит к нарушению состава вагинальной флоры и предрасполагает к ИМП [24]. Дефицит эстрогенов ассоциирован также с повышенной частотой пролапса тазовых органов из-за слабости эндопельвикальной фасции и мышц тазового дна [2]. Утверждается, что топическое нанесение эстроген-содержащего крема на протяжении 2 нед. снижает риск РИМП [22, 25]. Этот метод применяется еще с 1980-х гг. и демонстрирует положительные результаты. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что местная гормональная терапия снижает частоту ИМП, нормализует pH влагалища и не приводит к серьезным неожиданным побочным явлениям [26, 27]. Оказалось, что топическое нанесение эстрогенов препятствует колонизации влагалища энтеробактериями. Метаанализ рандомизированных исследований подтвердил эти наблюдения [28]. Любопытно, что тот же метаанализ показал, что эстрогены для перорального приема не снижают частоту рецидивирования ИМП и гораздо чаще приводят к местным и системным побочным явлениям. При местном нанесении эстроген-содержащих препаратов также встречаются нежелательные явления, но они обычно не являются тяжелыми. Самым частым из них является раздражение влагалища, которое отмечают до 20% женщин [29].

Фитопрепараты

Для лечения острых, хронических и рецидивирующих ИМП достаточно часто назначаются фитотерапевтические препараты, и хотя их эффективность не подкреплена серьезной доказательной базой, они демонстрируют свою безопасность даже при длительном приеме [30]. Одним из часто используемых компонентов фитотерапии для предотвращения развития ИМП является клюква. Профилактика РИМП с помощью экстрактов клюквы рассматривается многими специалистами как альтернатива долгосрочной антибиотикопрофилактике. В одном из исследований частота рецидивов ИМП была меньше у женщин, употреблявших 50 мл концентрата сока клюквы и брусники в день на протяжении 6 мес., хотя механизм действия этого фитотерапевтического средства остается неустановленным [9, 23]. Предполагается, что эффект обусловлен содержанием в клюкве гиппуровой кислоты, которая обладает бактериостатическим свойством. Еще одним возможным механизмом является воздействие проантоцианинов клюквы на фимбрии кишечной палочки. Дезактивация фимбрий приводит к отделению бактерий от поверхности уротелия и усилению бактериального клиренса [31].

Описана также комбинированная профилактика РИМП с еженедельным приемом фосфомицина и постоянным приемом фитопрепаратов. E. Frumenzio et al. сообщают о взаимном усилении эффекта компонентов этой схемы [32].

D-манноза

Порошок D-маннозы, которая является простым моносахаридом и не считается лекарственным средством, эффективен в плане предотвращения развития РИМП. Этот моносахарид в обычной ситуации поступает в организм с растительной пищей, а также может синтезироваться в нем самостоятельно. Химическая структура D-маннозы позволяет ей связываться с маннозочувствительными фимбриями E. coli, препятствуя их адгезии к слизистой мочевыводящих путей [33]. Этим же свойством обу­словлен протективный эффект белка Тамма — Хорсфалла (уромодулина), молекулы которого связаны с олигосахаридами, содержащими D-маннозу. B. Kranjčec et al. продемонстрировали, что эффективность этого соединения в профилактике РИМП не уступает эффективности низких доз нитрофурантоина, тогда как по безопасности D-манноза существенно его превосходит [34]. В исследовании C. Genovese et al. оценивалась возможность сочетанного применения D-маннозы с фитотерапевтическими комплексами [35]. При цистите целесообразно добавление в рацион источников D-маннозы. В качестве источника D-маннозы пациентам рекомендуется принимать Экоцистин по 1 саше-пакету 1 р./сут во время еды, растворив содержимое в половине стакане воды. D-манноза (Экоцистин) способствует продлению безрецидивного периода у пациенток с рецидивирующими циститами.

Пробиотики

В генитальной флоре здоровых женщин в пременопаузальном периоде преобладают лактобациллы. В связи с этим было высказано предположение, что восстановление нормальной флоры влагалища может оказывать протективное действие в отношении развития ИМП [36]. Исследование 1988 г. показало, что интравагинальный препарат лактобацилл (Lactobacillus casei GR-1), применяемый 2 р./нед., продлевал безрецидивные периоды у женщин с ИМП [37]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 100 женщин с РИМП в анамнезе применялся препарат Lactobacillus crispatus интравагинально каждый день на протяжении первых 5 сут, а затем еженедельно на протяжении 10 нед. [38]. Частота рецидивов ИМП была гораздо ниже при применении пробиотика по сравнению с таковой в контрольной группе. Пероральные препараты лактобацилл также оценивались в клинических исследованиях, но их роль в предотвращении РИМП осталась неоднозначной [39, 40]. Несмотря на определенные перспективы, пробиотики пока окончательно не подтвердили своей эффективности в профилактике РИМП [41, 42]. Еще одним интересным, но не изученным направлением профилактики РИМП можно считать прием комбинированных препаратов, содержащих антибиотик и пребиотик, например лактулозу, которая способствует поддержанию популяции лактобацилл в кишечнике.

Сравнительные данные по профилактике РИМП

Метаанализ S. Nalliah et al. показал, что наибольшей эффективностью в отношении профилактики РИМП обладала D-манноза, на втором месте был фосфомицин (3 г 1 р./мес.), а третье место занимал нитрофурантоин [13]. Фосфомицин характеризуется наиболее широким спектром нежелательных явлений по сравнению с другими препаратами, вошедшими в анализ, но, несмотря на это, переносимость его была высока: никто из пациентов не выбывал из исследований, а комплаентность составляла 100%. Нитрофурантоин в дозе 50 мг/сут был менее эффективен, чем фосфомицин и D-манноза. Частыми побочными явлениями на фоне его приема были тошнота, рвота, диарея и кожные реакции. Вызывают настороженность сообщения о таких явлениях, как анафилактические реакции, астмоподобная бронхиальная гиперреактивность, отек легких, лекарственная лихорадка, головная боль, головокружение, депрессия, гематологические отклонения и периферическая полинейропатия. Препараты клюквы были наименее эффективными: их эффективность превышала эффективность плацебо лишь в 1,39 раза (95% ДИ: 0,75–2,56). Однако они характеризовались и наименьшей частотой нежелательных явлений.

Заключение

Учитывая все факторы, включая эффективность и без­опасность, для длительной профилактики РИМП наиболее рационально применять препараты D-маннозы, фосфомицина и нитрофурантоина. Биологически активные добавки на основе D-маннозы представляются оптимальными для первой линии профилактики РИМП у большинства женщин с учетом минимальной частоты нежелательных явлений и наиболее физиологичного механизма действия этого вещества. Однако, учитывая то, что патогенность некоторых штаммов E. coli обусловлена нечувствительными к маннозе фимбриями, при неэффективности этого подхода целесообразно добавлять в схему профилактики РИМП фосфомицин по 3 г ежемесячно (например, препарат Экофомурал). Кроме того, однократный прием фосфомицина больше подходит для посткоитальной профилактики у женщин с посткоитальным циститом, у которых по какой-либо причине не планируется оперативное лечение. Нитрофурантоин следует рассматривать как запасной вариант для антибактериальной профилактики, учитывая его токсичность и несколько меньшую эффективность по сравнению с вышеуказанными препаратами. Возможна комплексная профилактика РИМП, в частности рецидивирующих циститов, с помощью комбинации фосфомицина (Экофомурал) и D-маннозы (Экоцистин).