Современные возможности иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей | Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И., Свинцицкая В.И., Казакова С.А., Леписева И.В., Короид Н.В., Феодоритова Е.Л.

Представлены современные возможности эффективной и безопасной иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей. Приведены клинические и экспериментальные данные по изучению безопасности, иммунологической и лечебно-профилактической эффективности препарата Рибомунил.

    В структуре общей заболеваемости населения России острые респираторные инфекции (ОРИ) по-прежнему занимают ведущее место [1]. Наиболее часто ОРИ встречаются у детей, детская заболеваемость превышает заболеваемость взрослых в среднем в 3,5–4 раза. За последнее десятилетие установилась четкая тенденция к повышению респираторной заболеваемости у детей. Так, если в 2004 г. был зарегистрирован 66 471 случай острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и гриппа на 100 тыс. детского населения, в 2005 г. — 71 115, в 2006 г. — 
73 677, то в 2016 г. — 88 681 [1, 2]. Таким образом, после пандемии гриппа в 2009–2010 гг. отмечается стабильно высокий уровень заболеваемости детей ОРИ, показатели которой составляют от 85 тыс. до 91 тыс. случаев 
на 100 тыс. детского населения в год (рис. 1). При этом особую тревогу вызывает высокая заболеваемость ОРИ у детей первых лет жизни, посещающих дошкольные организованные коллективы. Установлено, что именно у детей раннего возраста наиболее часто встречаются тяжелые формы заболевания и имеется высокий риск развития серьезных осложнений [3]. Высокий уровень детской заболеваемости ОРИ является серьезной проблемой не только для здравоохранения, но и для экономики страны в целом [3–6]. В связи с этим разработка эффективных и безопасных методов иммунопрофилактики инфекций органов дыхания является одним из приоритетных направлений современной медицины.

    Иммунопрофилактика

    Хорошо известно, что наиболее частые возбудители ОРИ — респираторные вирусы [3, 4]. Однако в настоящее время специфическая иммунопрофилактика ОРИ вирусной этиологии ограничена из-за того, что разработаны лишь вакцины против гриппа и препарат для пассивной иммунизации респираторно-синцитиального вируса (РСВ) — паливизумаб, содержащий гуманизированные моноклональные антитела IgG к белку F [7]. Следует особо подчеркнуть, что накоплены убедительные данные, свидетельствующие о высокой профилактической эффективности и безопасности вакцинации против гриппа у детей и взрослых и иммунизации против РСВ-инфекции у педиатрических пациентов групп высокого риска (недоношенные дети, дети первых 2-х лет жизни с бронхолегочной дисплазией или с тяжелыми врожденными пороками сердца). Из-за высокой антигенной изменчивости вирусов гриппа ежегодно обновляется штаммовый состав гриппозных вакцин. Для этого регулярно проводится эпидемиологический надзор и вирусологический мониторинг гриппозной инфекции, чтобы вовремя расшифровать этиологию гриппа для прогнозирования потенциальной активности в следующем сезоне определенных штаммов возбудителя [8]. 
    Отдельно необходимо обсудить потенциальную возможность существенного снижения у детей частоты респираторных инфекций пневмококковой и гемофильной инфекции типа В (ХИБ-инфекции). При этом следует признать большим научным достижением медицинской науки последних десятилетий разработку безопасных и эффективных конъюгированных пневмококковых и ХИБ-вакцин. Включение этих вакцин в Национальный календарь прививок России и их широкое внедрение в повседневную педиатрическую практику позволят значительно снизить частоту таких инфекционно-воспалительных заболеваний бактериальной этиологии, как пневмонии, острый средний отит и синуситы [9]. Так, массовое применение конъюгированной пневмококковой вакцины у детей в возрасте от 2-х месяцев до 2-х лет после ее включения в Национальный календарь США в 2000 г. позволило существенно снизить заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями. Отмечено, что через 5 лет после начала программы вакцинации частота инвазивных форм инфекции Streptococcus pneumoniae у детей дошкольного возраста достоверно уменьшилась в целом на 78%, а заболеваемость пневмококковой инфекцией, вызванной серотипами S. pneumoniae, входящими в состав вакцины,– на 99% [10]. Аналогичные результаты получены и отечественными учеными. Так, результаты исследования, проведенного С. М. Харит и соавт. (2014), показали, что иммунизация детей конъюгированной пневмококковой вакциной приводит к существенному снижению заболеваемости пневмонией и острым средним отитом [11].
    Особый интерес вызывают вопросы неспецифической иммунопрофилактики респираторных инфекций. При этом среди всех иммуномодуляторов наиболее высокий уровень доказательности имеют препараты бактериального происхождения [12–15]. Бактериальные иммуномодуляторы

представлены двумя классами, к которым относятся бактериолизаты и рибосомальный препарат Рибомунил^® [7].
Рибомунил^® содержит отдельные компоненты бактерий — рибосомальные фракции и фрагменты клеточной стенки (протеогликаны, мембранный протеин А), в то время как другие бактериальные иммуномодуляторы содержат неселективные продукты микробного лизиса. Теоретическим обоснованием для создания препарата Рибомунил^® стали экспериментальные данные о том, что иммуногенность рибосомальных фракций в 1000 раз выше, чем иммуногенность живых бактерий [16]. При этом доказана идентичность антигенов (АГ), представленных на рибосомах и расположенных на клеточной стенке бактерий [17].
    Выбор возбудителей, рибосомы которых включены в Рибомунил^®, был определен их ролью в развитии наиболее частых бактериальных инфекций респираторного тракта. Поэтому препарат содержит рибосомы пневмококка (S. pneumoniaе), пиогенного стрептококка (S. pyogenes), гемофильной палочки (Haemophilus influenza) и клебсиеллы пневмониа (Klebsiella pneumoniaе). В качестве адъюванта в препарате используются мембранные фракции клеточной стенки неинкапсулированных штаммов K. pneumoniaе. Установлено, что в составе фрагментов клеточной стенки, помимо протеогликанов, имеется мембранный протеин А (МПА). При этом отмечено, что МПА, как и протеогликаны, обладает свойствами «молекул универсальной патогенности» и также распознается толл-подобным рецептором 2 (Toll-like receptor 2 — TLR-2) [18].
    Благодаря уникальному составу Рибомунил^® характеризуется выраженной комбинированной иммуномодулирующей активностью, позитивно влияет не только на систему врожденного иммунитета, но и обладает вакциноподобным эффектом [19–35]. Установлено, что мембранные фракции клеточной стенки K. pneumoniaе, входящие в состав препарата, индуцируют повышение функциональной активности нейтрофилов и моноцитов (потенцируя их спонтанную миграцию и хемотаксис, экспрессию рецепторов адгезии и фагоцитоз в целом), тканевых макрофагов, дендритных клеток, а также натуральных киллеров (усиливая их цитотоксичность и миграционную способность). Следует отметить обзор F. Pregliasco et al. (2009), в котором подробно представлены результаты основных исследований по изучению влияния препарата Рибомунил^® на врожденный иммунитет. Авторы сделали вывод о положительном влиянии препарата на состояние первой линии иммунной защиты [17].
    Особый интерес исследователей в последние годы привлекают иммунологические эффекты МПА, входящего в состав мембранных фракций препарата Рибомунил^® [18–22]. Оказалось, что МПА, являясь «молекулой универсальной патогенности», распознается TLR-2, и это приводит не только к активации нейтрофилов, тканевых макрофагов и дендритных клеток, но и инициирует гуморальные реакции врожденного иммунитета. В результате усиливается продукция интерферона-гамма и других цитокинов, дефензинов, а также растворимых патоген-распознающих рецепторов, в т. ч. таких, как пентраксин-3. Учитывая, что пентраксин-3 запускает через С1q систему комплемента и потенцирует процессы опсонизации, авторы делают вывод, что МПА, входящий в состав Рибомунила, дополнительно способствует повышению резистентности организма к различным патогенам. Также установлено, что МПА индуцирует экспрессию молекул адгезии ICAM-1 и активирует внутриклеточный сигнальный путь. Так, в эксперименте было показано, что МПА клеточной стенки 
   K. pneumoniaе активирует универсальный фактор транскрипции (ядерный фактор каппа-би — NF-kB), контролирующий экспрессию генов иммунного ответа [18]. Кроме этого, МПА стимулирует адгезивную способность лейкоцитов за счет усиления экспрессии на их поверхности интегринов (молекул CD11 и CD103) [18–22].
   Для понимания механизма действия препарата Рибомунил^® могут быть полезны недавно полученные данные о позитивном воздействии мембранных фракций на дендритные клетки (ДК) [22, 23]. Было установлено, что под действием рибосомальной терапии стимулируются процессы созревания ДК. В пользу этого свидетельствует усиление экспрессии на ДК молекул CD83, CD86 и антигенов главного комплекса гистосовместимости [22]. Учитывая, что ДК — это связующий узел между врожденным и приобретенным иммунитетом, высказывается мнение, что созревание ДК на фоне рибосомальной терапии является одним из основных звеньев фармакодинамики препарата. Принимая во внимание, что ДК осуществляют презентацию АГ, предполагается, что их созревание и повышение функциональной активности под действием Рибомунила позитивно влияет на взаимодействие ДК с лимфоцитами, в ходе которого передается информация об АГ и инициируются механизмы адаптивного иммунного ответа [22]. Отмечено также, что взаимодействие Рибомунила с ДК сопровождается синтезом цитокинов, регулирующих адекватную дифференцировку Т- и В-лимфоцитов [23].
    Очень интересные данные были получены группой исследователей под руководством E. Cahot (2000), которые в эксперименте in vitro доказали, что слизистая кишечника взаимодействует с Рибомунилом так же, как и с неповрежденными бактериями [24]. Показано, что при добавлении рибосомально-протеогликанового комплекса к эпителиоцитам кишечника, культивируемым вместе с лимфоцитами пейеровых бляшек, препарат захватывается М-клетками. При этом установлено накопление препарата у базолатеральной мембраны М-клеток. Известно, что базолатеральная мембрана М-клеток соприкасается с лимфоцитами и ДК, благодаря чему создаются условия для межклеточного взаимодействия. При этом ДК осуществляют АГ-презентацию и премирование лимфоцитов, рецепторы которых комплементарны АГ [25]. Полученные результаты позволили высказать предположение, что лимфоциты, премированные Рибомунилом в кишечнике, в соответствии с общепризнанной концепцией MALT-системы в дальнейшем распространяются в другие локусы лимфоидной ткани и формируют там клетки иммунной памяти. В-лимфоциты при повторном контакте с АГ трансформируются в плазматические клетки, которые синтезируют антитела (АТ). Благодаря этому формируется эффективная иммунная защита слизистых [26].
    При анализе результатов исследования E. Cahot (2000) 
становится понятен механизм вакциноподобного действия Рибомунила: он способствует повышению активности врожденного иммунитета и развитию иммунопротекции слизистой респираторного тракта против пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки и клебсиеллы пневмониа, АГ которых в составе рибосомальных фракций входят в состав препарата [24]. Так, в эксперименте было показано, что благодаря рибосомальной терапии в слюне увеличивается концентрация s-IgA, ингибирующего адгезивные свойства S. pneumoniaе [27]. 
M. N. Kolopp-Sarda et al. (1997) отметили достоверное увеличение саливарных концентраций штамм-специфичных s-IgA к S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae 

и K. pneumoniaе на фоне приема препарата Рибомунил^® [29]. В серии клинико-иммунологических работ было доказано, что рибосомальная иммунизация сопровождается увеличением в тонзиллярной ткани плазмоцитов, продуцирующих АТ против S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae и K. pneumoniaе (p
    При этом в сравнительном исследовании, проведенном под руководством M. C. Bene (1997), установлено, что Рибомунил^® обладает наиболее высокой иммуногенностью [30]. Так, рибосомальная терапия у детей с хроническим тонзиллитом, в отличие от бактериолизата и плацебо, приводила к достоверному увеличению в небных миндалинах клеток-продуцентов АТ к пневмококку, пиогенному стрептококку, гемофильной палочке и клебсиелле пневмониа. Одновременное определение штамм-специфичных IgM и IgG к S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae и K. pneumoniaе в сыворотке крови свидетельствовало о незначительном повышении титров, что говорит о формировании преимущественно мукозального иммунитета [31].
    Представляют интерес и результаты исследования S. Herberhold [32]. При изучении особенностей взаимодействия различных компонентов препарата Рибомунил^® с рецепторами, распознающими «молекулы универсальной патогенности», оказалось, что рибосомальные фракции, входящие в состав препарата, активируют TLR-7 (рецептор, распознающий РНК-содержащие вирусы) и TLR-8 (один из компонентов, обеспечивающих адекватное функционирование врожденного иммунитета). Ранее было установлено, что агонисты TLR-7 и TLR-8 обеспечивают адекватную защиту против вирусов. В связи с этим авторы высказывают предположение, что активация указанных рецепторов может существенно дополнять ранее известные механизмы противовирусной активности препарата Рибомунил^® [32].
    Результаты экспериментальных работ убеждают в высокой иммуномодулирующей активности препарата Рибомунил^®. Препарат оказывает комбинированное действие, позитивно влияя на механизмы как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что и определяет его высокую клинико-профилактическую эффективность. Высокий профиль безопасности, хорошая переносимость и терапевтическая эффективность препарата подтверждены в серии контролируемых клинических исследований у детей с рекуррентными респираторными инфекциями (РРИ) и хроническими заболеваниями органов дыхания [33–42].
    В конце 80-х — начале 90-х годов ХХ столетия были проведены первые рандомизированные контролируемые исследования по изучению эффективности рибосомальной терапии у детей как с острыми, так и с рецидивирующими заболеваниями ЛОР-органов. В 1990 г. в рамках клинико-эпидемиологического исследования A. M. Perruchet и J. M. Vautel изучили особенности течения РРИ у 1989 детей, имевших хотя бы один эпизод среднего экссудативного отита [33]. Результаты показали, что у 47% детей выявлялось снижение слуха более чем на 30 децибел. На фоне проводимого 6-месячного курса лечения Рибомунилом число эпизодов ОРИ и использование антибактериальных средств уменьшилось на 50,9%, а суммарное количество пропусков посещения детских коллективов сократилось на 69,9%. В то же время у 74% детей с исходно сниженным слухом отмечалась тенденция к нормализации показателей аудиограммы [33].
    В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании E. N. Garabedian et al. (1990) также подтвердилась терапевтическая эффективность рибосомальной иммунотерапии у детей с рецидивирующим средним отитом. Позднее, в рамках исследования, в котором принимали участие 156 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, на фоне применения Рибомунила отмечено двукратное сокращение обострений заболевания и достоверное уменьшение в потребности антимикробной терапии [34]. Аналогичные данные получены в последующем R. Mora et al. [35], а также A. Fiocchi et al. [36].
    Изучению лечебно-профилактической эффективности Рибомунила у детей для предупреждения ОРИ и РРИ были посвящены работы E. Baraldi et al. (1991), A. Biolchini et al. (1991) и G. Huls et al. (1991) [37–39]. При этом было установлено, что рибосомальная терапия в течение 3-х месяцев весьма эффективно снижает частоту ОРИ (p^®, не только снизилась заболеваемость ОРИ (в 3,9 раза, p
    Проведенный нами 3-летний клинико-эпидемиологический мониторинг состояния здоровья детей с РРИ (возраст от 3-х до 6 лет), получавших 3-месячный курс лечения Рибомунилом, показал быстрое развитие профилактического эффекта и сохранение положительной динамики на протяжении полутора лет [40]. Во время первого года наблюдения заболеваемость и средняя продолжительность ОРИ снизились на 45,3% (р0,05) и более легкое течение ОРИ у 63% детей (р^®, темпы оздоровления опережали аналогичные показатели группы сравнения на 1–1,5 года, что является доказательством не только клинического улучшения, но и положительного социально-экономического эффекта [40].
    В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном А. Fiocchi et al. (2012), продемонстрирована превентивная эффективность 6-месячного курса рибосомальной иммунизации, снизившей риск развития РРИ среди детей, посещающих детский сад (средний возраст — 3,8±1,1 года) [41]. При этом на фоне приема Рибомунила количество детей, ни разу не болевших ОРИ во время мониторинга, было в 4,6 раза выше, чем в группе контроля (p=0,028). Также отмечено достоверное снижение средней продолжительности ОРИ как на фоне приема Рибомунила (3,7±2,1 дня и 4,5±1,9 дня в группе плацебо, p=0,040), так и в рамках последующего мониторинга продолжительностью 12 мес. (3,6±2,0 дня и 4,7±2,5 дня соответственно, p = 0,015) [42].
    Особый интерес представляют результаты метаанализа 11 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований по изучению эффективности препарата Рибомунил^® при рекуррентных инфекциях верхних дыхательных путей у детей [14]. B.E Del-Rio-Navarro et al. (2011) выполнили метаанализ исследований эффективности Рибомунила у 1067 детей (из них 539 детей получали Рибомунил^®, а 528 — плацебо). Отмечено, что у детей, получавших рибосомальную иммунизацию, имело место достоверное снижение респираторной заболеваемости на 43,5% (33,7–53,2%, ДИ=95%) (табл. 1).

    Весьма перспективно применение препарата Рибомунил^® для первичной профилактики рекуррентных инфекций. Так, исследование Н. А. Коровиной и соавт. (2007) продемонстрировало, что превентивное включение рибосомальной иммунопрофилактики в комплекс мероприятий по подготовке детей раннего возраста к началу посещения детских дошкольных учреждений (ДДУ) достоверно предупреждает развитие РРИ не только в период их социальной адаптации, но и в последующем [42].
    Следует особо отметить, что одним из перспективных направлений рибосомальной иммунокоррекции является использование препарата Рибомунил^® при бронхиальной астме. В основе клинической эффективности препарата лежит не только предупреждение ОРИ, нередко выступающих в качестве триггеров обострения, но и нормализация Th1/Th2-дисбаланса. Исследования in vitro  показали, что Рибомунил^® стимулирует синтез ИЛ-12 и гамма-интерферона и в то же время тормозит образование ИЛ-10. Это создает предпосылки для индукции иммунного ответа Th1-типа, что сопровождается угнетением продукции ИЛ-4, уменьшением синтеза IgE и снижением хемотаксиса эозинофилов [23, 43]. Уменьшение обострений бронхиальной астмы на фоне приема Рибомунила было отмечено задолго до расшифровки Th1/Th2-дисбаланса в генезе аллергических заболеваний. В рамках эпидемиологического исследования J. L. Menardo и A. M. Perruchet (1990) отметили, что среди 2021 ребенка, страдающего бронхиальной астмой, 6-месячный курс терапии препаратом Рибомунил^® не только сокращало заболеваемость респираторными инфекциями, но и уменьшало частоту эпизодов бронхообструкции более чем на 50%, а также потребность в бронходилататорах и кортикостероидах [44].
    Проведенные в России исследования также показали клинико-иммунологическую эффективность препарата Рибомунил^® у детей с бронхиальной астмой [45–48]. Так, Л. С. Намазова и соавт. (2000) отметили, что Рибомунил^® у детей с бронхиальной астмой в 93,3% случаев благоприятно влиял на течение заболевания и иммунологические показатели [45].
    Особо следует отметить результаты контролируемого исследования, проведенного с участием 56 детей с нетяжелой персистирующей атопической бронхиальной астмой, триггерами обострения которой являлись ОРИ. При этом было показано, что комбинированная иммунопрофилактика респираторных инфекций (прививка против гриппа и 6-месячный курс Рибомунила) позволяет достичь положительного клинико-иммунологического эффекта [48]. Иммунизация пациентов против гриппа в сочетании с Рибомунилом характеризовалась формированием напряженного иммунитета к вакцинным штаммам вируса гриппа. На фоне рибосомальной иммунизации у детей с исходной гиперпродукцией ИЛ-4 отмечены ее нормализация и позитивное изменение соотношения ИЛ-4/гамма-интерферон. Положительная иммунологическая динамика сопровождалась клинической эффективностью (р^®, не только снижались заболеваемость и продолжительность эпизодов ОРИ, но и сокращалась частота обострений бронхиальной астмы. При этом в 68,4% случаев контроль бронхиальной астмы был достигнут на более низкой ступени базисной терапии (р
    Актуальным вопросом современной педиатрии является разработка безопасных способов повышения эффективности вакцинации у детей из групп риска. Активно изучается возможность проведения календарных прививок на фоне рибосомальной иммунизации [48–51]. В. Ф. Учайкин и соавт. (2000), Н. А. Коровина и соавт. (2000), Е. Г. Бокучава и соавт. (2016) показали достоверное повышение профилактической эффективности вакцинации против гриппа у детей из групп риска, в т. ч. с РРИ и аллергическими заболеваниями, при проведении прививок на фоне или после курсового применения Рибомунила. Особое внимание авторы обращают на хорошую переносимость и безопасность комбинированной иммунизации при строгом соблюдении официальных рекомендаций по вакцинации и использованию препаратов [46, 50, 51]. Следует особо обратить внимание, что все авторы отметили высокий уровень безопасности Рибомунила и его хорошую переносимость, что полностью согласуется с данными Европейского фармакологического надзора [52].

    Заключение

    Таким образом, в настоящее время для снижения у детей заболеваемости вирусными и бактериальными инфекциями респираторного тракта имеются эффективные и безопасные иммунопрофилактические средства — вакцины против гриппа, пневмококковой и ХИБ-инфекции, моноклональные гуманизированные антитела для пассивной иммунизации против РСВ-инфекции (для детей высокого риска), а также средства неспецифической иммунопрофилактики. Среди последних наиболее эффективны и безопасны с позиций доказательной медицины препараты бактериального происхождения. При этом максимальный уровень профилактической эффективности отмечен при комбинированном применении вакцинации с рибосомальной иммунизацией.

Поделитесь статьей в социальных сетях