Роли мио-инозитола в поддержании репродуктивного здоровья женщины. Повышение эффективности технологий экстракорпорального оплодотворения | Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачёва А.Г., Тетруашвили Н.К.

В статье рассмотрена роль мио-инозитола в поддержании репродуктивного здоровья женщины и повышении эффективности технологий экстракорпорального оплодотворения.

    Введение

    В настоящее время специалисты в области репродуктологии работают в достаточно сложных условиях: беременность наступает в более позднем возрасте, увеличивается число женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела, инсулинорезистентностью, тромбофилией, что приводит к необходимости прохождения специальной прегравидарной подготовки и, при необходимости, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
    Современная диета с употреблением большого количества фастфуда играет огромную роль в формировании повсеместно распространенного дефицита микронутриентов и таких хронических патологий, как ожирение, гестационный диабет, патологии щитовидной железы и атеросклероз. Эти патологические состояния, в свою очередь, приводят к формированию «болезней цивилизации» и к бесплодию [1]. Поэтому использование индивидуально подобранной микронутриентной поддержки является основным инструментом для «настройки» менструальной функции, формирования овуляторных циклов, зрелых ооцитов, профилактики эмбриодисморфогенеза, успешной беременности и родов [2].
    Мио-инозитол (иногда называемый витамином В₈) — один из эндогенных метаболитов человека, оказывающий существенное воздействие на функционирование всех тканей, в т. ч. репродуктивной системы. Напомним, что в постгеномной фармакологии эффекты любой молекулы рассматриваются в контексте воздействия на геном (совокупность всех генов данного организма), транскриптом (совокупность всех мРНК транскриптов, синтезируемых в ходе экспрессии генома), протеом (совокупность всех белков, синтезируемых на основании мРНК транскриптома), метаболом (совокупность всех метаболитов, найденных в клетках и жидкостях данного организма) и реактом, т. е. совокупность всех химических реакций, протекающих в клетках и тканях организма (рис. 1). Из мио-инозитола осуществляется последовательный синтез разнообразных инозитолфосфатных производных, участвующих в передаче внутриклеточного сигнала от рецепторов инсулина [3], расщеплении жиров, снижении уровня триглицеридов, холестерина в крови [4] и передаче сигналов от рецепторов репродуктивных гормонов, что оказывает глубокое воздействие не только на метаболом, но и на реактом, протеом, транскриптом клеток.

    В систематическом обзоре был проведен анализ 476 статей с последующим отбором 20 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) влияния добавления инозитола на гомеостаз глюкозы у 1239 взрослых пациентов [5]. У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), получавших мио-инозитол, были достоверно более низкие по сравнению с пациентами, его не получавшими, уровни глюкозы в плазме крови натощак (средняя разность -0,44 ммоль/л, 95% доверительный интервал (ДИ) -0,65 … -0,23), лучшие показатели при выполнении нагрузочного теста с глюкозой (75 г через 2 ч, средняя разность — 0,69 ммоль/л, 95% ДИ -1,14 … -0,23), а также регистрировались снижение риска формирования НТГ (относительный риск (ОР) 0,28, 95% ДИ 0,12 … 0,66) и снижение индекса HOMA-IR (MD -1,96 ммоль × мUI/л, 95% ДИ -2,62 … -1,30) [5].
   Недостаточное поступление мио-инозитола в организм или недостаточный его синтез долгое время недооценивались. Когда было установлено, что у здорового человека мио-инозитол синтезируется в почках в количестве нескольких граммов в день, мио-инозитол стали называть витаминоподобным веществом. Однако условиями синтеза достаточного количества мио-инозитола в почках являются их совершенное здоровье и достаточное количество нефронов. Такие заболевания, как почечная форма гипертонии, пиелонефрит, гломерулонефрит, тубулопатии, нефроз, диабетическая нефропатия, токсические поражения почек, а также лекарственная нагрузка на почки резко снижают синтез мио-инозитола в почках и усиливают потери этого микронутриента с мочой. Соответственно если у пациентки существуют те или иные нарушения функции почек, то необходима коррекция возникающего дефицита мио-инозитола, обеспеченность которым важна для функционирования репродуктивной системы женщины.

    Результаты систематического анализа литературы по мио-инозитолу

    Для принятия врачом решения о необходимости назначения мио-инозитола необходимо понимание всего спектра его молекулярно-физиологических воздействий, особенно на репродуктивную сферу. С учетом большого массива научных публикаций по мио-инозитолу и его производным (более 44 тыс. статей в рецензируемых научных журналах, 2018 г.) был проведен компьютерный анализ этого массива с использованием современных методов интеллектуального анализа данных [6–8].
    Анализ показал, что основной функцией мио-инозитола и его производных является участие во внутриклеточной передаче сигнала [6]. Десятки разновидностей рецепторов (например, рецепторы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГНРГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), гистаминовые, гамма-аминомасляной кислоты и т. д.), будучи активированы, задействуют специальные сигнальные белки фосфоинозитолкиназы (в т. ч. PI3K), приводящие к секреции кальция из эндоплазматического ретикулума клетки в цитозоль. Кальций, диацилглицерол, цАМФ и различные фосфат-производные мио-инозитола (фосфатидилинозитол и пр.) являются эссенциальными «вторичными сигналами» (англ. secondary messenger), участвующими в регуляции каскадных механизмов, осуществляющих биологические роли соответствующих рецепторов.
   Анализ литературы по мио-инозитолу указал на существование 233 белков протеома, принимающих участие в передаче внутриклеточных сигналов посредством производных мио-инозитола. Для большей части этих белков биологические роли недостаточно изучены, поэтому в ходе дальнейшего анализа были выделены 120 инозитолфосфат-зависимых белков, для которых имеется достоверная информация об их специфическом участии в различных физиологических процессах (рис. 2) [6].

    Как видно из диаграммы на рисунке 2, почти половина инозитол-зависимых белков с известными функциями вовлечена в поддержание функционирования репродуктивной системы, развития эмбриона, нейропротекции мозга плода, обеспечение активности сигнальных каскадов инсулина. Наряду с эффектами миоинозиотола как синергиста фолатов и других витаминов и минералов данные роли мио-
инозитол-зависимых белков указывают на существенные перспективы применения препаратов мио-инозитола в репродуктивной медицине.

    Мио-инозитол и сигнальные каскады инсулина

   

Производные мио-инозитола (такие как фосфатидилинозитол-фосфаты) совместно с ионами кальция и магния осуществляют передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клеток различных тканей. Эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии транспортера глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецептора инсулина, стимулируют переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки и необходимы для снижения риска инсулинорезистентности, диабета, избыточного веса и ожирения. Инсулинорезистентность клеток яичников является одним из основных факторов патогенеза формирования синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [7].
    Имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что дотации мио-инозитола действительно снижают инсулинорезистентность посредством улучшения передачи сигнала от рецепторов инсулина внутрь клеточных ядер, где происходят соответствующие изменения транскрипции (см. рис.1).
    Прием мио-инозитола (2 г/сут) и фолиевой кислоты (200 мкг/сут) в течение 3-х мес. женщинами 30–40 лет с СПКЯ (n=50) способствует улучшению показателей уровней триглицеридов, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина и диастолического артериального давления (АД) [4]. Эффекты приема добавок мио-инозитола на инсулинорезистентность у пациенток с гестационным диабетом исследовались в группе из 69 пациенток. Группа была рандомизирована на получение мио-инозитола (4 г/сут) и фолиевой кислоты (400 мкг/сут) или только фолиевой кислоты (контроль). Прием мио-инозитола приводил к снижению уровней глюкозы натощак и инсулина, оценка по модели гомеостаза резистентности к инсулину достоверно снизилась у 50% участниц в основной группе и только у 29% в контрольной (р=0,0001). Мио-инозитол также способствовал повышению уровней адипонектина (р=0,009) [9].
    СПКЯ — одна из самых распространенных причин бесплодия, вторичная по отношению к овуляторной дисфункции [10]. СПКЯ встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и характеризуется олиго/аменореей [11], избытком андрогенов, резистентностью к инсулину и типичной поликистозной морфологией яичников [12]. В качестве эффективного лечения СПКЯ используются такие сенсибилизирующие активность инсулина соединения, как мио-инозитол и другие витамины группы В (в т. ч. фолаты) [13].
    Воздействие мио-инозитола на инсулинорезистентность исключительно важно для терапии поликистозных яичников и улучшения качества ооцитов при СПКЯ. При анализе 3602 бесплодных женщин использование мио-инозитола (4 г/сут) и фолиевой кислоты (400 мкг/сут) в течение 2 и 3 мес. достоверно снизило уровни тестостерона (с 96,6 до 43,3 нг/мл). В результате 70% женщин к концу курса лечения восстановили овуляторный цикл, качество ооцитов эмбрионов было выше, у 545 женщин наступила беременность. Побочные эффекты при приеме мио-инозитола и фолиевой кислоты у обследованных пациенток с СПКЯ отсутствовали. Терапия мио-инозитолом у женщин с СПКЯ приводит к улучшению показателей оплодотворения. Количество полученных ооцитов было меньше в группе мио-инозитола. Таким образом, включение мио-инозитола снижает риск синдрома гиперстимуляции и существенно улучшает протокол лечения пациенток с СПКЯ при подготовке к процедуре ЭКО [14].
   Показано, что дотация мио-инозитола при СПКЯ улучшает не только метаболические и гормональные показатели, но и функцию яичников при лечении бесплодия [15]. Например, комбинированная терапия СПКЯ с включением мио-инозитола снижает риск нарушения обмена веществ при СПКЯ у пациенток с избыточной массой тела, оказывая благотворное влияние на уровень метаболизма, состояние гормональной регуляции и функции яичников [16]. Эффекты мио-инозитола у женщин с СПКЯ были изучены в систематическом анализе РКИ. В целом результаты анализа позволяют рекомендовать использование мио-инозитола для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ: уровней триглицеридов, ЛПВП, холестерина и АД [17].
    Лечение мио-инозитолом эффективно для снижения гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ. В исследовании пациенток с СПКЯ с нормальной массой тела (n=25) прием 1200 мг/сут мио-инозитола в течение 12 нед. повышал содержание глутатиона в цитозоле, увеличивал глутатионилирование мембранных белков, достоверно снижал инсулинорезистентность, уровни андростендиона и тестостерона в сыворотке [18].
    Мио-инозитол улучшает репродуктивную функцию у пациенток с СПКЯ (в частности, за счет снижения гиперинсулинемических состояний, негативно влияющих на секрецию ЛГ). Рандомизированное исследование группы, включавшей 50 пациенток с избыточным весом и СПКЯ, показало, что прием 2 г/сут мио-инозитола и 200 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 12 нед. достоверно нормализует уровни ЛГ (в т. ч. отношение ЛГ/ФСГ), пролактина и инсулина, улучшая чувствительность к инсулину, и восстанавливает менструальный цикл. У пациенток, получавших только фолиевую кислоту, данных изменений не отмечено [19].

    Воздействие на уровни репродуктивных гормонов, менструальный цикл и формирование ооцитов

    Мио-инозитол и его производные необходимы для осуществления эффектов гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг-фактора, ГНРГ), ЛГ и ФСГ, оказывая влияние на функционирование репродуктивной системы и фертильность, инвазию трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов, плаценты. Мио-инозитол-зависимые белки, активность которых важна для репродуктивной системы, перечислены в таблице 1 [6].

    В целом воздействие мио-инозитола на репродуктивную систему связано с участием производных мио-инозитола в сигнальных каскадах ГНРГ, ЛГ и ФСГ. Внутрь клеток мио-инозитол транспортируется при участии специального транспортного канала SMIT2 (натрий-мио-инозитоловый контранспортер 2), который является специфическим транспортером именно молекул мио-инозитола [20].
    В каскаде передачи сигнала от рецептора ГНРГ, приводящем к повышению синтеза ФСГ и ЛГ, мио-инозитол является прекурсором для внутриклеточного синтеза сигнальных молекул PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат) и IP3 (инозитол-1,4,5-трисфосфат) [21].
    Принимая во внимание столь разностороннее воздействие мио-инозитола на эффекты репродуктивных гормонов на уровне молекулярных механизмов, следует ожидать эффективность воздействия препаратов мио-инозитола на нормализацию уровней репродуктивных гормонов и овуляции.
   Непосредственное участие мио-инозитола в процессах гормональной регуляции менструального цикла обусловливает успешное применение мио-инозитола у пациенток с ановуляторным циклом. Прием мио-инозитола 2 г/сут за 24 нед. позволяет снизить количество ановуляторных циклов в 4 раза [22]. В группе из 70 женщин 18–35 лет 35 пациенток с ановуляторным циклом получали 200 мкг/сут фолиевой кислоты и 2 г/сут мио-инозитола в течение 24 нед., а другие 35 пациенток — плацебо. После 24 нед. только 5 из 35 получавших мио-инозитол пациенток имели ановуляторный цикл, в то время как в контрольной группе их было 14 из 35, что соответствовало 4-кратному снижению риска ановуляции (ОШ 0,25, 95% ДИ 0,08–0,80, р=0,016) [22].
    Отметим, что мио-инозитол является выраженным синергистом фолатов. Как известно, фолаты необходимы для метилирования ДНК — процесса, без которого невозможно клеточное деление и, в частности, для образования функционально полноценных эритроцитов из мегалобластов. Систематический анализ мио-инозитол-зависимых белков показал, что мио-инозитол также воздействует на процессы метилирования ДНК посредством инозитол-зависимых белков (аденозилгомоцистеиназа 2, Са²⁺/интегрин-связывающий белок 1, метил-CpG-связывающий белок 2) и является природным синергистом фолатов [6]. Поэтому в практике репродуктологии мио-инозитол используется совместно с фолатами.
   Двойное слепое РКИ эффектов комбинации мио-инозитола и фолиевой кислоты в группе 92 женщин с СПКЯ показало достоверное улучшение функций яичников. Пациентки контрольной группы (n=47) получали 400 мкг фолиевой кислоты, а пациентки основной группы (n=45) — мио-инозитол (4 г/сут) и фолиевую кислоту (400 мкг/сут). Уровни эстрадиола были достоверно выше в основной группе, начиная уже с 1-й нед. лечения. Прием мио-инозитола способствовал повышению уровней ЛПВП и снижению уровней триглицеридов. В основной группе доля овулирующих пациенток была выше (25%, в контрольной группе — 15%), а время до наступления овуляции — существенно короче (в основной группе — 25 сут, 95% ДИ 18–31; в контрольной группе — 41 сут, 95% ДИ 27–54, р

    Мио-инозитол и бесплодие, проведение ЭКО

    Участие мио-инозитола в передаче сигнала от рецептора инсулина и осуществлении эффектов основных репродуктивных гормонов обеспечивает более полное вызревание ооцитов. Проспективное РКИ показало, что мио-инозитол улучшает функциональное состояние ооцитов у пациенток с СПКЯ, прошедших циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозоидов (ИКСИ) [25].
   Прием мио-инозитола 2 г/сут 12 нед. и 4 г/сут всего 
4 нед. при прохождении циклов ИКСИ во время проведения ЭКО показал существенные преимущества короткого курса лечения — в течение 4 нед. Такая схема лечения обеспечивала достоверное увеличение числа фолликулов диаметром более 15 мм, рост числа активных ооцитов на фоне существенного снижения среднего числа незрелых ооцитов и повышения среднего числа эмбрионов хорошего качества (по шкале S1) [26].
    Добавление мио-инозитола к фолиевой кислоте у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы ИКСИ, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дозировку рекомбинантного ФСГ (рФСГ) без уменьшения числа клинических беременностей. В группе женщин без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ
    В многоцентровом исследовании была оценена эффективность мио-инозитола и фолиевой кислоты для улучшения качества ооцитов/эмбрионов и результатов цикла ЭКО у пациенток без СПКЯ. Пациентки опытной группы (n=133) получали мио-инозитол 1000 мг/сут и фолиевую кислоту 0,1 мг/сут, а в контрольной группе (n=137) — плацебо. Общее количество зрелых ооцитов было значительно выше в опытной группе (12, 95% ДИ 1–37), чем в группе плацебо (всего 8, 95% ДИ 0,8–24) (р
    В другом проспективном рандомизированном исследовании женщин с СПКЯ, проходящих ЭКО, было также показано, что применение мио-инозитола и фолиевой кислоты приводит к улучшению показателей оплодотворения и качества эмбрионов. За 2 мес. до ЭКО группа участниц была рандомизирована на группу плацебо (n=15) и основную группу (4000 мг/сут мио-инозитола, 400 мкг/сут фолиевой кислоты, n=14). Из 233 ооцитов, отобранных в основной группе, оплодотворялось 136 (58,4%), тогда как только 128 из 300 отобранных ооцитов (42,7%) оплодотворилось в группе плацебо. Продолжительность стимуляции составила 9,7±3,3 дня в основной группе и 11,2±1,8 дня в группе плацебо (р
    Метаанализ 6 рандомизированных исследований (n=935) подтвердил, что прием комбинации мио-инозитола и фолиевой кислоты за 3 мес. до проведения ИКСИ способствовал повышению частоты клинической беременности у бесплодных женщин, проходящих индукцию овуляции для ИКСИ или трансплантацию эмбриона 
in vitro (рис. 3). В контрольных группах принималась только фолиевая кислота. Дотации мио-инозитола и фолиевой кислоты были ассоциированы со значительно повышенной частотой клинической беременности (р=0,03), более низкой частотой невынашивания (95% ДИ 0,08–0,50, р=0,0006). Шансы получения эмбриона 1-й степени были выше (ОШ 1,8, 95% ДИ 1,10–2,74, р=0,02), а риск формирования вырожденных, незрелых ооцитов — 
ниже (ОШ 0,5, 95% ДИ 0,11–0,86, р=0,02) на фоне применения комбинации мио-инозитола и фолиевой кислоты (рис. 4). Прием указанной комбинации также способствовал снижению суммарной дозы гормона рФСГ, необходимого для стимуляции овуляции (-334 ед., 95% ДИ -591 … -210 ед., р=0,001) [30].


    Улучшить протокол ведения женщин с СПКЯ, резистентных к терапии мио-инозитолом, помогает сочетание мио-инозитола и альфа-лактоальбумина (α-ЛГ) [31]. В открытое перспективное исследование вошли 37 инозитол-резистентных женщин с СПКЯ. При использовали сочетанной терапии мио-инозитолом с α-ЛГ достигалось повышение эффективности, т. к. α-ЛГ улучшал биодоступность мио-инозитола и усиливал прохождение Cа²⁺-зависимого сигнала. В результате суммарный процент овулирующих женщин повысился от 62% (только мио-инозитол) до 95% (мио-инозитол + α-ЛГ у инозитол-резистентных женщин) [31].

    Определение уровня мио-инозитола в крови

    Приведенные выше данные указывают на важность достаточного уровня мио-инозитола у пациенток, проходящих ИКСИ/ЭКО. В плазме крови мио-инозитол обычно обнаруживается в концентрации 0,37–0,76 мг/дл (20,6–42,2 мкмоль/л, в среднем — 28 мкмоль/л). Выведение мио-инозитола с мочой резко возрастает при нарушениях обмена глюкозы и при патологии почек. По нашим предварительным данным, пищевая обеспеченность россиянок мио-инозитолом крайне низка — не более 300 мг/сут. При этом по рекомендациям потребления микронутриентов в Российской Федерации [32, 33] мио-инозитол должен поступать в организм взрослого человека  (не имеющего хронических заболеваний обмена, патологии почек и других мио-инозитол-зависимых заболеваний), в количестве не менее 500–1000 мг/сут для компенсации физиологической суточной потребности. Для пациентов с такими патологическими состояниями, как СПКЯ, ожирение, гормонозависимое бесплодие, диабетическая нефропатия и т. д. потребность в мио-инозитоле выше – 1000–4000 мг/сут.
    Определение уровней мио-инозитола в крови является важным биомаркером соматического и репродуктивного здоровья женщины. В настоящее время определение уровней мио-инозитола в крови проводится в рамках поисковых исследовательских программ. Например, в исследовательской работе, проводимой в ИвГМА, мы определяли уровни мио-инозитола в крови методом VitaFast^®Inositol, микробиологической планшетной тест-системой, основанной на дозозависимой оценке роста дрожжей S. cerevisiae в присутствии мио-инозитола. Было установлено, что у пациенток 18–30 лет с проблемами репродуктивного здоровья на фоне избыточной массы тела и высокого уровня стресса уровни мио-инозитола в крови были значительно ниже, чем у пациенток без репродуктивных нарушений. Таким образом, определение уровней мио-инозитола в плазме крови — важный фактор персонализации данных о пациентке, проходящей обследование у репродуктолога.

    Заключение

    Повышение качества ооцитов важно для наступления беременности, особенно при использовании технологий ЭКО. Качественные ооциты лучше оплодотворяются, развиваются в эмбрионы высокого качества, что, безусловно, важно для рождения здорового младенца.
    Качество ооцита зависит от физиологической среды, в которой он развивается. Важным фактором физиологической среды роста ооцита является состояние метаболома человека. Следовательно, попытки добиться овуляции исключительно путем применения гормонов не учитывают уровень клеточного ответа на их воздействие. В результате происходит гиперстимуляция яичников, при которой формируется множество незрелых, низкого качества ооцитов. Соответственно, в настоящий момент в мировой практике наблюдается использование более эффективного и, вместе с тем, более щадящего подхода к коррекции репродуктивных нарушений.
    Данный подход заключается в повышении чувствительности клеток яичников к воздействию гормонов, т. е. в преодолении своего рода субклинической «резистентности» клеток к действию ФСГ, ЛГ, инсулина. Поскольку фосфат-производные мио-инозитола участвуют во внутриклеточной передаче сигнала от гормональных рецепторов на поверхности клеток и обеспеченность мио-инозитолом большинства женщин репродуктивного возраста весьма низка, то отклик клеток на воздействие гормонов в существенной мере зависит от уровня мио-инозитола. Подобно фолатам, мио-инозитол и его фосфат-производные являются факторами эпигенетического воздействия, т. к. воздействуют на метилирование гистонов и геномной ДНК [34]. Поэтому применение мио-инозитола (особенно в сочетании с фолатами) является важным ресурсом коррекции репродуктивных нарушений у женщин.
   Повысить уровень мио-инозитола можно посредством приема биологически активной добавки Миоферт («СОКИМ Интернешнл С.п.А.», Италия) (произведена по технологии GMP, содержит 1000 мг мио-инозитола и 200 мкг фолиевой кислоты в 1 пакетике-стике) в виде водного раствора [35]. Отметим, что для приготовления раствора для питья следует использовать только чистую питьевую воду комнатной температуры. Растворение в молоке, соках, киселе недопустимо, т. к. это будет снижать биодоступность мио-инозитола. При растворении мио-инозитола в воде возможен совместный прием с препаратами цинка и железа, т. к. мио-инозитол, в отличие от фитатов, не хелатирует ионы металлов [36].

Сведения об авторах: ¹Громова Ольга Алексеевна — д.м.н., профессор, научный руководитель института фармакоинформатики; ¹Торшин Иван Юрьевич — к.х.н., доцент, с.н.с. лаборатории фармакоинформатики; ²Калачёва Алла Геннадьевна — к.м.н., доцент кафедры фармакологии; ³Тетруашвили Нана Картлосовна — д.м.н., профессор, г.н.с., зав. отделением патологии беременных. ¹Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» РАН. Россия, 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 44, корп. 2. ²ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России. Россия, 153000, г. Иваново, Шереметевский пр., д. 8. ³ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России. Россия, 117997, г. Москва, ул. Опарина, д. 4. Контактная информация: Громова Ольга Алексеевна, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 31.07.2018.

About the authors: ¹Olga A. Gromova — Professor, Senior Doctorate in Medical Sciences, MD, Science Нead of the Institute of PharmacoinformaticsS; ¹Ivan Yu. Torshin — Associate Professor, Ph.D. in Applied Mathematics, Ph.D. in Chemistry, Dr.rer.nat., Senior Researcher in Laboratory of Pharmacoinformatics at the Department; ²Alla G. Kalacheva — Associate Professor, Ph.D. in Medical Sciences, MD, Associate Professor of Department of Pharmacology; ³Nana K. Tetruashvili — Professor, Senior Doctorate in Medical Sciences, MD, Chief Researcher, Head of Department of Pathology of Pregnancy. ¹The Institute of Informatics Problems of the Russian Academy of Sciences. 44, bld. 2, Vavilova str., Moscow, 119333, Russian Federation. ²Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Ivanovo State Medical Academy» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. 8, Sheremetevsky Ave, Ivanovo, 153000, Russian Federation. ³Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. 4, Oparina str., Moscow, 117997, Russian Federation. Contact information: Olga A. Gromova, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received: 31.07.2018.

Поделитесь статьей в социальных сетях