Клинический случай: лечение пожилого пациента с распространенным вульгарным псориазом тяжелого течения генно-инженерным биологическим препаратом секукинумаб | Свечникова Е.В., Жуфина С.Е.

Обнаружено около 280 общих генов, ассоциированных с псориазом и сахарным диабетом 2-го типа. Однако при изучении выявлено, что ассоциированы с изучаемыми фенотипами разные полиморфизмы одного и того же гена, или при одинаковых полиморфизмах генотипы имеют противоположный эффект (TNF, ACE, IL6). Генотип, предрасполагающий к одному заболеванию, оказывается протективным в отношении другого [8].
    Также обнаружена ассоциация полиморфизма rsl1800795 гена IL6 с развитием ряда хронических дерматозов, в т. ч. псориаза. Отношение шансов у носителей генотипа GG попасть в группу с псориазом в 2,1 раза выше, чем у носителей двух других генотипов [9].
    В настоящее время для лечения псориаза активно применяются и показывают высокую клиническую эффективность препараты антицитокинового действия, относящиеся к ингибиторам TNF-α (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт) и ингибиторам IL-12/23 (устекинумаб), и сравнительно недавно зарегистрированный препарат — секукинумаб (ингибитор IL-17A).
    Секукинумаб (препарат Козэнтикс фирмы Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария), одобренный в 2016 г. для лечения взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени, представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к человеческому иммуноглобулину G1κ (IgG1κ) и обладает селективным действием в отношении IL-17А.
    В настоящее время доказано, что аутоиммунный механизм воспалительных реакций при псориазе ассоциирован с Т-лимфоцитами, а ключевую роль играют Т-хелперы (Th). Обнаруженные аутоантигены, связанные с псориазом (кателицидин LL37 и ADAMS-подобный белок 54,5), способствуют продуцированию IL-23 дендритными клетками, который впоследствии стимулирует Th17 к синтезу IL-17 [10].
    Вскоре после открытия в качестве провоспалительного цитокина IL-17 он был признан вовлеченным в патогенез псориаза. Было показано, что IL-17 взаимодействует с интерфероном-γ, стимулируя продуцирование провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и IL-8 в кератиноцитах. Это ассоциируется с обнаружением клеток Th17 и Th1 в повышенном количестве в коже у больных псориазом [11]. Кератиноциты, в свою очередь, действуя по принципу обратной связи, сами способствуют дальнейшему образованию в коже провоспалительных цитокинов и хемокинов, что приводит к акантозу и нарушению дифференцировки кератиноцитов эпидермиса [12].
     Также известно, что IL-17А синтезируется не только Th17 (CD4+), но и другими клетками врожденного и приобретенного иммунитета (нейтрофилами, тучными клетками, макрофагами, CD8+), воздействует на макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, фибробласты, остеобласты и остеокласты, хондроциты, инициируя развитие воспаления, активацию сосудов, деструкцию матрикса, костных эрозий и пролифераций, повреждение хрящевой ткани [13, 14].
    Таким образом, можно сделать вывод, что селективное ингибирование именно IL-17A позволяет, с одной стороны, прервать порочную цепь иммунопатофизиологических процессов в коже, в результате которых формируются симптомы псориатической болезни, а с другой — избежать чрезмерного подавления реакций со стороны клеточного иммунитета и сохранить действующими тканевые механизмы защиты от патогенных факторов (например, бактериальных или вирусных). Именно такое действие оказывает внедренный в российскую клиническую практику секукинумаб — современный биологический препарат, являющийся ингибитором IL-17A [12].
    В клинических исследованиях секукинумаб показал такие качества, как высокая эффективность (в частности, в лечении псориаза средней степени тяжести и тяжелого резистентного течения, псориатического артрита), безопасность, низкая иммуногенность, низкий процент осложнений (особенно инфекционного характера), хорошая «выживаемость» терапии, а также способность работать как болезнь-модифицирующий препарат.
     Свою безопасность, эффективность, положительное влияние на качество жизни пациента с псориазом (в т. ч. устойчивым к стандартным методам лечения, проблемной локализации — ладонно-подошвенным псориазом и псориазом волосистой части головы, псориатической ониходистрофией) и псориатическим артритом секукинумаб доказал в проведенных масштабных клинических исследованиях, в которых приняли участие более 
4500 пациентов, это FIXTURE (n=1306), SCULPTURE (n=965), ERASURE (n=738) и CLEAR (n=669) [15].
    В отечественной и зарубежной научной литературе опубликованы клинические случаи успешного лечения пациентов с тяжелым псориазом и псориатическим артритом препаратом Козэнтикс, где было показано, что он, оказывая достаточно быстрый и стойкий клинический эффект, контролирует заболевание [16, 17].
    Рассмотрим клинический случай лечения пожилого пациента с распространенным вульгарным псориазом препаратом секукинумаб (Козэнтикс).

    Клинический случай

    Под наблюдением находился пациент Б., 74 года, который в течение 30 лет страдает распространенным вульгарным псориазом тяжелого течения, псориатической ониходистрофией кистей и стоп. Сопутствующие заболевания: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, поверхностный гастрит, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность 0 стадии, стеатоз печени, желчнокаменная болезнь (холецистэктомия в анамнезе), хронический геморрой, дивертикулез сигмовидной кишки. Базисную терапию не получает.
    Псориаз носит хронический, часторецидивирующий характер с обострениями 2–3 раза в год, однако в течение последних 2 лет заболевание протекает в непрерывно рецидивирующем режиме. Ранее получал лечение в виде стандартной наружной противовоспалительной терапии, курс PUVA-терапии в 2015 г., в 2017 г. принимал метотрексат по стандартной схеме в течение 3 мес. с временным положительным эффектом, препарат был отменен в связи с плохой переносимостью лечения. Спустя 2 мес. после отмены системной терапии отмечалось обострение заболевания.
    Учитывая тяжелое рецидивирующее течение псориаза, пациенту была назначена генно-инженерная биологическая терапия препаратом Козэнтикс.
    До начала терапии патологический кожный процесс носил хронический распространенный воспалительный характер, локализовался на коже спины, передней брюшной стенки, верхних и нижних конечностях, ягодицах, волосистой части головы. Был представлен инфильтративными папулами и бляшками округлой формы размером от 1 см до 20 см в диаметре, розово-красного цвета, с четкими границами, склонными к слиянию с серебристо-белым выраженным шелушением на поверхности, по периферии венчик гиперемии. На коже волосистой части головы, преимущественно в затылочной и височных областях, наблюдались сливающиеся псориатические бляшки. Псориатическая триада и изоморфная реакция Кебнера были положительными. Ногтевые пластины стоп и кистей были нормотрофического типа, тусклые, с продольной исчерченностью, определялись симптомы «наперстка», «масляного пятна». Субъективно пациента беспокоил зуд в области высыпаний. Исходные значения индексов: PASI — 38,3, что говорит о тяжелом течении псориаза, DLQI — 8 баллов, что отражает умеренное влияние кожного заболевания на жизнь пациента.
    Признаков псориатического поражения крупных и мелких суставов не выявлено.
    Перед началом терапии для выявления возможных противопоказаний к применению генно-инженерных биологических препаратов пациент прошел стандартное обследование: на ВИЧ, гепатиты В, С, туберкулез (Rg органов грудной клетки, консультация фтизиатра), исключение онкологического процесса, клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, включающее такие показатели, как глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза, креатинин, липидный профиль, С-реактивный белок.
    При обследовании исключены туберкулез и другие инфекционные заболевания, данных за онкологические заболевания не выявлено. При лабораторном обследовании до лечения в клиническом анализе крови отмечались явления анизоцитоза, которые после 2-й инъекции регрессировали. В клиническом анализе мочи и биохимическом анализе крови до лечения и на протяжении первых трех месяцев лечения показатели находились в рамках референсных значений.
    Препарат Козэнтикс назначен в дозе 300 мг согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 4 еженедельные инъекции. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных инъекций.

    Результаты

    После первой инъекции препарата Козэнтикс отмечалось купирование зуда, на 2-й нед. терапии было отмечено усиление шелушения, за счет чего и выросло значение индекса PASI, однако новых высыпаний за данный период не было. И после 3-й инъекции препарата была отмечена положительная динамика со стороны кожного процесса: шелушение и инфильтрация значительно уменьшились, высыпания приобрели бледную окраску, на коже волосистой части головы псориатические бляшки разрешились полностью.
    После проведения инициирующего курса (4 еженедельные инъекции) был отмечен практически полный регресс высыпаний. В области ягодиц и локтевых суставов сохраняются «дежурные» бляшки, на остальных участках — послевоспалительная гиперемия, на коже спины и нижних конечностей — легкое мелкопластинчатое шелушение. Далее пациент получал ежемесячные инъекции препарата Козэнтикс в течение 2 мес., что привело к полному регрессу высыпаний. Сохранялись вторичные изменения кожи в виде послевоспалительной гиперемии и пигментации. На 12-й нед. терапии был отмечен рост здоровых ногтевых пластин кистей и стоп.
    На рис. 1 представлены основные моменты, позволяющие оценить динамику кожного процесса на протяжении 12-недельной терапии препаратом Козэнтикс.

    Отследить улучшение в заболевании позволяет индекс PASI, который до лечения составлял 38,3; после 1-й инъекции — 23,2; после 2-й — 25; после 3-й — 8,2; после 4-й — 5,8; после 5-й — 3,8; после 6-й — 1,1.
    До лечения индекс качества жизни дерматологического больного (DLQI) составлял 8 баллов, что отражает умеренное влияние кожного заболевания на жизнь пациента, улучшение было отмечено уже после 2-й инъекции, DLQI составил 5 баллов, после 6-й инъекции DLQI снизился до 0 баллов. То есть заболевание перестало негативно воздействовать на повседневную жизнь пациента и ограничивать ее.
     У данного пациента отмечен переход заболевания в стационарную стадию на 3-й нед. терапии, после инициирующего курса — стабильная ремиссия. Отмечалась хорошая переносимость терапии препаратом Козэнтикс, нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и дыхательной систем не отмечалось. Целевые значения артериального давления, частоты сердечных сокращений — без отрицательной динамики.
    Лабораторный контроль крови и мочи, который проводился в течение 1-го мес. терапии еженедельно, а далее 1 раз в месяц, не показал отклонений.

    Заключение

    Представленный клинический случай демонстрирует высокую клиническую эффективность препарата Козэнтикс (секукинумаб) в терапии тяжелого вульгарного псориаза. Достигнут быстрый и стабильный результат — снижение индекса PASI на 97% за 12 нед. Пожилой пациент с наличием сопутствующей патологии, а также плохой переносимостью базисной терапии метотрексатом ранее хорошо перенес лечение секукинумабом, нежелательных явлений в течение 12 нед. терапии не выявлено, что подтверждает такие характеристики препарата, как безопасность, высокая эффективность и отсутствие побочных эффектов.