Кожно-геморрагический синдром как осложнение пульс-терапии метилпреднизолоном у ребенка с ювенильным ревматоидным артритом

О. Г. Суховьёва
Е. С. Жолобова, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Розвадовская
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — тяжелое инвалидизирующее заболевание у детей до 18 лет, характеризующееся поражением суставов с развитием в них деструктивных изменений, а также рядом внесуставных проявлений.

К ним относятся: лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, серозиты, висцериты. Системные проявления ревматоидного артрита (РА), по мнению большинства исследователей, во многом обусловлены развитием ревматоидного васкулита [1]. Впервые воспалительные изменения в стенке мелких артерий у больных ревматоидным артритом обнаружил Sokoloff при исследовании биоптатов кожно-мышечного лоскута [1]. В настоящее время установлено, что в патологический процесс могут одновременно вовлекаться сосуды различного калибра и локализации. Описаны следующие внесуставные проявления ревматоидного артрита, развитие которых определяется течением васкулита: инфаркты печени, селезенки, поджелудочной железы, инфаркты миокарда, нарушения ритма сердца, поражение почек, инфаркты кишечника с последующим изъязвлением, ишемический колит, поражение нервной системы (сенсорная и моторная нейропатия, цереброваскулярные нарушения), серозиты, а также язвенные поражения и гангрена кожи [1]. Среди причин летальности у взрослых, больных ревматоидным артритом, васкулит, по данным исследований зарубежных авторов, составил от 15% до 22% [3].

В детском возрасте чаще наблюдаются и наибольшее значение имеют: поражение сердца по типу миокардита и/или перикардита, нередко сопровождающееся признаками сердечной недостаточности, и поражение легких в виде пневмонита, который развивается вследствие вовлечения в патологический процесс мелких сосудов и интерстиция [2]. Изменения на коже в виде ладонного и подошвенного капиллярита и геморрагические высыпания у детей с системной формой ЮРА также можно объяснить поражением мелких сосудов с развитием в дальнейшем коагулопатии.

Важный механизм развития тромботической васкулопатии при ревматических заболеваниях связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФА). Роль аФА лучше всего изучена при системной красной волчанке (СКВ). Однако, по данным литературы, эти антитела часто выявляются и при других ревматических заболеваниях, в том числе при ЮРА [4, 5]. Некоторые авторы указывают, что уровень антител к кардиолипину (аКЛ) у больных РА связан со степенью активности воспалительного процесса [6], но в меньшей степени, чем у больных СКВ. Выявлено также, что системные проявления РА ассоциируются с более высоким уровнем аКЛ в сравнении с суставной формой заболевания [6]. При этом не всегда выявляется связь между возрастанием аКЛ и повышением количества тромбоцитов. Повышение количества тромбоцитов коррелирует со степенью клинико-лабораторной активности заболевания, достигая максимальной выраженности у больных системной формой ЮРА при III степени активности [6, 7], и также вносит свой вклад в развитие васкулопатии и тромбозов. При этом, по мнению некоторых авторов, отмечено преобладание тромбоцитов с неизвестными функциями [6, 7].

Наличие системных проявлений требует проведения интенсивной терапии. В случае неадекватного и несвоевременного лечения возможен летальный исход [6]. При наличии системных проявлений проводится пульс-терапия глюкокортикоидами (ГК) или пульс-терапия ГК в сочетании с введением внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) [6, 9]. Пульс-терапия оказывает быстрый противовоспалительный эффект и подавляет активность системных проявлений [10]. При проведении пульс-терапии наиболее часто используют 6-метилпреднизолон (МП) в виде раствора гемисукцината натрия, реже — дексаметазон (Дексавен).

МП обладает минимальной минералокортикоидной активностью и депонируется преимущественно в воспаленных тканях [11]. Наиболее активно он накапливается в эритроцитах, головном мозге, некоторых висцеральных органах [10]. ГК влияют на все стадии воспалительной реакции. Степень их противовоспалительной активности связана с концентрацией в очагах воспаления и поэтому зависит от дозы и путей введения.

Для подавления миграции лимфоцитов в очаг воспаления и клеточного иммунитета требуются более низкие дозы ГК, а для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета — более высокие [12].

Однако, наряду с вышеописанными положительными эффектами, связанными с подавлением воспаления, пульс-терапия МП сопровождается развитием и ряда негативных последствий. Так, функция надпочечников, подвергающаяся супрессии на фоне введения ГК, восстанавливается только через 4 недели после окончания лечения. К тому же при внутривенном введении в высоких дозах ГК вызывают ряд реакций, которые не характерны для них при применении в стандартных терапевтических дозах. Эти эффекты заключаются в подавлении продукции фактора активации тромбоцитов и супероксидных анионов. За счет супрессии секреции цитокинов ГК в высоких дозах подавляют презентацию антигена макрофагами Т-клеткам, а также вызывают снижение количества лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов, что связано с перераспределением лимфоцитов и других клеток в костный мозг [13]. Влияние ГК на систему гемостаза определяется их способностью обусловливать тромбоцитоз и прокоагулянтное состояние [14, 15]. По данным различных авторов ГК вызывают активацию тромбоцитов, образование тромбоцитарных депозитов, высвобождение тромбоцитарного ростового фактора и вазоконстрикцию [16], снижение уровня таких антиагрегантных факторов, как простациклин и оксид азота, а также подавление фибринолитической активности крови [17, 18]. Однако существует мнение о нейтрализации протромботического состояния, происходящей за счет подавления тромбоцитарной агрегации [19]. Кроме того, было выявлено, что глюкокортикоидами подавляется и прокоагулянтная активность лейкоцитарного тканевого фактора [20].

Способность ГК повышать уровень тромбоцитов используется в лечении тромбоцитопений при различных состояниях. Кратковременные курсы терапии высокими дозами дексаметазона (10 мг 4 раза в сутки) повышают уровень тромбоцитов у больных с тяжелой тромбоцитопенией, не поддающейся лечению другими средствами [21].

Следует подчеркнуть, что у больных ЮРА при высокой степени активности, требующей проведения терапии ГК, количество тромбоцитов повышено исходно, до начала интенсивного лечения.

По данным наших собственных исследований среди 161 больного ЮРА тромбоцитоз (уровень тромбоцитов, превышающий 450 × 103) выявлен в 29% случаев. При I степени активности повышение тромбоцитов отмечалось в 20%, при II — в 40%, при III — в 43% случаев [22]. Следовательно, на фоне внутривенного введения метилпреднизолона в высоких дозах у этих больных усугубляется риск развития тромботических состояний.

Данную гипотезу подтверждают и описанные в литературе случаи, в которых у пациентов с ревматическими заболеваниями после парентерального введения ГК в высоких дозах развивались тромботические осложнения. Среди них отмечены такие, как: тромбозы глубоких и поверхностных вен, церебральные венозные тромбозы [20, 24, 25], тромбозы почечных и легочных вен [25]. В наибольшей степени риску развития этих осложнений подвержены пациенты, у которых пульс-терапия ГК проводится в течение продолжительного периода, либо пациенты, у которых уже существует риск развития тромбозов по ряду других причин.

Описаны тромботические осложнения, ассоциированные с использованием внутривенного иммуноглобулина [14].

В практике нашего отделения за последние три года были зарегистрированы два случая развития значимых нарушений гемокоагуляции, клинически проявившихся появлением обильной геморрагической сыпи на конечностях. В первом случае геморрагический синдром развился по окончании двухнедельного курса пульс-терапии метилпреднизолоном, во втором — после проведения курса внутривенного иммуноглобулина (Октагама).

Приводим описание одного из этих клинических случаев.

Оля М., 07.07.1999 года рождения. Диагноз: «ЮРА, системная форма, вариант Стилла, серонегативный по РФ, активность III, рентгенологическая стадия II. Ревматоидный увеит OU в стадии ремиссии».

Анамнез жизни: девочка от третьей беременности, протекавшей с токсикозом в I триместре, угрозой прерывания на 7-м месяце; вторых срочных родов. Закричала сразу. Масса при рождении 2800 г, длина 51 см. На естественном вскармливании до 10 месяцев. На первом году жизни однократно перенесла ОРВИ, в дальнейшем болела ОРВИ 3-4 раза в год. Однократно (на втором году жизни) перенесла фолликулярную ангину. Со второго года жизни — множественный кариес. Из детских инфекций перенесла краснуху (в 1 год 3 месяца), ветряную оспу (в 5 лет). Реакция Манту — отрицательная.

Анамнез заболевания: ЮРА дебютировал в январе 2002 г. (когда девочке было 2,5 года) с высокой фебрильной лихорадки. В течение месяца присоединились артралгии и ограничение подвижности в лучезапястных суставах, в суставах правой ноги: голеностопном, коленном и тазобедренном, а также в шейном отделе позвоночника. В стационаре по месту жительства была исключена онкопатология, проведен курс антибактериальной терапии — без эффекта. В Клинике детских болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова наблюдается с апреля 2002 года. В статусе при поступлении: лимфаденопатия, гепатомегалия, пятнисто-папулезная сыпь. Суставной синдром полиартикулярного характера с наличием экссудативных изменений практически во всех суставах. В результатах лабораторных исследований: СОЭ до 45 мм/ч, лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз (798 × 103), анемия (Hb до 70 г/л), СРБ до 20,4 мг/дл (норма до 0,8), IgG 2750 мг/дл (норма до 860). Проводились внутрисуставные пункции с введением Дипроспана, пульс-терапия метилпреднизолоном, антибактериальная терапия (макролиды), был назначен гидроксихлорохин (Плаквенил), диклофенак.

В дальнейшем заболевание носило характер непрерывно-рецидивирующего, с частотой обострений 1 раз в 3-6 недели. Системные проявления (лихорадка, сыпь, гепатомегалия, лимфаденопатия, кардит, пневмонит, абдоминальный синдром) отмечались наряду с прогрессированием суставного синдрома, принявшего генерализованный характер и проявляющегося наличием экссудативных явлений, утренней скованности, болевого синдрома, ограничений подвижности в суставах, формированием контрактур и деформаций. Выявлялась высокая лабораторная активность (СОЭ 47-56 мм/ч, лейкоцитоз до 17,7 × 109, тромбоцитоз до 580 × 103, Hb 86 г/л, Ig G до 3660 мг/дл). Однократно на фоне одного из обострений было выявлено повышение уровня аКЛ IgG до 120 МЕ/мл (норма до 26).

Для лечения в периоды обострений применялась короткие курсы пульс-терапии метилпреднизолоном, введение внутривенного иммуноглобулина, внутрисуставные пункции. Неоднократно, в связи с неэффективностью, проводилась коррекция базисной терапии. Использовались гидроксихлорохин, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, а также комбинации противоревматических препаратов (метотрексат с сульфасалазином, метотрексат с лефлуномидом).

С весны 2002 года девочка получала метилпреднизолон (Метипред) per os. Максимальная доза за период лечения составила 10 мг/сут.

Наиболее выраженный эффект в лечении данной больной был достигнут на фоне комбинированной терапии метотрексатом и сульфасалазином. Через 5 месяцев от начала приема данных препаратов состояние девочки улучшилось: в суставном синдроме купировались островоспалительные явления, несколько вырос объем движений в суставах, нормализовались показатели лабораторной активности. Дозу Метипреда удалось снизить до 7,5 мг/сут. Рекомендовано дальнейшее медленное снижение дозы препарата.

Однако, в связи с отсутствием клинико-лабораторной активности заболевания, наличием проявлений синдрома Иценко-Кушинга, а также отставанием девочки в физическом развитии мама самостоятельно начала снижать дозу Метипреда быстрее, чем было рекомендовано. Одновременно с резким снижением дозы пероральных ГК девочка регулярно подвергалась инсоляции в периоды высокой солнечной активности. С середины июля появился субфебрилитет, боли в шейном отделе позвоночника. В стационаре по месту жительства был временно отменен метотрексат. Проведена микропульс-терапия метилпреднизолоном (в суммарной дозе 275 мг). Однако на этом фоне состояние продолжало ухудшаться: присоединились боли в суставах генерализованного характера, субфебрилитет сменился высокой фебрильной лихорадкой, появились абдоминальные боли, боли за грудиной, наросли показатели лабораторной активности (ускорение СОЭ с 21 мм/ч до 40 мм/ч).

В наше отделение поступила 2 августа 2007 года с жалобами на лихорадку до 39 °С, слабость, боли и ограничение подвижности в шейном отделе позвоночника и пораженных суставах. На момент поступления получала терапию: Метипред 6 мг/сут, сульфасалазин 500 мг/сут.

В статусе при поступлении: «Состояние тяжелое за счет проявлений основного заболевания. Отмечается отставание в физическом развитии. Вес 19 кг, рост 110 см (возраст девочки — 8 лет). Кожа бледная, с серым оттенком, чистая, выражены периорбитальные тени, отмечается гиперпигментация над межфаланговыми суставами кистей, локтевыми сгибами. Выражен капиллярит ладоней. Подкожная жировая клетчатка распределена по кушингоидному типу. Пальпируются лимфоузлы в переднешейной, заднешейной, паховой группах, до 1,5-2 см в диаметре, плотные, подвижные, безболезненные, не спаянные друг с другом и с окружающими тканями. Видимые слизистые бледные, чистые. Язык обложен белым налетом. Множественный кариес. В легких дыхание проводится во все отделы равномерно, хрипов нет. Частота дыхания (ЧД) 24-26 в минуту. Границы сердца расширены влево (+1 см от среднеключичной линии). Тоны сердца приглушены, отмечается дыхательная аритмия, систолический шум на верхушке. Тахикардия до 118-120 ударов в минуту. Артериальное давление (АД) 106/68 мм рт. ст. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, умеренно болезненный в эпигастрии, в области проекции желчного пузыря. Печень +2,5 см, селезенка +1 см из-под края реберной дуги. Физиологические отправления в норме.

Суставной синдром генерализованного характера с наличием островос­палительных явлений, ограничения подвижности, контрактур, деформаций. Отмечается общая амиотрофия. Выражена атрофия червеобразных мышц и постинъекционная атрофия кожи кистей. Ограничена подвижность в шейном отделе позвоночника. Осанка нарушена за счет перекоса таза, усиления поясничного лордоза. Отмечается варусная деформация стоп, плоскостопие. Энтезопатий нет. Ригидности позвоночника в грудном и поясничном отделах позвоничника нет».

Данные лабораторных исследований: в общем анализе крови от 02.08.2007 года: Hb 87 г/л, эритроциты 4,32 × 10⁹, Ц.п. 0,6, тромбоциты 480 × 10³, лейкоциты 29,2 × 10⁹, п/я 1%, с/я 77%, лимфоциты 19%, моноциты 3%, СОЭ 58 мм/ч. В иммунологическом анализе крови: СРБ 22,8 мг/дл (норма до 0,8), РФ — отр., АНФ — отр., АТ к нат. ДНК — отр., комплемент 18 гем. ед (норма 20-40), АСЛО 144 МЕ/мл (норма до 125), IgA 50 мг/дл, IgM 163 мг/дл, IgG 2360 мг/дл (норма до 1349). В биохимическом анализе крови: общий белок 86 г/л (норма до 80), мочевина 3,7 ммоль/л, креатинин 34 мкмоль/л, холестерин 3,4 ммоль/л, билирубин 12,6 мкмоль/л за счет непрямого, АСТ 49 ед/л (норма до 35), АЛТ 26 ед/л, глюкоза 5,6 ммоль/л, щелочная фосфатаза 160 ед/л, калий 4,5 ммоль/л, натрий 142 ммоль/л, кальций 2,64 ммоль/л, железо 6,4 мкмоль/л (норма 10,6-25,9), КФК 20 ед/л (норма 40-100), ЛДГ 996 ед/л (норма до 450).

На ЭКГ: синусовая тахиаритмия с частотой 107-127 в мин. Преобладает миокард левого желудочка. Резко нарушены метаболические процессы миокарда. Отмечается снижение коронарного кровообращения передней стенки левого желудочка. По данным ЭхоКГ: увеличен конечно-диастолический размер полости левого желудочка. Размеры остальных полостей сердца, толщина миокарда в пределах нормы. Насосная, сократительная и диастолическая функции левого желудочка не нарушены. Несколько расширена легочная артерия, давление в ней на верхней границе нормы.

УЗИ органов брюшной полости: желчный пузырь с фиксированным изгибом в теле по типу восьмерки. В просвете — минимальное количество пристеночного осадка, при перемене положения тела отмечается симптом «плавающих хлопьев». Стенка желчного пузыря не изменена. Печень: правая доля 122 мм (+2 см), индекс I сегмента 0,31 (норма до 0,3). Паренхима повышенной эхогенности, неоднородная за счет гиперэхогенных сигналов. Селезенка с четкими контурами. Углы закруглены. Размеры: 97 × 40 мм (+1 см). Паренхима средней эхогенности, однородная. Почки: расположены в поясничной области, нормальных размеров. Лоханки смешанного расположения, не расширены. Значительно уплотнены стенки лоханок и окололоханочная клетчатка. Дифференцировка паренхимы сохранена. При цветном допплеровском кодировании (ЦДК) кровоток прослеживается до капсулы.

Рентгенограмма кистей с захватом лучезапястных суставов: V пальцы в вынужденном положении. Видимые кости поротичны, местами остеопороз кистовидного характера. Контуры костей запястьев нечеткие, разволокнены. Суставные щели неравномерны. Мягкие ткани завуалированы.

Рентгенограмма коленных суставов: суставные концы равномерно поротичны. Суставные щели сужены. Эпифизы разволокнены, с боковыми разрастаниями. Мягкие ткани завуалированы.

Консультация окулиста: OU ревматоидный увеит в стадии ремиссии. Осложненная катаракта.

Проводимая терапия: Метипред 6 мг/сут (0,3 мг/кг/сут), сульфасалазин 500 мг/сут (26,3 мг/кг/сут), Вольтарен 50 мг/сут (2,6 мг/кг/сут), Курантил, препараты кальция, Глицирам, Эссенциале форте Н, Панангин, Рибоксин. Ребенку начата пульс-терапия метилпреднизолоном в начальной дозе 250 мг за введение с последующим снижением до 125 мг за введение. Длительность курса составила 3 дня, суммарная доза метилпреднизолона — 500 мг (26,3 мг/кг).

На фоне лечения нормализовалась температура тела, уменьшились воспалительные явления в суставах и болевой синдром. Пульс-терапия метилпреднизолоном закончилась 5.08.2007 года. На следующий день после прекращения введения ГК отмечен подъем температуры (до 38 °С), ухудшение самочувствия. В статусе: сохраняется бледность и мраморность кожных покровов, расширение границ сердца влево, приглушенность сердечных тонов, тахикардия, увеличение печени до 2 см. В общем анализе крови от 6.08.2007: Hb 97 г/л, эритроциты 4,74 × 10⁹, Ц.п. 0,61, тромбоциты 524 × 10³, лейкоциты 26,8 × 10⁹, п/я 3%, с/я 77%, лимфоциты 18%, моноциты 2%, СОЭ 41 мм/ч. Пульс-терапия метилпреднизолоном возобновлена (в дозе 125-6,5 мг/кг за введение; длительность повторного курса составила 5 дней), одновременно проведен курс антибактериальной терапии (Лендацин 1 г/сут внутривенно капельно — 5 дней) и курс лечения внутривенным иммуноглобулином (Пентаглобин, 7,5 г). В течение первых дней после начала антибактериальной терапии, повторного курса пульс-терапии Метипредом и ВВИГ состояние девочки улучшилось: купировалась лихорадка, отмечено улучшение со стороны суставного синдрома. Однако на 5-й день лечения вновь начали отмечаться подъемы температуры до 37,5-38 °С. В течение еще двух дней проводились инфузии Лендацина (общий курс составил 7 дней), ВВИГ и Метипреда — по 125 мг за введение с дальнейшим переходом на внутримышечные инъекции Дипроспана № 2 и с постепенным снижением дозы по схеме: 80 мг — 40 мг.

Общий курс лечения парентеральными ГК составил 14 дней, общая доза метилпреднизолона — 1370 мг. Проведена коррекция базисной терапии: доза сульфасалазина увеличена до 625 мг/сут (33 мг/кг/сут), добавлен метотрексат 5 мг/нед (6,6 мг/м²). В клинической картине у ребенка на протяжении нескольких дней сохранялся субфебрилитет с нормализацией температуры тела в дальнейшем.

На следующий день после окончания введения ГК на коже стоп появились элементы геморрагической сыпи с тенденцией к слиянию, распространившиеся в течение трех дней на область голеней и бедер (рис. 1-3). По данным лабораторных исследований: общий анализ крови от 16.08.2007 года: Hb 87 г/л, эритроциты 4,12 × 10⁹, Ц.п. 0,63, тромбоциты 461 × 10³, лейкоциты 15,9 × 10⁹, п/я 1%, с/я 71%, лимфоциты 24%, моноциты 3%, СОЭ 55 мм/ч. Иммунологический анализ крови от 17.08.2007 года: СРБ 5,83 мг/дл (норма до 0,8), РФ — отр., АНФ — отр., АТ к нат. ДНК — отр., комплемент 32,2 гем. ед, АСЛО 0 МЕ/мл, IgA 125 мг/дл, IgM 182 мг/дл, IgG 2460 мг/дл (норма до 1349).

Коагулограмма от 17.08.2007 года: АЧТВ 0,9, протромбиновый индекс 102%, фибриноген 5,03 г/л (норма 2-4), FM-тест 20 (норма < 20), тромбиновое время 28 сек, агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ 41%, агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном 78% (норма 80-100). Заключение: «Активация процесса свертывания крови».

К проводимому медикаментозному лечению (базисные препараты, Вольтарен, Курантил) добавлен Трентал, на фоне чего к пятому дню после окончания пульс-терапии перестали появляться свежие петехии, геморрагическая сыпь начала угасать.

В дальнейшем девочка была переведена на антицитокиновую терапию (Ремикейд) — с хорошим эффектом.

Таким образом, мы продемонстрировали случай развития геморрагических осложнений после пульс-терапии метилпреднизолоном и введения внутривенного иммуноглобулина у больной с системной формой ЮРА с высокой степенью активности на фоне торпидного к лечению обострения. Геморрагические осложнения наблюдались после окончания двухнедельного курса парентерального введения ГК в общей дозе 1370 мг. Это состояние сопровождалось активацией процесса свертывания крови согласно результатам лабораторного исследования.

В первые дни лечения парентеральными ГК отмечалось нарастание имеющегося исходно тромбоцитоза. По окончании пульс-терапии количество тромбоцитов уменьшилось, практически приблизившись к нормальным значениям. Следует отметить, что в этом случае мы не наблюдали такого выраженного тромбоцитоза (800 × 103 и более), который был отмечен у других наших больных на фоне проведения пульс-терапии метилпреднизолоном либо пульс-терапии в сочетании с ВВИГ. Мы предположили, что у данной пациентки это можно объяснить повышением потребления тромбоцитов в процессе тромбообразования, факт развития которого подтвердился в коагулологическом исследовании (повышение FM-теста).

Однако вклад сосудистого, тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза в развитии васкулита и геморрагического синдрома у нашей пациентки окончательно не ясен.

Таким образом, данные нашего наблюдения подтверждают риск развития тромбогеморрагических осложнений на фоне продолжительного курса пульс-терапии ГК в сочетании с введением ВВИГ.

В последние годы, в связи с появлением противоревматических препаратов, позволяющих контролировать тяжелые обострения ЮРА, пациенты редко нуждаются в проведении длительных курсов пульс-терапии метилпреднизолоном. У больных, которым пульс-терапия проводится коротким курсом (в течение 3-4 дней), развития жизнеугрожающих состояний, вследствие активации процессов свертывания крови, на сегодняшний день не описано.-

Литература

1. Насонова В. А., Насонов Е. Л. Васкулиты и васкулопатии. М., 1999, С. 515-520
2. Шахбазян И. Е., Афонина Е. Ю., Донов Г. И. Аллергосепсис Висслера-Фанкони //Сложный больной в практике педиатра — ревматолога под общ. ред. Н. А. Геппе, Т. В. Рябовой., М.: МИА, 2008, С. 254
3. Bely M., Apathy A. Recurrent pancreatic arteritis and vasculogenic relapsing pancreatitis in rheumatoid arthritis — a retrospective clinicopathologic and immunohistochemical study of 161 autopsy patients // Pathol Oncol Res. 2008 Dec;14 (4):473-80. Epub 2008 Oct 31.
4. Serra C. R., Rodrigues S. H., Silva N. P. et al. Clinical significance of anticardiolipin antibodies in juvenile idiopathic arthritis // Clin Exp Rheumatol. 1999 May-Jun;17 (3): 375-80.
5. Суховьёва О. Г., Жолобова Е. С. Нарушения гемостаза у больной ювенильным ревматоидным артритом (описание клинического случая) // Сложный больной в практике педиатра — ревматолога под общ. ред. Н. А. Геппе, Т. В. Рябовой., М.: МИА, 2008, С. 305.
6. Артеменко Н. А., Сизякина Л. П. Клинико-иммунологические критерии активности различных вариантов течения ревматоидного артрита. Клин. лаб. диагностика, 1997;9: С. 46-48.
7. Громов А. А. Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите в зависимости от степени активности воспалительного процесса. Педиатрия, 1999; 4: С. 14-18.
8. Инамова О. В. Клинико-диагностическое значение нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. 2000.
9. Алексеева Е. И., Жолобова Е. С., Чистякова Е. Г., Бзарова Т. М. Ювенильный ревматоидный артрит. М.: Медицина, 2004, с. 69.
10. Насонов Е. Л., Насонова В. А. Ревматология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, С. 701.
11. Рогаткина Т. Ф. Применение глюкокортикоидов у ревматологических больных. Учебное пособие для врачей и студентов старших курсов медицинских вузов. (под. ред. Збровского А. Б.). Волгоград, 2001.
12. Тареева Е. И. Нефрология: Руководство для врачей. М.: Медицина. 2000. С. 247.
13. Ройт А., Бростдофф Дж., Мэйл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: МИР, 2000, с. 247.
14. Feuillet L., Guedj E., Laksiri N., Philip E. Deep vein thrombosis after intravenous immunoglobulin associated with methylprednisolone // Thromb Haemost 2004; 92; 662-5.
15. Ozsoylu S., Strauss H. S, Diamond L. K. Effects of corticosteroids on coagulation of the blood. Nature 1962; 195: 1214-5.
16. Cosgriff S. Thromboembolic complications associated with ACTH and corticosteroid therapy. JAMA 1951; 147: 924-6.
17. Conn D. L, Tompkins R. B, Nichols W. L. Glucocorticoids in the management of vasculitis — f double edged sword- J. Rheumatol 1988; 15; 1181-3.
18. Laug W. E. Glucocorticoids inhibit plasminogen activator production by endothelial cells. Thromb Haemost, 1983; 50: 888-92.
19. Abramowicz D, Pradier O, De Pauw L. et al. High-dose glucocorticoids increase the procoagulant effects of OKT3. Kidney Int, 1994; 46: 1596-602.
20. Van Giezen J. J, Jansen J. W. Inhibition of fibrinolytic activity in vivo by dexamethasone is counterbalanced by an inhibition of platelet aggregation. Thromb Haemost, 1992; 68: 69-73.
21. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М., СПб.: «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. С. 374.
22. Суховьёва О. Г., Жолобова Е. С. Изменения (показатели) гемостаза у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Тезисы «Человек и Лекарство», 2007.
23. Stolz E., Klotzsch C., Schlachetzki F., Rahimi A. High-Dose Corticosteroid Treatment is Associated with an Increased Risk of Developing Cerebral Venous Thrombosis // Eur Neurol, 2003; 49: 247-248.
24. Matusievicz R., Stempniak M., Lebiedowski K. et al. The most frequent complications during long-term corticotherapy. Wiad Lek 1989; 42: 273-7
25. Lieberman E., Heuser E., Gilchrist G. S. et al. Thrombosis, nethrosis and corticosteroid therapy. J Pediatr 1968; 73: 320-8.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач