Патогенетические подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации | Егоров Е.А.

Обзор посвящен патогенетическим подходам к лечению возрастной макулярной дегенерации. Представлены результаты клинических исследований по оценке влияния приема высоких доз антиоксидантов на снижение риска прогрессирования возрастной макулярной дегенерации. Обсуждаются результаты исследований и особенности состава продуктов для поддержания нормального уровня оксикаротиноидов в составе макулярного пигмента.

    Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – социально-значимое заболевание. По данным ВОЗ, ВМД является основной причиной потери зрения в экономически развитых странах [1, 2]. С возрастом увеличивается процент лиц, у которых есть проявления ВМД. В России распространенность заболевания составляет более 15 человек на 1000 населения [3, 4]. В структуре первичной инвалидности по ВМД больные в трудоспособном возрасте составляют более 20% [5, 6].
    В исследованиях последних лет определенную роль в развитии ВМД отдают наследственности. Предполагается возможное влияние на развитие заболевания полиморфизма фактора комплемента Н (CFH) Y402H, а также мутаций генов [7–10]. Установлено, что риск ВМД возрастает до 24% при наличии заболевания у родственников первой степени [11]. 
    Начальная, или «сухая», форма ВМД характеризуется наличием прогрессирующей атрофии пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), хориокапиллярного слоя в макулярной зоне и наличием друз. ПЭС – полифункциональная система, которая отвечает за формирование гематоретинального барьера, накопление витамина А, фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов, поглощение света, синтез биоактивных веществ, антиоксидантную защиту [12, 13]. Друзы представляют собой внеклеточные включения между мембраной Бруха и базальной мембраной ПЭС. Эти включения негативно влияют на доставку питательных веществ от хориокапиллярного слоя к ПЭС, что приводит к гипоксии и нарушению функций ПЭС и хориокапилляров. Гипоксия, в свою очередь, выступает в качестве пускового механизма экспрессии факторов роста и процесса неоваскуляризации, т. е. прогрессирования ВМД.  Существует сложная структура клеточной защиты от фотоповреждения и окислительного стресса. Фототоксичными для сетчатки являются коротковолновая часть спектра видимого света, инфракрасные и ультрафиолетовые лучи.
    Основная часть световой энергии поглощается хрусталиком и меланином ПЭС. Особую роль отводят каротиноидам, входящим в систему защиты от фотоповреждения и окислительного стресса. Каротиноиды лютеин и зеаксантин являются составляющими макулярного пигмента. Он обладает функциями фильтра, через который должны пройти лучи света, прежде чем ими активируются наружные сегменты фоторецепторов. Лютеин и зеаксантин поглощают свет голубой части спектра и нейтрализуют синглетный кислород. Они также способствуют увеличению контрастной чувствительности и снижению аберраций на сетчатке. Лютеин и зеаксантин не синтезируются в организме и поступают только с пищей. Именно от содержания лютеина и зеаксантина зависят плотность макулярного пигмента и его защитные функции [14, 15].
    В ряде исследований уменьшение оптической плотности макулярного пигмента (ОПМП) рассматривается как показатель увеличения риска развития ВМД [16, 17]. Было установлено, что уровень лютеина и зеаксантина при ВМД примерно на 30% ниже, чем у здоровых лиц, а регулярный прием каротиноидов коррелирует с ростом ОПМП [17]. Наблюдалось увеличение плотности ОПМП на 50% через 14 нед. регулярного приема каротиноидов (10,8 мг лютеина, 0,3 мг зеаксантина) [18]. В исследовании LUNA (2007) было показано, что добавление к рациону 12 мг лютеина и 1 мг зеаксантина в сочетании с витаминами С, Е, цинком и селеном приводит к значительному повышению оптической плотности макулярного пигмента в радиусе 0,5 мм от центра сетчатки у большинства людей, включая больных с ВМД. Начало увеличения плотности ОПМП происходит через 2 мес. от начала приема указанных выше антиоксидантов, курсовой прием более 4 мес. способствует значительному увеличению ОПМП, постепенное снижение уровня ОПМП наблюдается в течение 6 мес. после их отмены [19]. 
    Результаты исследования LAST показали, что при ежедневном приеме 10 мг лютеина в течение 12 мес. ОПМП линейно увеличивается, а острота зрения возрастает на 5,4 буквы по шкале ETDRS [20]. 
    По результатам исследования CARMA были установлены достоверное улучшение контрастной чувствительности через 36 мес. после начала приема лютеина (6 мг) и зеаксантина (0,3 мг) в комбинации с антиоксидантами (витамины С, Е и цинк), а также тенденция к улучшению показателей остроты зрения и состояния сетчатки при более высоких концентрациях лютеина в сыворотке крови [21]. В исследовании LUTEGA было отмечено повышение плотности макулярного пигмента, которое коррелировало с увеличением концентрации лютеина в плазме крови при его назначении в виде пищевых добавок, содержащих 10 мг лютеина и 1 мг зеаксантина в сочетании с антиоксидантами [22]. Роль лютеина и зеаксантина, омега-3-жирных кислот в предупреждении ВМД у пациентов группы риска в сравнении с контрольной группой с аналогичной предрасположенностью к развитию заболевания, но не принимавших микроэлементы с антиоксидантным действием, была доказана в исследовании Rotterdam Study [23]. 
    Данные отечественных исследователей также указывают на положительное влияние приема лютеинсодержащих продуктов на состояние фоторецепторного аппарата сетчатки, ее функции и возможности профилактики развития поздних проявлений ВМД [24–28]. Кроме лютеина и зеаксантина рядом исследователей подчеркивалась роль других витаминов и микроэлементов с антиоксидантным действием (селен, витамины С, Е, цинк, медь) в поддержании функций сетчатки. 
    Селен предохраняет от повреждений нуклеиновые кислоты и обладает синергизмом с витаминами Е и С, предупреждая процессы клеточного окисления. Исследования подтвердили необходимость присутствия селена для нормального состояния сосудистой стенки сетчатки и его роль в предупреждении токсического повреждения клеточных мембран [29–31]. 
    Витамин С является антиоксидантом, который защищает сетчатку от действия яркого света и способствует сохранению родопсина в палочках. Витамин С инактивирует свободные радикалы, препятствуя таким образом гликозилированию протеинов и уменьшает проницаемость и ломкость капилляров. 
    Витамин Е (альфа-токоферол) тормозит развитие свободнорадикальных реакций, предупреждает образование перекисей, повреждающих клеточные и субклеточные мембраны [32]. 
    Альфа-токоферол в значительном количестве представлен в сетчатке человека (наружные сегменты фоторецепторов) и ретинальном пигментном эпителии, где концентрация витамина Е напрямую зависит от его поступления с пищей. R. Van Leeuwen et al. в 2005 г. показали обратную корреляцию между увеличением употребления витамина Е и цинка (13 и 9 мг соответственно) и степенью развития ВМД сетчатки, различных ее форм [33]. 
    Цинк регулирует реакции зрительного цикла, участвуя в фосфорилировании родопсина, в ретинальной синаптической передаче, модифицирует плазматическую мембрану фоторецепторов посредством участия в конформационных изменениях мембранных белков, обладает антиоксидантными свойствами в отношении клеток сетчатки. D.J. Tate et al. установили, что цинк обладает защитными антиоксидантными свойствами в культуре клеток ПЭ, предотвращая окислительное повреждение пигментного эпителия [34].
    Влияние, оказываемое цинком на сетчатку и ретинальный пигментный эпителий, объясняет целесообразность его дополнительного применения у пациентов, страдающих ВМД.
    Медь обладает антиоксидантными свойствами в составе фермента супероксиддисмутазы, являющегося звеном естественной антиоксидантной защиты. В нормальных условиях супероксиддисмутаза поддерживает стационарную концентрацию супероксидных радикалов на определенном уровне, защищая тем самым клеточные структуры от повреждающего действия кислородных радикалов. Дефицит меди в организме ведет к снижению активности супероксиддисмутазы. Добавление меди в пищу важно для поддержания активности этого фермента с антиоксидантным действием [35, 36]. 
    Несколько масштабных мультицентровых исследований подтверждают связь между содержанием антиоксидантов в клетках сетчатки и риском развития ВМД. 
    Группа исследователей POLA установила, что высокие плазменные концентрации лютеина и зеаксантина ассоциируются с более низким уровнем развития ВМД [37]. 
    Исследование AREDS (Age Related Eye Disease Study) проводилось в период с 1992 г. по 2005 г. в 11 клинических центрах США с целью оценки влияния высоких доз витаминов С и Е, микроэлементов цинка и меди, а также бета-каротина на прогрессирование ВМД и остроту зрения. Участвовали 4757 пациентов 55–80 лет, которые вошли в 4 группы назначений: антиоксиданты, оксид цинка и оксид меди, антиоксиданты + оксид цинка и оксид меди и плацебо. Было доказано, что прием пациентами формулы AREDS в течение 10 лет (витамин С (500 мг), витамин Е (400 МЕ/268 мг), бета-каротин (15 мг), 80 мг оксида цинка, 2 мг оксида меди) характеризовался 25% снижением частоты развития поздней стадии ВМД и снижением риска потери остроты зрения на 3 и более строчек на 19% [38]. 
    В связи с тем, что после анализа результатов AREDS обнаружилась корреляция между увеличением риска развития рака легких у курильщиков и бывших курильщиков и назначением бета-каротина в составе формулы AREDS, а также тем, что прием цинка в дозе 80 мг способствовал росту числа госпитализаций пациентов с заболеваниями органов мочеполовой системы, был спланирован и проведен второй этап исследования. Одной из целей AREDS 2 (2006–2012 гг.) было оценить возможные преимущества замены бета-каротина на лютеин/зеаксантин и снижения дозировки цинка до 25 мг. Такая дозировка не приводит к снижению уровня абсорбции цинка и является минимальной эффективной. Также задачей AREDS 2 было изучение влияния комбинации лютеин/зеаксантин в сочетании с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (омега-3 ПНЖК) на прогрессирование поздних стадий ВМД. Исследование проходило в 82 клинических центрах с включением 4203 пациентов с имеющимся риском прогрессирования или развития поздней стадии ВМД. При назначении омега-3 ПНЖК профилактический эффект при ВМД не зафиксирован. Прием лютеина/зеаксантина приводил к снижению риска неоваскуляризации на 11% и развития поздних стадий ВМД на 10%. При замене бета-каротина в формуле AREDS на лютеин + зеаксантин наблюдалось дополнительное снижение риска развития поздних стадий ВМД с 34 до 30% в сравнении с результатами AREDS [39].
    Усовершенствованная формула AREDS 2 включала в себя витамин С 500 мг, витамин Е 400 МЕ (268 мг), лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, оксид цинка 25 мг и оксид меди 2 мг. На основании полученных данных формула AREDS 2 с лютеином и зеаксантином была рекомендована к назначению при промежуточной стадии ВМД или любой стадии заболевания на лучшем глазу при наличии далеко зашедшей ВМД на парном глазу. 
    Состав продукта Ретинорм был разработан с учетом данных AREDS и AREDS 2. В состав Ретинорма входят в оптимальных дозировках все компоненты формулы AREDS 2: витамин С 500 мг, витамин Е 150 мг, лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, цинк 25 мг, медь 2 мг и дополнительно 0,100 мг селена. Доза витамина Е была уменьшена с 268 до 150 мг по сравнению с формулой AREDS 2 c учетом Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований, утвержденных решением Комиссии Таможенного союза. Для компенсации уменьшения дозировки витамина Е в состав Ретинорма был включен селен, т. к. он обладает выраженными антиоксидантными свойствами. 
    В настоящий момент на российском рынке Ретинорм занимает важное место среди аналогичных продуктов, включающих каротиноиды, т. к. его состав максимально приближен к усовершенствованной формуле AREDS 2 с дополнительным усилением его антиоксидантных свойств за счет включения в его состав селена. 
    Прогрессирование ВМД приводит к возникновению тяжелых осложнений и часто к потере зрения. Начинать лечение рекомендуется на самых ранних стадиях обнаружения проявлений заболевания. Назначение комплексной терапии с учетом данных последних отечественных и зарубежных исследований позволяет отсрочить наступление тяжелых последствий ВМД. 

Сведения об авторе: Егоров Евгений Алексеевич – д.м.н., профессор. ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. 117997, Российская Федерация, Москва, ул. Островитянова, 1. Контактная информация: Егоров Евгений Алексеевич, e-mail: egorov_ea@rsmu.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.11.2017.
About the author: Eugene A. Egorov – professor. Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. Contact information: Eugene A. Egorov, e-mail: egorov_ea@rsmu.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 16.11.2017. 

Поделитесь статьей в социальных сетях