Факторы, ассоциированные с тяжестью течения тиреотоксической фибрилляции предсердий | Пономарцева Д.А., Бабенко А.Ю.

Введение

Фибрилляцию предсердий (ФП) называют самым серьезным осложнением тиреотоксикоза, поскольку она развивается достаточно часто (в 10–15% случаев) и ассоциирована с повышением риска смертности [1, 2]. Есть доказательства, что пациенты с ФП и гипертиреозом отличаются от пациентов с ФП и нормальной функцией щитовидной железы как клинически [3], так и патофизиологически [4]. При этом недостаточно данных, описывающих характеристики и исходы пациентов с тиреотоксической ФП (ТФП). Также важно отметить недостаточность рекомендаций в отношении стратегий лечения этой группы пациентов [3]. Изучение особенностей течения ТФП, выявление предикторов ее неблагоприятного течения обеспечат более глубокое понимание отличий ТФП от ФП другой этиологии, помогут в создании более подробных рекомендаций для пациентов с ТФП.

При анализе литературы был обнаружен ряд исследований, изучавших соотношение клинических типов ТФП, результаты которых противоречивы. Одни исследования демонстрируют преобладание пароксизмального типа [5, 6], другие — персистирующего [7, 8]. В одном исследовании также проводилось изучение ассоциированных с типом ТФП факторов: длительность тиреотоксикоза менее 1 года (отношение шансов (ОШ) 4,3, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–16,6) и более низкий уровень свободного тетрайодтиронина (ОШ 0,97, 95% ДИ 0,95–0,99) были ассоциированы с пароксизмальной ФП [6]. С нашей точки зрения, к характеристикам течения ТФП, кроме клинического типа, можно отнести также тяжесть симптомов ФП и развившейся сердечной недостаточности (СН) на фоне ФП, частоту сокращений желудочков (ЧСЖ) на фоне ФП. В литературе не было обнаружено исследований, описывающих данные характеристики у пациентов с ТФП.

Таким образом, характеристики тяжести течения ТФП и факторы, с ними ассоциированные, изучены недостаточно, однако их изучение представляется важным как для понимания механизмов развития ТФП, так и с практической точки зрения. В числе прочего это может быть полезно для оптимизации профилактики тяжелых осложнений этого нарушения ритма.

Цель исследования: установить факторы, ассоциированные с тяжестью течения ТФП.

Материал и методы

В исследование включали пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделениях эндокринологии или кардиологии, а также наблюдавшихся амбулаторно у эндокринолога или кардиолога в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России или ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России в период с 2000 по 2019 г. У всех пациентов имели место манифестный тиреотоксикоз и ТФП в анамнезе или на момент включения в исследование. Данные о течении заболевания были получены из медицинской документации и в ходе сбора анамнеза при личном/телефонном опросе. Проводился как минимум один очный визит всех участников для сбора анамнеза и подписания формы информированного добровольного согласия на участие в исследовании. Работа была одобрена локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Критерии включения пациентов:

мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет;

наличие манифестного тиреотоксикоза в анамнезе, обусловленного болезнью Грейвса, токсической аденомой или многоузловым токсическим зобом;

наличие ФП (на момент включения в исследование или в анамнезе), впервые зафиксированной на фоне тирео-токсикоза.

Критерии невключения пациентов:

субклинический тиреотоксикоз без периода манифестного тиреотоксикоза;

наличие в анамнезе ФП до дебюта тиреотоксикоза;

гемодинамически значимые клапанные поражения и пороки сердца, кардиомиопатии нетиреотоксического и неишемического генеза;

тяжелые обструктивные заболевания легких, тяжелые заболевания крови, органная недостаточность тяжелой степени;

хронические интоксикации (алкоголизм, наркомания, токсикомания);

беременность во время тиреотоксикоза.

Для изучения влияния на течение ТФП оценивали следующие данные (факторы, потенциально ассоциированные с тяжестью течения):

Пол и возраст.

Характеристики течения тиреотоксикоза: уровни тиреотропного и тиреоидных гормонов, длительность манифестного (месяцы) и субклинического (более или менее 1 года) тиреотоксикоза, наличие периодов гипотиреоза, количество рецидивов тирео-токсикоза, генез тиреотоксикоза.

Метаболические параметры и сопутствующие заболевания: индекс массы тела (ИМТ), статус курения, нарушения углеводного обмена (сахарный диабет (СД), нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе), артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Параметры эхокардиографии (ЭхоКГ) на фоне ФП: индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ), конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) (наличие/отсутствие), фракция выброса (ФВ) по Симпсон, характер ремоделирования ЛЖ (нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия), диаметр левого предсердия (ЛП), индекс объема ЛП, дилатация ЛП (наличие/отсутствие), давление в легочной артерии (ЛА).

Длительность ФП.

Течение ТФП оценивали по следующим параметрам:

Тип ФП: пароксизмальная, персистирующая, длительно персистирующая, постоянная.

Тяжесть симптомов СН на фоне ФП (I–IV функциональные классы (ФК)): нет симптомов, I–II ФК, III ФК, IV ФК.

Тяжесть симптомов, связанных с ФП, по шкале Европейской ассоциации ритма сердца (European Heart Rhythm Association score of atrial fibrillation (EHRA)): нет симптомов; легкие симптомы, обычная ежедневная активность не нарушена; серьезные симптомы, обычная ежедневная активность нарушена; инвалидизирующие симптомы, обычная ежедневная активность прекращена.

ЧСЖ на фоне ФП (оценивалась во время ЭхоКГ).

Наличие у пациента манифестного тиреотоксикоза подтверждалось при снижении уровня тиреотропного гормона ниже референсного интервала и повышении уровней трийодтиронина и/или тетрайодтиронина выше референсных интервалов. Уровни свободных тиреоидных гормонов в различное время измерялись с помощью различных наборов реагентов, в связи с чем отличались их референсные интервалы. Поэтому для тетрайодтиронина и трийодтиронина было рассчитано превышение верхней границы нормы (во сколько раз уровень гормона превышает верхнюю границу нормы). Длительность тиреотоксикоза устанавливалась в месяцах с момента первых клинических проявлений до достижения эутиреоза.

Наличие ТФП определялось либо присутствием этой патологии в диагнозе, либо наличием в медицинской документации стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) или результатов холтеровского мониторирования с впервые зафиксированной на фоне тиреотоксикоза ФП. При отсутствии возможности точно установить факт появления ФП на фоне тиреотоксикоза пациенты в исследование не включались. Фибрилляция и трепетание предсердий не разделялись: под «пациентами с ФП» подразумеваются пациенты как с фибрилляцией, так и с трепетанием предсердий. Длительность ФП оценивалась по данным анамнеза из медицинской документации. Длительность ФП в случае пароксизмального типа определялась как весь период времени, в течение которого отмечались пароксизмы, а не как суммарная длительность пароксизмов.

Клинический тип ФП устанавливался в соответствии с рекомендациями по ФП [9]. Тяжесть течения ФП оценивалась на основании влияния на сократительную способность миокарда (тяжесть СН согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и ФВ по Симпсон по данным ЭхоКГ на фоне ФП); выраженности симптомов, связанных с ФП (шкала EHRA); ЧСЖ на фоне ФП во время ЭхоКГ.

Оценивались некоторые метаболические параметры и сопутствующие заболевания. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: масса тела (кг) / (рост (м))². Нарушения углеводного обмена устанавливались в случае присутствия патологии в диагнозе и/или приема сахароснижающей терапии, и/или наличия критериев соответствующей патологии, установленных в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» 2019 г. [10]. Наличие АГ подтверждалось при наличии эссенциальной и/или вторичной АГ в диагнозе и/или применения антигипертензивных препаратов, и/или если систолическое артериальное давление (АД) ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД) ≥90 мм рт. ст. были обнаружены по крайней мере дважды в медицинской документации. Основанием для отметки о наличии ИБС являлось присутствие в медицинской документации данных о: клинике стенокардии напряжения в сочетании с наличием ишемических изменений на ЭКГ или ЭхоКГ; безболевой ишемии миокарда, зафиксированной при холтеровском мониторировании; положительном результате стресс-ЭхоКГ или тредмил-теста; задокументированном перенесенном инфаркте миокарда; выявленных при коронарографии гемодинамически значимых стенозах коронарных артерий.

Данные ЭхоКГ. Индекс массы миокарда и относительная толщина стенок ЛЖ, необходимая для определения типа геометрии, рассчитывались по формулам, рекомендованным Американским обществом эхокардиографии в 2005 г. [11]. Для описания геометрии ЛЖ использовалась классификация G. Ganau [12]. Дилатация ЛП устанавливалась при диаметре ЛП более 38 мм, гипертрофия ЛЖ — при ИММ ЛЖ более 115 г/м² для мужчин и более 95 г/м² для женщин [11].

Для статистического анализа использовались программы SPSS Statistics v23. Проводилась проверка всех параметров на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова — Смирнова с поправкой Лилльефорса. Распределение всех изучаемых переменных имело отклонение от нормального (р<0,05 в тесте Колмогорова — Смирнова), поэтому количественные данные представлены как медиана и 1-й и 3-й квартили (Me [Q1; Q3]. Для обработки данных использовали непараметрические тесты: для сравнения двух независимых выборок с интервальной шкалой — критерий Манна — Уитни, более двух независимых выборок с интервальной шкалой — тест Краскела — Уоллиса. Сравнение номинальных переменных проводилось с помощью таблиц сопряженности и рассчитанного по ним критерия χ². В случае четырехпольных таблиц сравнения применяли точный двусторонний критерий Фишера. Для определения предикторов неблагоприятного течения ТФП проводился регрессионный анализ: бинарная логистическая регрессия, метод принудительного включения признаков. За критический уровень статистической значимости принималось значение р<0,05.

Результаты исследования

Характеристика пациентов

В исследование включено 70 пациентов, из них 44 (62,9%) женщины, в возрасте от 24 до 70 лет. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Параметры, характеризующие тяжесть течения ТФП, представлены в таблице 2. Половина пациентов имела персистирующий тип ФП (30% — длительность персистенции менее 1 года, 21,4% — более 1 года), 41,4% — пароксизмальный. Диагноз постоянной ФП был поставлен 7,1% больных. Учитывая небольшое количество пациентов с постоянным типом ФП, при дальнейшем анализе данных персистирующую и постоянную ФП оценивали в совокупности. Симптомы ТФП оценивались по шкале EHRA. Бессимптомной ФП (EHRA 1) в исследуемой группе не было. У 40% пациентов отмечались легкие симптомы (EHRA 2), у 60% — тяжелые или инвалидизирующие симптомы (EHRA 3 или 4). Симптомы СН на фоне ФП были у 80% участников исследования, причем у половины участников — III–IV ФК, у трети — ФВ менее 50%. Медиана ЧСЖ на фоне ФП составила 100 [80; 120] в 1 мин, но не у всех пациентов имела место тахисистолия желудочков: у 37,3% ЧСЖ была менее 90 в 1 мин (на фоне проводившейся пульсурежающей терапии).

Факторы, ассоциированные с тяжелым течением ТФП

Пациенты с различными показателями тяжести сравнивались по признакам, представленным в таблице 1. Сравнение проводилось между следующими группами:

Пароксизмальный или персистирующий тип ФП.

Нет I–II ФК или III–IV ФК СН на фоне ФП.

ФВ (Симпсон) ≥50% или ФВ (Симпсон) <50%.

EHRA 2 или EHRA 3, 4.

ЧСЖ на фоне ФП <90 в 1 мин или ≥90 в 1 мин.

Под тяжелым течением ТФП подразумевались: персистирующий тип, III–IV ФК СН на фоне ФП, ФВ<50%, EHRA 3–4, ЧСЖ ≥90 в 1 мин.

Статистически значимо со всеми показателями тяжести течения ТФП, кроме ЧСЖ, был ассоциирован пол. Процент пациентов мужского пола был значимо выше в группе персистирующей ФП по сравнению с пароксизмальной (48,8% и 20,7% соответственно, p=0,017), среди пациентов с III–IV ФК СН по сравнению с I–II ФК (48,8% и 25,7% соответственно, p=0,048), в группе с ФВ ниже 50% по сравнению с группой с сохранной ФВ (63,3% и 26,7% соответственно, р=0,002) и среди пациентов с тяжелыми симптомами ФП: в группе EHRA 3 и 4 больше, чем в EHRA 2 (52,5% и 16,7% соответственно, p=0,003).

Для подтверждения влияния пола на тяжесть течения ТФП был проведен логистический регрессионный анализ с включением только возраста и пола в список независимых переменных. По результатам анализа к предикторам персистенции ФП, тяжелой СН (III–IV ФК и ФВ<50%) и тяжелых симптомов ФП (EHRA 3–4) независимо от возраста можно отнести мужской пол (табл. 3).

Кроме того, с параметрами, характеризующими тяжесть течения ТФП, были ассоциированы некоторые параметры ЭхоКГ: ИММ ЛЖ, диаметр ЛП и давление в ЛА. Однако по результатам логистического регрессионного анализа с типом ФП был ассоциирован только диаметр ЛП, с тяжестью СН и ФВ — ИММ ЛЖ и диаметр ЛП, с тяжестью симптомов ФП — только ИММ ЛЖ, а с ЧСЖ — ни один из параметров (табл. 4).

 

Обсуждение

Исследуемая выборка пациентов отличалась достаточно тяжелым течением ФП: у половины пациентов имела место СН III–IV ФК, отмечались симптомы ФП, соответствующие EHRA 3–4; у трети участников имело место снижение ФВ менее 50%. Персистирующий тип ФП отмечался чаще (58,6%), чем пароксизмальный (41,4%), что согласуется с данными предыдущих исследований [2, 3, 7, 8, 13]. При анализе литературы не было обнаружено исследований, в которых приводилось бы описание вышеперечисленных характеристик течения ТФП, на наш взгляд, характеризующих тяжесть ФП. Однако наши данные по частоте тяжелой ТФП нельзя экстраполировать на всех пациентов с ТФП, так как большая часть участников исследования — госпитализированные пациенты с тяжелым течением тиреотоксикоза или его осложнений, что обусловлено спецификой медицинских учреждений, где проводился набор пациентов.

Единственным достоверным предиктором тяжелого течения ТФП, по результатам настоящего исследования, оказался мужской пол: он ассоциирован с персистенцией ФП, развитием СН III–IV ФК, снижением ФВ ниже 50% и с тяжелыми симптомами ФП — 3 и 4 по шкале EHRA. В отличие от других исследований, в которых изучалось влияние клинико-анамнестических параметров и других факторов на тип ТФП [6], мы не обнаружили ассоциации длительности тиреотоксикоза и уровня тиреоидных гормонов с тяжестью ТФП. Таким образом, пациентам мужского пола с тиреотоксикозом должно уделяться особое внимание с целью профилактики ФП, а мужчинам с уже развившейся ТФП необходима адекватная пульсурежающая терапия, тиреостатическая терапия с достижением нормального уровня не только тиреоидных гормонов, но и ТТГ, оптимально — раннее радикальное лечение тиреотоксикоза (тиреоидэктомия или радиойодтерапия).

Кроме того, с тяжестью течения ТФП были ассоциированы некоторые эхокардиографические параметры. В группах тяжелого течения ФП ИММ ЛЖ и диаметр ЛП были выше. Это может быть важно для определения прогноза пациентов с данными изменениями, выявленными при ЭхоКГ.

Заключение

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что мужской пол ассоциирован с более тяжелым течением ТФП, проявляющимся в персистенции ФП, развитии СН III–IV ФК, снижении ФВ ниже 50% и наличии тяжелых симптомов ФП — 3 и 4 по шкале EHRA. Этот факт делает целесообразным акцентирование особого внимания на пациентов мужского пола с другими факторами, повышающими риск развития ТФП. Кроме того, в ходе настоящей работы было обнаружено, что некоторые эхокардиографические параметры ассоциированы с тяжестью течения ТФП: диаметр ЛП был ассоциирован с типом ФП, ИММ ЛЖ — с тяжестью симптомов ФП по шкале EHRA, и оба эти параметра — с ФК СН и ФВ на фоне ТФП.

Настоящее исследование дает важную информацию о больных ТФП, которая может быть использована для дальнейшего понимания того, как клинически управлять этой важной группой пациентов. С учетом небольшого объема выборки в настоящем исследовании требуется проведение дальнейших исследований, направленных на подтверждение и расширение полученных результатов, для создания инструмента стратификации риска тяжелого течения ТФП и выработки подходов к лечению и профилактике в этой группе пациентов.

Сведения об авторах:

Пономарцева Дарья Александровна — врач-эндокринолог эндокринологического отделения ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-0434-7808.

Бабенко Алина Юрьевна — д.м.н., руководитель НИО генетических рисков и персонифицированной профилактики НЦМУ «Центр персонализированной медицины», главный научный сотрудник НИЛ диабетологии, профессор кафедры внутренних болезней Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-0559-697X.

Контактная информация: Пономарцева Дарья Александровна, e-mail: savitskayadaria@gmail.com.

Источник финансирования: исследование выполнено в рамках государственного задания № 26 (регистрационный номер АААА-А18-118042390142-5).

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.08.2022.

Поступила после рецензирования 31.08.2022.

Принята в печать 23.09.2022.

About the authors:

Daria A. Ponomartseva — endocrinologist of the Endocrinology Department, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0434-7808.

Alina Yu. Babenko — Dr. Sc. (Med.), Head of the Research Department of Genetic Risks and Personalized Prevention of the World-Class Scientific Center «Center for Personalized Medicine», Chief Researcher of Laboratory of Diabetology, Professor of the Department of Internal Diseases of the Institute for medical Education, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0559-697X.

Contact information: Daria A. Ponomartseva, e-mail: savitskayadaria@gmail.com.

Funding source: the study was performed within State Task No. 26 (Registration No. АААА-А18-118042390142-5).

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 08.08.2022.

Revised 31.08.2022.

Accepted 23.09.2022.