Значение Th17-пути дифференцировки лимфоцитов в патогенезе ювенильного идиопатического артрита

И. З. Турцевич*
Г. А. Новик*, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Калинина**, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Бычкова**, кандидат биологических наук
Н. И. Давыдова**, кандидат биологических наук
* ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России, Москва

Одним из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся в детском возрасте, является ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), в структуру которого входят все формы артрита, которые начинаются до возраста 16 лет, длительностью 6 недель и более, при исключении другой патологии суставов [1–3].

ЮИА является по своей природе аутоиммунным заболеванием, патогенез которого глубоко уходит своими корнями в нарушение регуляции механизмов, посредством которых Т-клетки способны различать «свое» от «чужеродного» [1, 4–6]. Антигенная стимуляция наивных Т-клеток в присутствии специфических цитокинов, продуцируемых клетками первичной иммунной системы, индуцируют активацию, экспансию и дифференцировку в различные эффекторные Т-клетки [7–10].

Ранее считалось, что в патогенезе большинства аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, а также воспалительные заболевания кишечника, играют Th1-клетки и их цитокиновый профиль, так как интерферон гамма (ИФН-γ) и ИЛ-12 обнаруживались в высоких концентрациях в местах воспаления. При этом введение моноклональных антител к ИФН-γ и ИЛ-12 приводило лишь к усугублению течения заболевания, что навело исследователей на мысль, что существует, по крайней мере, еще один тип клеток, который способен индуцировать и поддерживать развитие аутоиммунных заболеваний [8, 11].

Открытие Th17-клеток в 2005 г. Harrington, Langrish, Park и соавт. расширило знание о патогенезе многих воспалительных и инфекционных заболеваний. На протяжении нескольких лет после их открытия не было единого мнения относительно дифференцировки этих клеток. Результаты изучения функционального значения Th17-клеток у мышей и человека выявили существенные различия. Если у мышей для процесса дифференцировки Th17-клеток требуются ИЛ-6 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), то у человека — ИЛ-6 и ИЛ-1β, без необходимости воздействия на этот процесс TGFβ. Acosta-Rodrigues и соавт. (2007), исследовав процесс дифференцировки Th17-клеток в образцах крови человека in vitro, выявили, что активированные моноциты и циркулирующие дендритные клетки, продуцирующие большое количество ИЛ-1β и ИЛ-6, достаточны для дифференцировки Th17-клеток. При добавлении антител, нейтрализующих эти цитокины, дифференцировка Th17-клеток блокировалась. Также была исследована функция TGFβ в дифференцировке Th-клеток. Было обнаружено, что TGFβ блокировал дифференцировку трех основных линий эффекторных Тh-клеток (Th1, Th2 и Th17) у человека, в отличие от мышиной модели [12, 13].

В последнее время проводится большое количество исследований, посвященных изучению роли семейства цитокинов ИЛ-17, а именно ИЛ-17A, который впервые был идентифицирован в 1993 г. P. Rouvier и соавт., задолго до открытия непосредственно Th17-клеток, и первоначально назывался CTLA-8 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 8). ИЛ-17А продуцируется преимущественно активированными CD4⁺ Т-клетками памяти и γδ-Т-лимфоцитами. Семейство цитокинов ИЛ-17 включает в себя 6 членов — ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (или ИЛ-25) и ИЛ-17F. При этом ИЛ-17А высокогомологичен с ИЛ-17F и является наиболее изученным цитокином этого семейства. Различные члены семейства ИЛ-17, вероятно, играют разнообразную биологическую роль, однако Th17-клетки продуцируют лишь 2 представителя этого семейства — ИЛ-17А и ИЛ-17F. Все члены семейства цитокина ИЛ-17 имеют одинаковую структуру белка со значительными расхождениями последовательности на N-концах. ИЛ-17А является гомодимерным гликопротеином, состоящим из 155 аминокислот, и на 55% гомологичен ИЛ-17F, ген, кодирующий ИЛ-17А, локализован на хромосоме 2q31 [14–16].

P. Rouvier и соавт. (1993), исследовав ИЛ-17А, обнаружили, что основной его функцией является активация и усиление дифференцировки нейтрофилов (гранулопоэз) из клеток-предшественников в костном мозге человека. Гиперэкспрессия ИЛ-17А приводит к массивной нейтрофилии в периферической крови и повышению предшественников нейтрофилов в селезенке. Эта функция ИЛ-17А зависит от достаточной экспрессии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и трансмембранной формы SCF (stem cell factor). Гранулопоэтический ответ является важным в контроле иммунной защиты против внеклеточных патогенов, включая бактерии и грибы [14–19].

Новые данные подтвердили ранее полученные результаты относительно ИЛ-17А как о цитокине, продуцируемом Т-клетками. После многочисленных экспериментов стало очевидно, что Th17-клетки и их цитокины ассоциированы с различными аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, ЮИА, системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, аллергия (гиперчувствительность замедленного типа — контактный дерматит) и неатопическая астма [19, 20].

ИЛ-17А охарактеризован как цитокин-индуцирующий цитокин, проявляя свои провоспалительные и гемопоэтические функции за счет способности к стимуляции и высвобождению вторичных цитокинов и хемокинов, оказывая свои биологические свойства на различных типах клеток. К тому же ИЛ-17А и ИЛ-17F могут секретироваться как в виде гомодимера, так и в виде гетеродимера. ИЛ-17А/F-гетеродимер биологически более эффективен, чем ИЛ-17F, но менее эффективен в индукции хемокинов, по сравнению с гомодимером ИЛ-17А [14, 16, 18, 21].

ИЛ-17A в значительных количествах присутствует в воспаленном синовиуме и в небольших количествах в периферической крови пациентов с РА. K. Nistala и соавт. (2008) обнаружили высокий уровень Th17-клеток и ИЛ-17А в суставах детей с ЮИА, в частности, при прогрессирующем олигоартикулярном варианте заболевания. При этом Тh17-клетки были равномерно распределены в популяции Т-хелперов (CD4⁺) и Т-клеток-памяти (CD45⁺RO) [22].

ИЛ-17А индуцирует экспрессию RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand — мембранный белок, цитокин) синовиальными фибробластами и остеобластами, приводя к секреции остеокластогенных факторов, таких как ФНО-α и ИЛ-1 β. Эта Th17-опосредованная индукция остеокластогенеза может представлять важный клеточный механизм в патогенезе костно-хрящевой деструкции при аутоиммунном артрите [23, 24].

Несмотря на значительный прогресс в лечении ЮИА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в частности антагонистами ФНО-α, ИЛ-1β или ИЛ-6, до 30% пациентов не достигают клинико-медикаментозной ремиссии. Вероятно, в патогенезе заболевания этих пациентов превалирующую роль играют Th17-клетки и их ключевые цитокины ИЛ-17А и ИЛ-17F. Испытания моноклональных антител к ИЛ-17А/F при таких аутоиммунных заболеваниях, как псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, показывают многообещающие результаты, основными из которых являются полное блокирование симптомов и стойкая ремиссия. Основываясь на этих данных, вероятно, следующим шагом станет введение этих препаратов в реестр по лечению больных ЮИА [15, 25, 26].

Два моноклональных антитела, напрямую захватывающие и нейтрализующие ИЛ-17А, протестированы в клинических испытаниях на человеке: Secukinumab (AIN457) — полностью человеческое моноклональное антитело, и Ixekizumab (LY2439821) — гуманизированное моноклональное антитело. Другие препараты, специфические для ИЛ-17А, находятся в ранних клинических испытаниях, такие как SCH-900117 и RG4934 [15, 27–29].

Роль Th17-клеток и ИЛ-17А в развитии ЮИА не до конца изучена. Так, остается неясным влияние Th17-клеток на течение и исход заболевания у детей при различных вариантах течения ЮИА. Также остается непонятным, способны ли современные ГИБП, применяемые у детей, ингибировать дифференцировку Th17-клеток из наивных Тh-клеток.

Таким образом, исследование Th17-пути и его влияние на течение заболевания в группе детей с ЮИА представляется наиболее перспективным исследованием, носит практический интерес, связанный с тактикой ведения и лечения детей с ЮИА.

Целью данного исследования было установить особенности Th17-пути дифференцировки лимфоцитов у детей с различными вариантами ЮИА как механизма, определяющего характер клинического течения и исхода заболевания.

Материалы и методы исследования

Количественное определение лимфоцитов и их субпопуляций в условиях in vitro осуществлялось методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью проточной цитометрии с использованием моноклональных антител к их поверхностным антигенам (СD). Таким образом, всем пациентам с ЮИА и группе сравнения было проведено иммунологическое исследование, включавшее определение общего количества CD4⁺ (мономерный трансмембранный гликопротеин, экспрессирующийся на Т-хелперах) клеток, определение дифференцировочного антигена CD45 с изоформами RА, которая является маркером наивных Тh-клеток (CD4⁺CD45⁺RO^—RA⁺), и RO, которая экспрессируется на Тh-клетках памяти (CD4⁺CD45⁺RO⁺RA^—), и «переходную» форму Тh-клеток, несущую обе изоформы — дубль-позитивные Тh-клетки (CD4⁺CD45⁺RO⁺RA⁺). Для определения уровня Th17-клеток был измерен мембранный хемокиновый рецептор CCR6 (CD196), который является маркером этих клеток и характеризует их субпопуляционный состав — наивных Th17-клеток (CCR6⁺RA) и Th17-клеток памяти (CCR6⁺RO).

Забор венозной крови осуществлялся из локтевой вены в объеме 3 мл в стерильные пробирки, содержащие антикоагулянт К2ЭДТА (Vacuette, Germany). Образцы крови хранились при комнатной температуре в течение не более 2 часов до начала исследования. В 500 мкл крови добавляли поочередно моноклональные антитела к поверхностным антигенам CD4⁺ клеток CD4-PC5, наивных Тh-клеток CD45RА-FITC, Тh-клеток памяти CD45RO-ECD (все реактивы Beckman coulter, Immunotech, Франция) и моноклональные антитела к мембранному хемокиновому рецептору CCR6, специфического для Th17-клеток (PE conjugated anti-human CD196, Clon: R6H1, eBioscience, San Diego, CA, USA), создавая, таким образом, 4-цветную метку. В дальнейшем образцы были смешаны на шейкере в течение 1–2 секунд и инкубировались при комнатной температуре 10 минут. После чего добавляли 1 мл лизирующего раствора Versalyse (Beckman coulter, Франция) для лизирования эритроцитов с последующим перемешиванием на шейкере в течение 1–2 секунд и инкубацией при комнатной температуре (18–25 °C) в течение 30 минут. Далее окрашенный материал подвергался исследованию на проточном цитометре (Beckman coulter NAVIOS). Все реагенты были использованы согласно инструкции фирмы-производителя. Результаты выражали в процентах.

Количественное определение цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНО-α

Количественное определение цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНО-α в сыворотке крови больных ЮИА и группы сравнения определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА-ELISA) с применением набора реагентов для ИЛ-1 β, ИЛ-6 и ФНО-α фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск), для ИЛ-17A — eBioscience (San Diego, CA, США).

Всем пациентам было проведено рентгенологическое и ультразвуковое исследование костно-суставной системы. Части пациентам проведена ультразвуковая денситометрия. Преимуществом данного исследования является полное отсутствие лучевой нагрузки на пациента, в отличие от рентгеновской денситометрии. Результаты интерпретировались согласно общепринятым значениям Т (или Z) индекса: от 0 до –1,5 — нормальная плотность костной ткани: от –1,5 до –2,5 — остеопения; ниже –2,5 — остеопороз.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием пакетов SPSS IBM версия 21.0 и Statistica 10. Для сравнения выборок данных использовался анализ таблиц сопряженности, где оценивались критерий Пирсона Хи-квадрат (χ­) для анализа номинальных переменных, заданных таблицами сопряженных признаков типа N × M. Двусторонний критерий Фишера использовался для таблиц 2 × 2. Непараметрический U-критерий Манна–Уитни (Mann–Whitney U Test) использовался для сравнения медиан двух выборок, если распределение хотя бы одной из них существенно отличалось от нормального. Зависимость средних значений Th-популяций и их субпопуляций, наивных Th17-клеток (CCR6+RA+), Th17-клеток памяти (CCR6⁺RO⁺), а также ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНО-α от порядковых значений определялась с помощью построения трех порядковых регрессий с определением значения χ². Для анализа факторов риска персистирования симптомов ЮИА применялась логистическая регрессия с построением дерева решений и ROC-кривой.

Результаты исследования

В исследование было включено 108 детей с различными вариантами ЮИА в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст 10,5 ± 3,8 года), которые полностью соответствовали критериям ILAR (International League of Associations for Rheumatology)(Durban, Edmonton, 2001, second revision 2004). В зависимости от варианта течения все дети были разделены на 4 группы: дети с олигоартритом — 32 пациента (29,6%); дети с полиартритом, серонегативным по ревматоидному фактору (РФ) — 30 пациентов (27,8%); группа с энтезитассоциированным артритом (ЭАС) — 33 ребенка (30,6%) с HLA-B27+ ювенильным анкилозирующим спондилоартритом (ЮАС); группа с системным вариантом течения ЮИА составила 13 детей (12%).

В зависимости от эффективности проводимой терапии дети были разделены на две подгруппы: дети с «активной» болезнью и дети с «неактивной» болезнью. «Активная» болезнь определялась как наличие одного или более суставов с признаками воспаления, болезненности и ограничения функций на фоне проводимого лечения. «Неактивная» болезнь определялась как отсутствие всех клинико-лабораторных признаков суставного воспаления и увеита в течение минимум 1 года на фоне базисной терапии, совпадающих с нулевой активностью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (рис. 1).

Группу сравнения составили 18 условно-здоровых детей с неотягощенной наследственностью по аутоиммунным заболеваниям.

Для оценки активности заболевания и эффективности терапии применялись шкалы ACRpedi и JADAS71 CRP, специально разработанные для использования в педиатрической ревматологической практике.

Сравнительная оценка общей популяции CD4⁺ Т-клеток не выявила различий между пациентами с ЮИА и группой сравнения (р = 0,4), уровень этих клеток был в пределах допустимых значений. В группе детей с «активной» и «неактивной» болезнью статистически значимых различий уровня общей популяции CD4⁺ Т-клеток не выявлено (р > 0,05) (табл. 1).

Наиболее высокий уровень наив­ных Тh-клеток (CD45⁺RA) и наиболее низкий уровень Тh-клеток памяти (CD45⁺RO) наблюдался у детей с олиго- и полиартритом (р = 0,022, р = 0,005 соответственно) как в «активной», так и «неактивной» болезни. При энтезитассоциированном и системном варианте ЮИА статистически значимых различий выявлено не было (р > 0,05) (рис. 2).

Уровень дубль-позитивных Тh-клеток (CD45⁺RO⁺RA⁺) в периферической крови не отличался у детей с различными вариантами течения ЮИА как при «активной», так и «неактивной» болезни (р > 0,05).

Сравнительная оценка уровня маркера Th17-клеток на наивных Тh-клетках (CCR6⁺RA) не выявила статистически значимых отличий между детьми с ЮИА и группой сравнения (р > 0,05).

Статистически значимые отличия отмечались в уровне Th17-клеток памяти (CCR6⁺RO) при всех вариантах течения ЮИА в сопоставлении с группой сравнения (р = 0,001). Наиболее высокий уровень этих клеток в периферической крови был обнаружен у детей с «активным» HLA-B27-ассоциированным артритом (р = 0,001) и системным вариантом артрита (р = 0,002) (рис. 3).

Статистически значимых гендерных различий в уровне Th17-клеток памяти у детей с различными вариантами ЮИА не было выявлено (р > 0,05).

ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17А и ФНО-α были измерены в сыворотке крови у 90 пациентов основной группы и 15 детей группы сравнения.

Уровень ИЛ-1β в сыворотке крови у детей с ЮИА как в «активной», так и «неактивной» болезни статистически достоверно был выше, чем в группе сравнения (р = 0,038). Особенно высокий уровень ИЛ-1β отмечался у больных с активным HLA-B27-ассциированным артритом (р = 0,007). Статистически значимых различий уровня ИЛ-1β между «активным» и «неактивным» артритом при всех вариантах течения ЮИА не отмечалось (р > 0,05) (табл. 2).

При оценке гендерных различий была выявлена статистическая достоверность в группе с «активным» энтезитассоциированным артритом. Так, уровень ИЛ-1β в сыворотке крови у мальчиков с «активным» энтезит-ассоциированным артритом значительно превышал уровень данного цитокина у девочек (22,9 ± 8,4 пг/мл и 11,4 ± 6,9 пг/мл соответственно, при р < 0,05).

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у детей с ЮИА был статистически достоверно выше, чем в группе сравнения (р = 0,005). Наиболее высокий уровень ИЛ-6 отмечался у пациентов с системным вариантом артрита (р = 0,028) и в группе детей с энтезитассоциированным артритом (р = 0,048) табл. 2).

Сравнительная оценка уровня ИЛ-17А в сыворотке крови выявила статистически значимые различия между детьми с ЮИА и группой сравнения (р = 0,001). Наиболее высокий уровень ИЛ-17А отмечался у детей с «активным» энтезитассоциированным артритом (р = 0,001) и системным вариантом течения ЮИА (р = 0,006) (табл. 2).

Уровень ФНОα в сыворотке крови был достоверное выше у детей с ЮИА, при сопоставлении с группой сравнения (р = 0,005). Статистически значимых межгрупповых и внутригрупповых различий у детей с ЮИА обнаружено не было (р > 0,05) (табл. 2).

Сравнительная оценка общего количества CD4⁺ Т-клеток и их субпопуляций в периферической крови выявила положительную корреляцию между общей популяцией Т-хелперов с наивными Тh-клетками (CD45⁺RA) (коэффициент Пирсона = 0,32, р = 0,008) и отрицательную корреляцию с Тh-клетками памяти (CD45⁺RO) (коэффициент Пирсона = –0,25, р = 0,026). Уровень CD45⁺RO негативно коррелировал с уровнем CD45⁺RA (коэффициент Пирсона = –0,85, p = 0,001), а уровень CD45⁺RA отрицательно коррелировал с дубль-позитивными Тh-клетками (CD45⁺RO⁺RA⁺) (коэффициент Пирсона = –0,517, р = 0,001).

С помощью метода линейной корреляции и построением уравнения множественной регрессии была оценена степень влияния Th17-клеток и исследуемых провоспалительных цитокинов на основные клинико-лабораторные показатели, где р < 0,05 считался статистически достоверным.

Как у мальчиков, так и у девочек выявлена положительная корреляция Th17-клеток памяти (CCR6⁺RO) с общим уровнем Th-клеток памяти (R2 = 0,178, p = 0,03), отрицательная корреляция с наивными Th-клетками (R2 = 0,285, p = 0,0001). При дальнейшей оценке была выявлена сильная положительная корреляция ИЛ-1β с ИЛ-6 (R2 = 0,324, р = 0,001) и ИЛ-1β с ФНОα (R2 = 0,229, р = 0,001).

Оценка показателей относительного риска «активного» артрита и клинико-медикаментозной ремиссии у детей с ЮИА в зависимости от уровня Th17-клеток и основных цитокинов в периферической крови показала, что совокупность лишь 2 исследуемых факторов имеет достоверное диагностическое значение. Таким образом, было обнаружено, что при значении ИЛ-17А в сыворотке крови выше 1,04 пг/мл риск рецидива заболевания повышается на 91,5% (OR = 2,755, 95% ДИ = 0,884–8,588, р = 0,04), в сочетании с повышением CCR6⁺RО в периферической крови выше 3,2% риск повышается на 95,2% (OR = 3,030, 95% ДИ = 0,867–10,590, р = 0,003).

При оценке влияния исследуемых параметров на рентгенологические показатели было обнаружено, что совокупность уровня ИЛ-17А выше 1,04 пг/мл и ИЛ-6 выше 10,1 пг/мл в сыворотке крови повышает риск развития остеопороза до 77,5% (OR = 2,902, 95% ДИ = 0,584–14,421, р = 0,008), а при значении ИЛ-6 в сыворотке крови менее 10,1 пг/мл риск развития остеопороза резко понижается — 27,5% (OR = 0,394, 95% ДИ = 0,097–1,598, р = 0,037).

Заключение

Проведенный анализ позволяет использовать определение уровня Th17-клеток в периферической крови и ИЛ-17А в сыворотке крови детей с ЮИА в качестве маркеров высокого риска развития перехода из «неактивной» болезни в «активную». Определение уровня ИЛ-6 и ИЛ-17А в сыворотке крови позволяет выявить группу больных с ЮИА с высоким риском развития костно-суставной деструкции и неблагоприятным вариантом течения заболевания.

Литература

1. Алексеева Е. И. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8. С. 84–89.
2. Баранов А. А., Алексеева Е. И. Детская ревматология. Атлас. М.: Союз педиатров России, 2009. 248 с.
3. Новик Г. А., Аббакумова Л. Н., Летенкова Н. М., Слизовский Н. В., Слизовская Н. Н. Ювенильные артриты — опыт диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2008. № 4. С. 23–27.
4. Cassidy J., Petty R. et al. Textbook of pediatric rheumatology, 6 th Revised edition. Elsevier — Health Sciences Division, 2010. 800 c.
5. Prelog M., Schwarzenbrunner N., Sailer-Hock M., Kern H., Klein-Franke A., Ausserlechner M. J., Koppelstaetter C. et. al. Premature aging of the immune system in children with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis and Rheumatism. 2008. Vol. 58. P. 2153–2162.
6. Smith H. S., Smith A. R., Seidner P. Painful Rheumatoid Arthritis // Pain Physician. 2011. Vol. 14. № 5. P. E427-E458.
7. Калинина Н. М., Кетлинский С. А., Оковитый С. В. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия. М.: Эксмо, 2008. 496 с.
8. Кетлинский С. А. Th17 — новая линия дифференцировки Т-хелперов: обзор данных // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № 2. С. 24–39.
9. Mossmann T. R., Kobie J. J., Lee F. E., Quataert S. A. T helper cytokine patterns: defined subsets, random expression, and external modulation // Immunology Research. 2009. Vol. 45. № 3. P. 173–184.
10. Nakae S., Iwakura Y., Suto H., Galli S. J. Phenotypic differences between Th1 and Th2 cells and negative regulation of Th1 cell differentiation by ИЛ-17 // Journal of leukocyte biology. 2007. Vol. 81. P. 1258–1268.
11. Annunziato F., Romagnani S. Heterogeneity of human effector CD4+ T cells // Arthritis Research & Therapy. 2009. Vol. 11, № 257 (doi:10. 1186/ar2843).
12. Acosta-Rodriguez E. V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1 β and 6 but not transforming growth factor — β are essential for the differentiation оf interleukin 17 — producing human T helper cells // Nature immunology. 2007. Vol. 8. № 9. Р. 942–949.
13. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V. K. IL-17 and Th17 Cells // Annual Review of Immunology. 2009. Vol. 27. P. 485–517.
14. Jiang S. TH17 in health and disease. Springer-Verlag New York Inc. 2011. 552 с.
15. Moissec P., Kolls J. K. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation // Nature reviews. 2012. Vol. 11. P. 763–776.
16. Gaffen S. L. Recent advances in the IL-17 cytokine family // Current Opinion in Immunology. 2011. Vol. 23. № 5. P. 613–619.
17. Pryhuber K. G., Murray K. J., Donnelly P. et al. Polymorphism in the LMP2 gene influences disease susceptibility and severity in HLA-B27 associated juvenile rheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. 1996. Vol. 23. P. 747–752.
18. Schwarzenberger P., La Russa V., Miller A., Ye P., Kolls J. K. IL-17 stimulates granulopoesis in mice: use of an alternate, novel gene therapy-derived method for in vivo evaluation of cytokines // Journal of Immunology. 1998. Vol. 161. № 11. P. 6383–6389.
19. Waite J., Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases // International journal of inflammation. 2012. Vol. 2012. P. 232–242.
20. Eleftheriou D., Isenberg D. A., Wedderburn L. R., Ioannou Y. The coming of age of adolescent rheumatology // Nature Review of Rheumatology. 2014. Vol. 10. P. 187–193.
21. Lee Y. K., Turner H., Maynard C. L., Oliver J. R. et al. Late developmental plasticity in the T helper 17 lineage // Immunity. 2009. Vol. 30. P. 92–107.
22. Nistala K., Moncriefe H., Newton K. R., Wedderburn L. R. Interleukin-17-Producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis, but have a reciprocal relationship to regulatory T cell number // Journal of arthritis and Rheumatism. 2008. Vol. 58. № 3. P. 875–887
23. Liu C., Walter T. S., Huang P., Zhang S., Zhu X., Wu Y., Wedderburn L. R., Tang P. Structural and functional insights of RANKL-RANK interaction and signaling // Journal of Immunology. 2010. Vol. 184. № 12. P. 6910–6919.
24. Lubberts E., Marije I., Koenders E., Oppers-Walgreen B., van den Bersselaar L. et al. Blocking of Interleukin-17 during Reactivation of Experimental Arthritis Prevents Joint Inflammation and Bone Erosion by Decreasing RANKL and Interleukin-1 // American Journal of Pathology. 2005. Vol. 167. № 1. P. 141–149.
25. Corrado A., Neve A., Maruotti N., Cantatore F. P. Bone Effects of Biologic Drugs in Rheumatoid Arthritis // Clinical and Developmental Immunology. Vol. 201. P. 105–112.
26. Sarkar S., Tesmer L. A., Endres J. L. et al. Interleukin-17 as a molecular target in immune-mediated arthritis // Journal of Arthritis and Rheumatism. 2007. Vol. 56. № 1. P. 89–100.
27. Genovese M. C., van den Bosch F., Roberson S. A., Bojin S., Biagini I. M., Ryan P. et al. LY2439821, a humanized anti-interleukin-17 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study // Arthritis and Rheumatism. 2010. Vol. 62. P. 929–939.
28. Hueber W., Patel D. D., Dryja T., Wright A. M., Koroleva I., Bruin G. et al. Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17 A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis // Science Translational Medicine. 2010. Vol. 2. № 52. P. 52–72.
29. Leonardi C., Matheson R., Zachariae C., Cameron G., Li L. et al. Anti-IL-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis // New England Journal of Medicine. 2012. Vol. 366. P. 1190–1199.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач