Взаимосвязь между бронхиальной астмой и злокачественными новообразованиями на молекулярном уровне | Радыгина Л.В., Барыбкина М.Н.

Введение

Бронхиальная астма (БА) является одним из факторов риска развития различных видов онкологических заболеваний. В ходе исследования, которое длилось 9 лет, наблюдались 2027 пациентов с БА и 1637 контрольных участников [1]. У 2% пациентов с БА был диа­гностирован рак, и при этом уровень заболеваемости раком составил 383,02 случая на 100 000 человек в год. Это значительно выше показателя заболеваемости в сопоставимых контрольных группах — 139,01 случая на 100 000 человек в год (p<0,001). У пациентов с БА выявили четыре основных вида рака: рак молочной железы, толстой кишки, легкого и предстательной железы [1].

Наиболее изучена связь между БА и раком легкого (РЛ). БА и РЛ — это серьезные проблемы здравоохранения, которые актуальны во всем мире. Существует предположение о том, что БА может увеличивать вероятность развития РЛ [2]. Q. Huang et al. [3] провели метаанализ 24 популяционных когортных исследований с участием 1 072 502 пациентов и показали, что БА приводит к повышенному риску развития РЛ. Выявлен более высокий риск РЛ у женщин с БА [3]. Таким образом, БА может повышать риск развития РЛ, при этом наиболее высока вероятность развития мелкоклеточного РЛ [4].

Рак легкого и БА имеют общие патофизиологические черты, среди них общие иммунологические особенности, хроническое воспаление, окислительный стресс, клеточное старение и ремоделирование дыхательных путей. Ремоделирование — это сложный процесс, который возникает в результате аномальной активации восстановления тканей. Он наблюдается в дыхательных путях пациентов с БА из-за хронического воспаления, окислительного стресса и повреждения тканей. Этот процесс характеризуется необратимыми структурными и функциональными изменениями в дыхательных путях, такими как фиброз тканей, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), избыточное отложение коллагена и утолщение базальной мембраны. Многие процессы, связанные с ремоделированием, в частности ЭМП, также играют ключевую роль в патогенезе РЛ. Это подчеркивает потенциальную связь между БА и РЛ, что открывает новые горизонты для разработки эффективных стратегий лечения [5].

У БА и РЛ существуют общие иммунологические особенности. Прогноз РЛ улучшается при инфильтрации микроокружения опухоли клетками системы Т-хелперных клеток типа 1 (Т-helper 1 — Th1), включая клетки Th1, макрофаги M1, естественные клетки-киллеры (Natural killer cells — NK cells) и СD8⁺
Т-клетки. Напротив, при инфильтрации микроокружения опухоли клетками системы Th2, включая клетки Th2, макрофаги M2 и врожденные лимфоидные клетки типа 2 (type 2 innate lymphoid cells — ILC2), а также иммуносупрессивными миелоидными супрессорными клетками (Myeloid Derived Suppressor Cells — MDSCs) и регуляторными Т-клетками (regulatory T cells — Tregs), прогноз рака ухудшается. В то же время атопический фенотип БА, характеризующийся высоким уровнем Th2, связан с более чем двукратным увеличением частоты развития РЛ по сравнению с людьми, не страдающими БА [6]. Цель исследования — рассмотреть потенциальные молекулярные мишени, а также лекарственные препараты, которые могут быть использованы для лечения как БА, так и злокачественных новообразований (ЗНО), в частности РЛ.

Лекарственные средства, которые могут быть использованы для одновременного лечения БА и ЗНО

A. Woo et al. [7] отметили, что высокая кумулятивная доза ингаляционных кортикостероидов у пациентов с БА была связана с 56% снижением риска РЛ. А. Maeda-Minami et al. [8] исследовали связь между антагонистами рецепторов к лейкотриенам (АЛТР) и профилактикой ЗНО. Выявлено, что использование АЛТР может предотвратить развитие ЗНО у пациентов с БА.

Тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) — ключевой регулятор аллергического воспаления в легких, коже и кишечнике. Однако при избыточной активности он может вызывать различные аллергические, хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также способствовать развитию ЗНО. Для снижения активности ТСЛП были разработаны биологические препараты, в том числе тезепелумаб. Показана эффективность этих препаратов в лечении тяжелой БА, и сейчас проходят клинические испытания для применения в терапии других заболеваний, связанных с избыточной активностью ТСЛП [9].

Вандетаниб — это препарат, который относится к группе низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы. Он оказывает терапевтическое действие, в первую очередь, на пациентов с РЛ, подавляя активность рецептора к фактору роста эндотелия сосудов 2-го типа. Однако до сих пор неясно, может ли вандетаниб быть эффективным при других заболеваниях легких, таких как БА. В исследованиях показано, что вандетаниб влияет как на аномальное сужение дыхательных путей, так и на воспаление при лечении БА. Это позволяет предположить, что вандетаниб может быть использован для лечения БА [10].

Ферменты как молекулярная мишень, участвующая в развитии ЗНО и БА

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой протеолитические ферменты, которые отвечают за модификацию внеклеточного матрикса благодаря своей каталитической активности. Среди них ММП-12 выделяется как один из ключевых ферментов, вовлекающийся в развитие ЗНО и БА. Для лечения ЗНО и БА крайне необходимо разработать эффективные и селективные ингибиторы, которые будут направлены именно на ММП-12 [11].

Специфическая для лимфоцитов протеинтирозинкиназа (Lymphocyte cell-specific protein-tyrosine kinase — Lck) является членом семейства киназ Src, который представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, играющую важную роль в различных процессах: активации иммунных клеток, распознавании антигенов, росте опухолей и цитотоксическом ответе. Применение селективных ингибиторов тирозинкиназ продемонстрировало свою эффективность не только в торможении роста опухолей, но и в лечении БА [12].

Митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen activated protein kinase — MAPK) регулируют множество процессов в клетках, включая их рост, выживание, дифференцировку и апоптоз. Развитие различных воспалительных респираторных заболеваний, в частности БА и РЛ, у людей связано с нарушением регуляции сигнальных путей MAPK. MAPK может стать потенциальной мишенью для разработки лекарственных препаратов [13].

Аденозин-5′-монофосфат активируемая протеинкиназа (5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase — AMPK) представляет собой высококонсервативный эукариотический фермент, который является регулятором клеточного энергетического гомеостаза. Он обладает противовоспалительными, антиоксидантными, противораковыми и противофиброзными свойствами. При заболеваниях легких, таких как немелкоклеточный РЛ и БА, нарушается активность AMPK. Поэтому разработка препаратов, действие которых нацелено на AMPK и ее модуляцию, для лечения легочных заболеваний становится все более актуальной [14].

Деформированная / NIKs-родственная киназа 1 (Misshapen/NIKs-related kinase 1 — MINK 1) является частью семейства киназ зародышевого центра млекопитающих. Эта киназа играет важную роль в регуляции клеточного цикла, апоптоза, организации цитоскелета, миграции клеток, эмбриогенеза и гомеостаза тканей. Кроме того, она вовлечена в патогенез БА и образование опухолей, а также в формирование устойчивости к лекарственным препаратам при ЗНО. Подавление активности MINK1 снижает миграцию раковых клеток, что открывает новые горизонты для разработки терапевтических стратегий. Нацеливание на MINK1 может стать многообещающим подходом к лечению пациентов, которые не реагируют на современные химиотерапевтические препараты. Также модуляция активности MINK1 может оказывать влияние на течение БА [15].

Белковые аргининметилтрансферазы 1 типа (Protein arginine methyltransferase 1 — PRMT 1) играют важную роль в воспалительных процессах, ремоделировании дыхательных путей, пролиферации фибробластов, увеличении митохондриальной массы и дисфункции эпителия. Эти процессы происходят благодаря метилированию субстрата и неферментативной активности, что, в свою очередь, может оказывать влияние на возникновение и развитие БА и РЛ. Разрабатываются ингибиторы PRMT 1, которые могут стать перспективными терапевтическими средствами для борьбы с этими заболеваниями [16].

Аргиназа — фермент, рассматриваемый как терапевтическая мишень для лечения ЗНО и БА. Разработаны производные пиперидина на основе бороновой кислоты, которые являются ингибиторами аргиназы [17].

Цитокины как молекулярная мишень, участвующая в развитии ЗНО и БА

Трансформирующий фактор роста β (Transforming growth factor β — TGF-β) представляет собой цитокин, который экспрессируется всеми клетками человеческого организма. Нарушения в передаче сигналов TGF-β могут привести к развитию различных заболеваний, включая ЗНО. Однако наиболее хорошо изучена связь между воздействием TGF-β и этиопатогенезом при БА [18].

Активин А (Activin A — Act A) является членом суперсемейства TGF-β, он влияет на такие процессы, как пролиферация клеток, заживление ран, апоптоз и метаболизм. Отмечено, что уровни Act A повышаются при ряде заболеваний, в том числе БА и ЗНО. Снижение уровня Act A может быть новым терапевтическим подходом для контроля БА и ЗНО [19].

Тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) представляет собой член семейства цитокинов IL-2 и широко известен как ключевой регулятор воспалительных реакций типа 2. Нарушение регуляции пути рецептора к ТСЛП играет важную роль в развитии не только БА, но и ЗНО. Таким образом, блокада ТСЛП может стать перспективной стратегией для лечения как аллергических заболеваний, так и ЗНО. Разработана новая гуманизированная форма моноклонального антитела против ТСЛП. Это антитело может стать важным шагом к созданию эффективного препарата для терапии аллергических заболеваний и ЗНО [20].

Хемокиновый (С-Х-С мотив) лиганд 3 (C-X-C Motif Chemokine 3 — CXCL3) — это белок, который входит в подсемейство хемокинов C-X-C. Он обладает сильным хемоаттрактантным действием на нейтрофилы, что способствует развитию воспалительных реакций. CXCL3 может проявлять как проопухолевое, так и противоопухолевое действие. Кроме того, CXCL3 играет роль в развитии БА, влияя на микросреду. Таким образом, воздействие на CXCL3 может быть важным как в контексте опухолеобразования, так и в лечении БА [21].

Хемокиновый (С-Х-С мотив) лиганд 20 (Chemokine (C-C motif) ligand 20 — CCL20) представляет собой небольшой цитокин, принадлежащий к семейству хемокинов C-C. Он взаимодействует со своим гомологичным рецептором 6 к хемокинам (C-C chemokine receptor type 6 — CCR6), который экспрессируется на различных типах клеток. В дыхательной системе CCL20-CCR6 проявляет повышенную активность при заболеваниях, таких как аллергическая БА и немелкоклеточный РЛ. Это способствует привлечению воспалительных медиаторов и изменению микроокружения опухоли. Терапевтические вмешательства, направленные на CCL20 и CCR6, такие как антитела и антагонисты, могут уменьшить прогрессирование заболевания [22].

Бронхиальная астма и РЛ могут привести к тяжелому осложнению — синдрому высвобождения цитокинов. Нанотехнологии открывают новые горизонты в области лечения воспалительных процессов в легких. К таким технологиям относятся наночастицы, липосомы, наносуспензии, моноклональные антитела и вакцины. Эти препараты способны эффективно воздействовать на клетки и молекулы, способствуя устранению воспалительных процессов. Нанотехнологические методы могут также использоваться для лечения «цитокинового шторма», который является тяжелым осложнением, возникающим при БА и РЛ [23].

Рецепторы как молекулярная мишень, участвующая в развитии ЗНО и БА

Рецептор к аденозину A2B (adenosine receptor A2B — A2BR) — это один из четырех рецепторов, которые активируются аденозином и связаны с G-белком. Многие типы клеток, такие как клетки рака мочевого пузыря, рака молочной железы, клетки гладких мышц бронхов экспрессируют A2BR на высоком уровне, что говорит о его потенциальной роли в развитии БА и ЗНО. Сульфорафан и другие изотиоцианаты, содержащиеся в крестоцветных овощах, таких как брокколи и цветная капуста, способны ингибировать сигнализацию A2BR [24].

Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor — TLR) — это ключевые элементы врожденного иммунитета, которые играют важную роль в развитии различных заболеваний. Повышающая или понижающая регуляция передачи сигналов TLR7 участвует в развитии и прогрессировании многочисленных заболеваний, включая хронические воспалительные и инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания и ЗНО. Агонисты TLR7 продемонстрировали значительный потенциал в лечении БА и аллергии, а также в качестве противораковых препаратов [25].

Циклический гуанозинмонофосфат аденозинмонофосфат (Cyclic guanosine monophosphate adenosine monophosphate — cGAMP) активирует стимулятор генов интерферона (Stimulator of interferon genes — STING), который приводит к развитию воспалительных реакций. Этот сложный молекулярный путь играет важную роль в развитии и прогрессировании различных респираторных заболеваний, включая РЛ и БА. Таким образом, сигнальный путь cGAMP-STING стал многообещающей новой терапевтической мишенью, открывающей новые горизонты в диа­гностике и лечении респираторных заболеваний [26].

Рецепторы к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1). Установлено, что экспрессия рецепторов ГПП-1 в эозинофилах пациентов с БА была значительно ниже, чем в эозинофилах здоровых людей. Это позволяет сделать вывод о том, что агонисты рецептора к ГПП-1 могут оказывать прямое воздействие на эозинофилы, участвующие в обострении БА. Агонист рецепторов к ГПП-1 подавляет пролиферацию, клеточный цикл и миграцию клеток РЛ, а также препятствует процессу ЭМП. Агонист рецепторов к ГПП-1 подавляет пролиферацию клеток РЛ in vivo. Это делает агонисты рецепторов к ГПП-1 перспективными препаратами для лечения респираторных заболеваний, таких как БА и РЛ [27].

CD28 представляет собой костимулирующий рецептор, отвечающий за передачу второго сигнала, необходимого для активации Т-клеток. При БА и ЗНО происходит изменение активности CD28. Изучение CD28 имеет важное значение для разработки методов лечения ЗНО и БА [28].

Другие белки как молекулярная мишень, участвующая в развитии ЗНО и БА

Галектины представляют собой группу белков, способных связывать β-галактозид и участвующих в различных процессах, включая иммунный ответ, клеточную адгезию и развитие воспаления. Эти белки играют ключевую роль в возникновении РЛ. Кроме того, галектины участвуют в патофизиологии БА. Среди них наиболее изучены галектин-3, галектин-9 и галектин-10, которые были исследованы на моделях БА у людей и животных [29].

Галектин-3 представляет собой многоцелевой белок, вовлеченный в разнообразные физиологические и патологические процессы. Он может вырабатываться и секретироваться различными типами клеток в легких, а его повышенная экспрессия была обнаружена при респираторных заболеваниях, таких как БА и РЛ. Генетическая и фармакологическая регуляция уровня галектина-3 может оказать терапевтический эффект при лечении легочных патологий [30].

Остеопонтин (ОПН) представляет собой многофункциональный фосфорилированный белок, который может вырабатываться и секретироваться различными типами клеток в легких. Его повышенная экспрессия была выявлена при таких респираторных заболеваниях, как РЛ и БА. ОПН играет роль в воспалительных реакциях, активации иммунных клеток, фиброзе, ремоделировании тканей, а также в процессе опухолеобразования, что характерно для этих респираторных патологий. Генетическая и фармакологическая регуляция уровня ОПН может иметь терапевтический потенциал в лечении БА и РЛ [31].

Хитиназо-3-подобный белок-1 (Chitinase-3-like 1-protein — CHI3L1) представляет собой гликопротеин, входящий в семейство хитиназных белков. Он играет важную роль в различных биологических процессах, включая клеточную пролиферацию и тканевое ремоделирование. Уровень CHI3L1 повышается при различных заболеваниях, таких как ЗНО и БА. Исследования показывают, что этот белок играет ключевую роль в патогенезе этих заболеваний [32]. В настоящее время активно разрабатываются методы противовоспалительной терапии, направленной на подавление активности CHI3L1. Эти исследования могут привести к новым открытиям в области лечения болезней, связанных с повышением уровня этого белка [33].

Тканевой фактор (Tissue factor — TF) представляет собой трансмембранный белок, который участвует в процессе коагуляции, известном как внешний путь. Этот белок является основным инициатором физиологического гемостаза, предотвращая локальное кровотечение в месте повреждения. Однако при некоторых заболеваниях, таких как БА и ЗНО, наблюдается аномальная экспрессия тканевого фактора, которая приводит к запуску множества сигнальных путей. Эти пути поддерживают тромбоз, ангио-генез, воспаление и метастазирование, что усугубляет патологические состояния [34].

РНК как генетическая мишень, участвующая в развитии ЗНО и БА

МикроРНК, или миРНК, представляют собой короткие некодирующие одноцепочечные молекулы РНК длиной примерно 22 нуклеотидов, которые играют важную роль в процессе посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Одним из ключевых игроков среди миРНК является миРНК-26a, которая участвует в развитии респираторных заболеваний, таких как РЛ и БА. МиРНК-26a играет значительную роль в патогенезе и прогрессировании респираторных заболеваний, что делает ее многообещающей терапевтической мишенью [35].

В последнее время миРНК, содержащиеся во внеклеточных везикулах (ВВ), привлекают все больше внимания. Это связано с их ключевой ролью в процессе межклеточного взаимодействия и развитии БА и РЛ. ВВ представляют собой мембранные структуры, которые клетки выделяют во внешнюю среду. Они содержат разнообразные биомолекулы, такие как ДНК, РНК, липиды и белки. МиРНК внутри ВВ, известные как ВВ-миРНК, способствуют эффективному взаимодействию клеток, регулируя экспрессию генов. Уровень экспрессии этих миРНК может отражать различные заболевания и существенно влиять на функционирование иммунных клеток, хроническое воспаление дыхательных путей, их ремоделирование, клеточную пролиферацию, ангиогенез, ЭМП и другие патологические процессы. Таким образом, ВВ-миРНК играют важную роль в возникновении, развитии и ответе на лечение респираторных заболеваний, таких как БА и РЛ [36].

N6-метиладенозин (N6-methyladenosine — m6A) представляет собой одну из наиболее распространенных модификаций матричной РНК (мРНК) в эукариотических клетках. Эта модификация способствует более быстрому метаболизму и трансляции мРНК, а также играет важную роль в процессах клеточной дифференциации и в ответе на стресс. Исследование показало, что m6A играет ключевую роль в возникновении и развитии респираторных заболеваний, таких как БА и РЛ. Это открывает новые горизонты для разработки эффективных методов лечения БА и РЛ, делая m6A потенциальной мишенью для исследований и разработок [37].

Все чаще для лечения респираторных заболеваний используется РНК-терапия. Исследования на людях и животных быстро продвигались с начала XXI века в попытке найти лечение респираторных заболеваний, в частности, РЛ и БА [38].

За последнее десятилетие РНК-терапия с применением малой интерферирующей РНК (small interfering RNA — siRNA) и мРНК стала новаторским терапевтическим средством для лечения и профилактики многих состояний — от вирусной инфекции до ЗНО. Большинство клинически одобренных видов РНК-терапии предусматривают парентеральное введение. Особое внимание нужно уделить альтернативным методам введения РНК. Введение посредством ингаляции является неинвазивным способом доставки РНК и предлагает привлекательную альтернативу инъекции. Распыление является особенно привлекательным методом из-за возможности доставки больших доз РНК во время спокойного дыхания. Доставка РНК с помощью распыления продемонстрировала многообещающий потенциал для лечения нескольких заболеваний легких, таких как БА, для которых способ доставки имеет решающее значение для клинического успеха [39].

Влияние на запрограммированную клеточную гибель, участвующую в развитии ЗНО и БА

Ферроптоз представляет собой особый тип запрограммированной клеточной гибели. В отличие от апоптоза, некроптоза и аутофагии, ферроптоз сопровождается накоплением железа, активных форм кислорода и перекисей липидов. Также происходит истощение глутатиона и инактивация GSH-пероксидазы 4 (Glutathione peroxidase 4 — GPX4). Ферроптоз тесно связан с возникновением и развитием респираторных заболеваний, включая БА и РЛ. Выявление спе­ци­фических индукторов и ингибиторов ферроптоза имеет важное значение для разработки более эффективных стратегий лечения этих заболеваний [40].

Пироптоз — это особый тип запрограммированной гибели клеток, который происходит в условиях воспаления и в основном регулируется белками семейства гасдермина, включая гасдермин Е (GSDMA-E) и пейвакин (Pejvakin — PVJK). При активации этих белков образуются поры в плазматической мембране, что приводит к гибели клеток. Хотя ранее большинство исследований было сосредоточено на роли пироптоза в развитии ЗНО, недавние работы начали предполагать его участие в развитии аллергических заболеваний. Воздействие на пироптоз может открыть новые горизонты для лечения БА и ЗНО [41].

Недавние исследования открыли новую форму медь-зависимой клеточной гибели, известную как купроптоз, что вызвало интерес к роли меди в развитии заболеваний. Этот процесс отличается от других известных механизмов клеточной гибели. Он осуществляется через прямое связывание ионов меди с липоилированными компонентами цикла трикарбоновых кислот. В результате происходит агрегация липоилированных белков, что вызывает токсический стресс для белков и в конечном итоге приводит к гибели клетки. Нарушение обмена меди может играть определенную роль в патогенезе различных респираторных заболеваний, включая БА и РЛ. Поэтому разработка терапевтических стратегий для действия на купроптоз становится все более актуальной задачей [42].

Заключение

В обзоре рассмотрены основные перспективные направления для дальнейших исследований на молекулярном уровне взаимосвязи между БА и ЗНО. Наиболее хорошо изучена связь между БА и РЛ. Эти заболевания имеют схожие патофизиологические характеристики, такие как хроническое воспаление, окислительный стресс, клеточное старение и ремоделирование дыхательных путей. Помимо механизмов ремоделирования, существует связь между РЛ и БА, обусловленная иммунологическими особенностями. Ингаляционные кортикостероиды и антагонисты рецепторов к лейкотриенам, которые используются для лечения БА, могут снижать риск развития ЗНО. Тезепелумаб и вандетаниб обладают как противоастматическим, так и противоопухолевым действием. Ферменты, цитокины, рецепторы и другие белки, а также некоторые типы РНК являются мишенями, участвующими в развитии ЗНО и БА. Актуальным является разработка методов воздействия на эти мишени. В последнее десятилетие РНК-терапия стала инновационным методом лечения и профилактики как БА, так и ЗНО. Запрограммированная клеточная гибель, включая ферро-птоз, пироптоз и купроптоз, может быть одной из мишеней, участвующих в развитии ЗНО и БА. Поэтому разработка терапевтических стратегий для воздействия на запрограммированную клеточную смерть становится все более актуальной задачей.

Сведения об авторах:

Радыгина Любовь Викторовна — научный сотрудник отдела научной информации по проблемам наук о жизни ВИНИТИ РАН; 125315, Россия, г. Москва, ул. Усиевича, д. 20; ORCID iD 0000-0003-2853-770X

Барыбкина Мария Николаевна — к.б.н., заведующая отделением научной информации по проблемам наук о жизни ВИНИТИ РАН; 125315, Россия, г. Москва, ул. Усиевича, д. 20; ORCID iD 0009-0007-9619-8992

Контактная информация: Радыгина Любовь Викторовна, e-mail: lubarаdygina@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 18.04.2025.

Поступила после рецензирования 19.05.2025.

Принята в печать 11.06.2025.

About the authors:

Lyubov V. Radygina — Researcher at the Department of Scientific Information «Life Sciences», All-Russian Institute of Scientific and Technical Information; 20, Usievich str., Moscow, 125315, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2853-770X

Maria N. Barybkina — Researcher at the Department of Scientific Information «Life Sciences», All-Russian Institute of Scientific and Technical Information; 20, Usievich str., Moscow, 125315, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-9619-8992

Contact information: Lyubov V. Radygina, e-mail: lubarаdygina@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 18.04.2025.

Revised 19.05.2025.

Accepted 11.06.2025.