Взаимодействие лекарство-ген и фармакотерапевтический ответ

Несмотря на значительные достижения современной медицины и фармации, внедрение огромного количества новых лекарственных средств, повышение эффективно-сти и безопасности лекарственной терапии остаются актуальными вопросами реальной врачебной практики. На помощь в решении данного вопроса приходит новая наука – молекулярная медицина. В рамках этого направления в настоящее время активно разраба-тываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности до начала их применения. Этот подход получил название «персонализированная медицина».

В статье на основании многочисленных литературных данных представлен анализ практического использования возможностей клинической фармакогенетики и фармакоге-номики при лечении кислотозависимых заболеваний, а также бронхиальной астмы. Под-черкивается важное положение о том, что персонализированная медицина – это, прежде всего, индивидуальный (фармакогенетический) подход к применению лекарственных средств, а фармакотерапевтический ответ зависит от взаимодействия лекарства и гене-тической характеристики пациента. Указывается, что персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит практическое применение новых молекулярных технологий для совершенствования оценки предраспо-ложенности к болезням, их профилактики и лечения.

Ключевые слова: персонализированная медицина, фармакогенетика, фармакоге-номика, клиническая фармакология, фармакотерапевтический ответ, кислотозависимые заболевания, бронхиальная астма.

DRUG-GENE INTERACTION AND PHARMACOTHERAPEUTIC RESPONSE VASILEVSKI I.V.
Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

Summary
Despite the significant achievements of modern medicine and pharmacy, the introduction of a huge number of new drugs, increasing the effectiveness and safety of drug therapy remain relevant issues of real medical practice. To help in solving this issue comes a new science — molecular medicine. In the framework of this area, technologies are currently being developed that allow individualizing the choice of drugs and their dosage regimens, the prognosis of their effectiveness and safety prior to their use. This approach is called «personalized medicine.»
Based on numerous literature data, the article presents an analysis of the practical use of the possibilities of clinical pharmacogenetics and pharmacogenomics in the treatment of acid-dependent diseases, as well as bronchial asthma. The important point is emphasized that personalized medicine is, first of all, an individual (pharmacogenetic) approach to the use of drugs, and the pharmacotherapeutic response depends on the interaction of the drug and the genetic characteristics of the patient. It is indicated that personalized medicine is a new doctrine of modern healthcare, based on the practical application of new molecular technologies to improve the assessment of disease susceptibility, their prevention and treatment.

Key words: personalized medicine, pharmacogenetics, pharmacogenomics, clinical pharmacology, pharmacotherapeutic response, acid-dependent diseases, bronchial asthma.

Стремительное развитие и внедрение новых технологий в медицинскую практику характеризуется как значительный прорыв в познании и расширении возможностей человека. Тем не менее, несмотря на значительные достижения современной медицины и фармации, внедрение огромного количества новых лекарственных средств (ЛС), повы-шение эффективности и безопасности лекарственной терапии остаются актуальными вопросами сегодняшнего дня. Как указывает профессор Сычев Д.А. [1], на помощь в решении данного вопроса приходит новая наука – молекулярная медицина. Цитируемый автор, ведущий специалист по данной проблеме, констатирует тот факт, что в настоящее время активно разрабатываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности, до начала их применения. Этот подход получил название «персонализированной медицины» [1-3].

Мы являемся свидетелями того, что доктрина доказательной медицины, сыгравшая огромную роль в совершенствовании оказания медицинской помощи, трансформируется в доктрину персонализированной медицины, предполагающей применение методов направ-ленного индивидуального лечебно-диагностического воздействия на пациента с учетом его генетических, физиологических, биохимических и других особенностей. Основное направление персонализированной медицины – фармакогенетика. Это изучение генети-ческой зависимости действия ЛС на организм пациента, оптимизирование и персона-лизация профилактики и лечения, избежание нежелательных побочных эффектов через выявление индивидуальных особенностей организма [4-6]. Важным инструментом персонализированной медицины является изучение биомаркеров [7].

В клинической медицине широко используются биологические маркеры (БМ), являющиеся индикаторами биологических и патобиологических процессов [8-10]. Как указывает академик РАН, профессор Чучалин А.Г., проблема изучения БМ при патологии охватывает широкие области знаний от скрининга, стратификации рисков, диагнос-тического процесса, оценки степени тяжести заболевания, контроля над течением болезни, идентификация фенотипов с той или иной патологией, что позволяет оптими-зировать лечение пациентов с позиций персонифицированной терапии [11]. Для исследо-вания роли БМ используют различный биологический материал, при этом изучение форменных элементов крови, ферментов, гормонов, других биохимических субстратов, традиционно является широко применяемым в научно-практической медицинской деятельности [11,12].

Следует констатировать тот факт, что биомаркеры, призванные эффективными у взрослых, часто экстраполируются на детскую популяцию без учета отличия патогенеза, фенотипических особенностей клиники заболеваний и результата фармакотерапевтичес-кого ответа при лечении того или иного заболевания [13,14]. Перспективным направлени-ем по оптимизации проводимой фармакотерапии и у взрослых, и у детей, является фарма-когенетический подход к применению лекарственных средств [15,16].

Большинство лекарственных средств (ЛС), попадая в организм человека, подвер-гается метаболизму — биотрансформации, в ходе которой происходит изменение фармако-логической активности ЛС, снижение липофильности, повышение гидрофильности моле-кул ЛС. Биотрансформация осуществляется в основном в печени и протекает в виде двух фаз. В 1-ю фазу биотрансформации происходят реакции окисления, восстановления, гидролиза. Во 2-ю фазу биотрансформации происходят реакции коньюгации с более гидрофильными молекулами. Следует подчеркнуть, что важнейшим ферментом биотранс-формации является цитохром Р450, который имеет более 1000 изоферментов, 5 из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) метаболизируют до 90% всех ЛС [17-20]. В таблице 1 представлены типичные субстраты основных изоферментов цитохрома Р450.

Таблица 1. Типичные субстраты основных изоферментов цитохрома Р450 (цитировано по [21] и [22] с модификацией автора)

Под действием определенных ЛС может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени (изоферменты цитохрома Р450). В результате при одновременном назначении многих ЛС с индукторами микросомальных ферментов повышается скорость метаболизма ЛС и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты. В таблице 2 представлена информация по сравнительной характеристике индукторов основных изоферментов цитохрома Р450.

Целый ряд ЛС проявляют свои ингибирующие свойства относительно активности изоферментов цитохрома Р450 (табл. 3).

Все этапы фармакогенетики ЛС находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих ферменты биотрансформации ЛС и транспортеры ЛС [18]. Гены, кодирую-щие выработку изоферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, отличаются большим полиморфизмом, от которого зависит фармакокинетика препаратов, их эффективность и безопасность. В таблице 4 представлены данные о локализации генов изоферментов Р450, участвующих в метаболизме ЛС.

Таблица 2. Индукторы основных изоферментов цитохрома Р450 [23]

Таблица 3. Ингибиторы основных изоферментов цитохрома Р450 [17,18]

Таблица 4. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных средств [18]

С практической точки зрения представляет большой интерес рассмотрение взаимо-действия пары «лекарство-ген» и фармакотерапевтического ответа на примере использо-вания ингибиторов протонной помпы. В связи со значительной распространенностью среди населения кислотозависимых заболеваний в реальной врачебной практике актуаль-ной является оптимизация использования антисекреторных лекарственных средств. Среди них наиболее активными по фармакодинамическому эффекту являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В современной клинической медицине все более внедряются принципы персонифицирующей терапии, основанной на фармакогенетических особеннос-тях действия ЛС при различных нозологических формах заболеваний. Проанализированы рациональные подходы к оптимизации использования указанной группы ЛС в реальной клинической практике врача с учетом современных клиникофармакологических представ-лений и данных по фармакогенетике ИПП (речь идет о фармакогенетических препаратах по современным представлениям) с акцентом на персонифицирующую терапию. Исполь-зованы доступные литературные источники, включая базу данных PubMed, а также собственный врачебный опыт.

ИПП в настоящее время являются наиболее эффективным классом антисек-реторных препаратов и широко применяются в лечении гастродуоденальной патоло-гии [18,24]. Все ИПП являются пролекарствами, для активации которых важна скоро-сть ионизации при кислом значении рН и скорость метаболизма в печени. Несмотря на общий механизм действия и фармакологические эффекты ЛС этого класса, в кли-нической практике наблюдается межиндивидуальная вариабельность влияния на про-дукцию соляной кислоты. Большинство фармакогенетических исследований, проведен-ных к настоящему времени, продемонстрировали влияние генотипа на эффективность ИПП. Большой вклад в метаболизм ИПП вносит цитохромная система печени (Р450). Определенные различия между ИПП наблюдаются в путях метаболизма, в частности, они касаются вклада разных изоферментов системы цитохрома Р450 – CYP3А4 и CYP2C19. Наибольшее значение в метаболизме ИПП имеет изофермент CYP2C19, под воздействием которого образуются неактивные метаболиты и который опреде-ляет основные фармакокинетические показатели – максимальную концентрацию (Cmax), площадь под кривой (AUC), клиренс [25,26].

В зависимости от наличия разных аллелей генов изофермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов в соответствии с их способностью мета-болизировать ИПП: экстенсивные метаболизаторы (ЕМ) – носители диких аллелей (генотип CYP2C19*1/*1), промежуточные метаболизаторы (IМ) – имеют мутации CYP2C19*2 и CYP2C19*3, слабые метаболизаторы (РМ) (CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3, CYP2C19*2/*3) и ультрабыстрые метаболизаторы (UM) – генотип CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17 [27,28]. Д.А.Сычев с соавт. [29] изучили частоту генетических полиморфизмов CYP2C19 у 971 российского пациента с пептической язвой, получавших ИПП как ЛС первой линии. Это исследование является первым в России, в котором определена частота аллеля CYP2C19*17, связанная со сверхбыст-рым фенотипом пациентов, для которых характерна низкая эффективность ИПП по подавлению образования соляной кислоты. Ультрабыстрыми метаболизаторами (UM) оказались 386 пациентов (39,76% от общего числа), экстенсивными метаболизатора-ми (ЕМ) были 317 человек (32,65%). Таким образом, из 971 пациента с пептической язвой у 703 человек (72,4% от общей выборки) в связи с более активной метаболиза-цией ИПП можно прогнозировать недостаточную эффективность ЛС данной группы, особенно омепразола и эзомепразола, в меньшей степени – пантопразола и лансопра-зола в стандартных рекомендуемых дозах.

Установлено, что у медленных и быстрых метаболизаторов величина AUC наиболее значимо различается для препаратов первого поколения – омепразола, пантопразола, лансопразола (в 6,3; 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда как для препарата второго поколения рабепразола – только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкладом CYP2C19 в его метаболизм [25]. Исследования показывают, что значительная часть людей имеет нарушенную способность метаболизировать ИПП через CYP2C19 [30]. В клинических руководствах, разработанных голландской рабочей группой по фармакогенетике (DPWG), содержатся рекомендации по дозировке для четырех из шести ИПП: омепразола, эзомеразола, пантопразола и лансопразола. Эксперты рекомендуют высокие изменения дозы для ИПП, метаболизм которых больше зависит от CYPC19. В случае фенотипов UM / RM рекомендуется увеличение дозы на 400%, 200% и 100–200% для пантопразола, лансопразола и омепразола соответственно. Для эзомепра-зола, метаболизм которого меньше зависит от CYPC19, рекомендуется увеличение дозы на 50–100% для людей с фенотипом UM / RM [31]. С позиций клинической фармако-логии важно подчеркнуть, что рабепразол, имея фармакокинетические отличия от других ИПП и меньшую зависимость от метаболизма с помощью CYP2C19, обладает клиническими преимуществами. Для рабепразола свойственен неэнзима-тический путь метаболизма с образованием тиоэфира.

Преодоление проблем, связанных с определением генетического полимор-физма CYP2C19 у конкретных пациентов в реальной врачебной практике, пока представляет большие затруднения, так как молекулярно-генетические исследова-ния еще малодоступны практикующему врачу. Тем не менее, на практике можно заподозрить принадлежность пациентов к быстрым метаболизаторам, ориентиру-ясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3-4-е сутки от начала приема ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую дина-мику при эпителизации эрозий и рубцевания язвенных дефектов у пациента. С учетом установленных фармакогенетических характеристик, клинико-фармаколо-гически предпочтительно эмпирически использовать из ЛС группы ингибиторов протонной помпы – например, рабепразол [25,32]. Международный согласитель-ный документ по эрадикации Helicobacter pylori (Maastricht IV/Florence Consensus Repot) содержит рекомендации применения именно рабепразола в условиях нали-чия проблем с резистентностью Helicobacter pylori к антибиотикам в случаях от-сутствия успеха в эрадикации, что позволяет повысить эффективность фармако-терапевтического ответа на 8-12% даже при отсутствии генетического тестирова-ния пациентов [33].

Для практических врачей актуальной является информация по лечению бронхиальной астмы с учетом результатов многочисленных фармакогеномных исследований, проводимых в различных странах мира [34-36]. Достижения в области высокопроизводительных геномных технологий улучшили понимание патофизиологии заболевания и позволили лучше охарактеризовать реакцию и токсичность лекарственных средств на основе индивидуальной генетической структуры. В настоящее время все активнее стало проводиться изучение роли фармакогеномики не только на взрослой популяции, но и в педиатрической практике [37-40].

Приведен анализ ряда публикаций по результатам фармакогеномных исследований у детей с аллергическими заболеваниями.

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, которое у каждого пациента имеет свои особенности течения. Существует целый ряд фенотипов БА, выделенных на основании клинических, физиологических критериев и характеристик разнообразных биомаркеров [9-11]. При лечении БА наиболее широко используются ингаляционные селективные β2-агонисты, действующие на β2-адренорецептор (ADRB2). Последний опосредует физиологические реакции дыхательных путей, включая бронхо-дилатацию, снижает чувствительность гладкой мускулатуры бронхов к неспецифическим бронхоспастическим стимулам, усиливает мукоцилиарный клиренс, ингибирует холинер-гическую нейтротрансмиссию, а также выделение медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Ген, кодирующий ADRB2, является чрезвычайно полиморфным. Некоторые полиморфизмы гена ADRB2 приводят к изменениям аминокислотной последовательности β2-адренорецептора, что нарушает его функциональные свойства, влекущие либо отсутствие бронхолитического эффекта, либо нежелательные побочные проявления. Предпринимаемые многочисленные исследования гена ADRB2 расширяют наши пред-ставления о возможностях повышения эффективности фармакотерапии БА [34,41,42].

E.A.Toraih и соавт. [43] изучили риск развития БА и эффективность фармако-терапии у детей и подростков по двум наиболее распространенным вариантам гена ADRB2, а именно rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu). Авторы выявили важный для практики факт, что гаплотип Gly16/Glu27 у гомозиготных лиц обеспечивал защиту от развития астмы и был связан с более низкой частотой возникновения дыхательной недостаточности и образования мокроты. В то же время гаплотип Arg16/Gln27 демонстри-ровал ассоциацию с более эффективным ответом на проводимое лечение БА с использова-нием селективных β2-агонистов [43].

Представляет большой практический интерес исследование роли полиморфных локусов Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 в патогенезе атопических заболеваний у детей в Беларуси [44]. В данной работе было обследовано 276 детей с БА, 11 пациентов с атопическим дерматитом (АД) и 214 здоровых индивидуумов (контроль). Как указывают авторы проведенного исследования, выявленные частоты аллелей полиморфного локуса Arg16Gly и генотипов в контрольной группе соответствовали данным европейских и российских ученых. Статистически значимые различия в распределении частоты встреча-емости генотипов полиморфного локуса Arg16Gly от контрольной группы были выявлены у пациентов с атопической патологией в целом (р=0,01), а также в группах пациентов с БА (р=0,05) и с АД (р=0,05). Цитируемые авторы обосновывают тот факт, что аллель 16Gly гена ADRB2 встречался чаще в группах белорусских детей с атопической патологией по сравнению с группой контроля (р=0,04), что указывает на ассоциацию данного аллеля с повышенным риском развития атопической патологии (OR=1,28; 95% CI 1,01-1,63). Частота встречаемости генотипа 16ArgArg была статистически значимо в 2 раза выше в контрольной группе по сравнению со всеми группами пациентов (р=0,003 — для общей группы, р=0,01 — для пациентов с БА и р=0,02 — для группы с АД), что указывает на протективную значимость данного генотипа в отношении риска возникновения атопических заболеваний в целом (OR=0,48; 95% CI 0,29-0,79). Авторами установлена ассоциация генотипа 27GluGlu полиморфного локуса Gln27Glu с предрасположенностью к АД (OR=1,89; 95% CI 1,09-3,30) и снижением вероятности возникновения дермо-респираторного синдрома (присоединение к АД бронхиальной астмы) (OR=0,47; 95% CI 0,28-0,80). Н.Н.Чакова и соавт. на основании выявления отсутствия различий в распределении аллельных вариантов Gly16Arg гена ADRB2 между группами пациентов с БА и АД, предположили, что аллель 16Gly гена ADRB2 через нарушение проведения регуляторного сигнала в адренореактивной системе участвует в формировании фенотипа аллергических заболеваний (АЗ) в целом [44].

По данным Пономаревой М.С. с соавт. [45], изучавших семейный полиморфизм гена ADRB2 при БА в детском возрасте, мутация в гене ADRB2 у детей с БА встречается чаще, чем у практически здоровых: в 2 раза — по Arg16Gly и в 3 раза — по Gln27Glu. У трети детей с БА встречается одновременно мутация обоих полиморфизмов, причем мутация полиморфизма Gln27Glu всегда находится в комбинации с мутацией полимор-физма Arg16Gly. Авторами выявлен факт того, что причиной обострения астмы в группе детей с мутациями гена является контакт с аллергеном, а у детей с астмой, но без мутации – респираторные инфекции. Семейный характер полиморфизма гена ADRB2 прослежи-вался у 27,5% детей с БА, мутация обоих полиморфизмов в парах «пробанд-родитель» констатирована в 12,5% случаев (преимущественно в паре с матерями – до 80%) [45].

Сопоставление данных об эффективности неотложной терапии при приступе БА у детей в зависимости от тяжести и фенотипа заболевания, а также особенностей генотипа полиморфизма Arg16Gly ADRB2 показало, что у пациентов с генотипом Gly16Gly насту-пает быстрое истощение чувствительности β2-адренорецепторов к β2-агонистам коротко-го действия (феномен «down-регуляции»). Указанное исследование, как и вышеприве-денные, иллюстрируют современные возможности к обоснованию эффективной фармакотерапии любого заболевания, в частности, БА у детей и подростков [46].

Генетическая детерминированность может быть ответственна за 60-80% вариации ответа на ряд противоастматических препаратов [47]. Особую актуальность для прак-тического здравоохранения имеет дальнейшее изучение генов лекарственных мишеней, в частности, гена β2-адренорецептора, изменение функциональной активности которого существенным образом сказывается на эффективности лекарственной терапии бронхиаль-ной астмы. A.Scaparrotta и соавт. [48] провели исследование с целью выявления связи однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) ранее изученного гена ADRB2 на фармако-терапевтический ответ β2-агонистов короткого действия у детей с астмой. Присутствие генотипов Arg/Gly или Gly/Gly в положении 16 гена ADRB2 было достоверно связано с ухудшением ответа на применяемые бронхолитики (FEV1 по данным бронходилатацион-ного теста составила 108,68%±15,62% в Arg/Arg против 101,86%±14,03% в Arg/Gly или Gly/Gly пациентов, р=0,02).

Важным с практических позиций является исследование Ж.А.Мироновой и соавт. в котором авторы обнаружили ассоциации аллельных вариантов Gly16Arg гена ADRB2 с клиническими фенотипами БА [49]. При оценке количества эозинофилов в перифери-ческой крови как косвенного показателя активности аллергического воспаления было выявлено, что носительство генотипа 16GlyGly гена ADRB2 у пациентов с БА повышало риск эозинофилии в периферической крови практически в 6 раз, а по мере увеличения вклада аллеля 16Arg содержание эозинофилов в крови уменьшалось. В этом же исследо-вании было показано, что носительство аллеля 16Gly гена ADRB2 повышало риск развития дыхательной недостаточности (ДН) 2 степени в 17 раз, что позволило рассмат-ривать аллель 16Arg как протективный фактор в отношении прогрессирования ДН [49].

Профессор И.И.Балаболкин и соавт. [50] анализируют современные научные иссле-дования, посвященные изучению генетической детерминированности фармакологи-ческого ответа на лечение больных БА ингаляционными глюкокортикоидами, β2-агонис-тами короткого действия и антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Приводятся данные об участии аллеля Gly16 в формировании фенотипа с тяжелым течением БА и толерантностью к терапии β2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами, а различный ответ на антилейкотриеновые ЛС может быть связан с полиморфизмом промотора гена ALOX5. Авторы на основании обзора исследований и собственных данных делают вывод о том, что полиморфные варианты генов могут изменять ответ пациентов с бронхиальной астмой на проводимую терапию и их определение должно быть использовано для прогнозирования индивидуальной реакции на конкретные противоастматические ЛС [50].

В заключение целесообразно привести высказывание профессора Д.А. Сычева, главного редактора журнала «Фармакогенетика и фармакогеномика», о том, что «лавино-образное увеличение числа публикаций, касающихся фармакогенетики и фармакогено-мики, показывает, что это направление вызывает повышенный интерес со стороны не только ученых, но и практикующих врачей». Цитируемый автор – ведущий специалист по рассматриваемой проблеме – подчеркивает, что персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит практическое применение новых молекулярных технологий для совершенствования оценки предрасположенности к болезням и их профилактики и лечения [51,52].

Общепризнано, что самой перспективной технологией персонализированной медицины является фармакогенетическое тестирование, которое становится все более доступным методом в практическом здравоохранении относительно определенных лекарст-венных средств. Следует подчеркнуть, что и в Республике Беларусь направление по фармакогенетическим и фармакогеномным исследованиям стало успешно применяться в реальной врачебной практике, демонстрируя современный подход к оказанию медицин-ской помощи населению на основе индивидуальных характеристик пациентов в рамках стратегии персонализированной медицины [44,53,54].

Литература

1. Сычев Д. Лечить не болезнь, а больного, или фармакогенетика в действии. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: www.zdrav.net/analysis/lechit. – Дата доступа: №4628, 28 ноября 2014.

2. Кукес В.Г., Олефир Ю.В., Прокофьев А.Б. и соавт. // Клиническая фармакология и терапия. – 2016. – №25 (5). – С.14–17.

3. Scarpa M., Ceci A., Tomanin R., et al. // EPMA J. – 2011. – Vol.2, N2. – P.231–239.

4. Цубанова Н.А., Бурьян Е.А., Севастьянова Т.В., Деримедведь Л.В. // Рациональная фармакотерапия. – 2016. – №1. – С.32–36.

5. Василевский И.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17 (2). – С.129.

6. Zhou Y., Mkrtchian S., Kumondai M., et al. // Pharmacogenomics J. – 2019. – Vol.19, N2. – P.115– 126.

7. Lauschke V.M., Milani L., Ingelman-Sundberg M. // The AAPS Journal. – 2018. – Vol.20, N4.

8. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. // Фарматека. – 2016. – №14. – С.14–19.

9. Василевский И.В. // Здравоохранение. – 1996. – №1. – С.10–13.

10. Василевский И.В. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2017. – №1. – С.47–59.

11. Чучалин А.Г. // Тер. архив. – 2014. – №3. – С.4–13.

12. Василевский И.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17 (2). – С.128–129.

13. Goldman J., Becker M.L., Jones B., et al. // Biomark Med. – 2011. – Vol.5, N6. – P.781–794.

14. Shastry B.S. // J Pediatr Genet. – 2012. – Vol.1. – P.79–84.

15. Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Сычев Д.А. и др. // Российские медицинские вести. – 2014. – Т.XIX, №2. – С.57–62.

16. Jacob T.B., Pharm D., David G., et al. // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. – 2018. – Vol.23, N6. – P.499–501.

17. Сычев Д.А., Денисенко Н.П., Отделенов В.А., Смирнов В.В. // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2016. – №2. – С.4–11.

18. Клиническая фармакология. Учебник. Под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. М., 2017. – 1024 с.

19. Василевский И.В. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2014. – №6. – С.5–23.

20. Василевский И.В. Особенности применения лекарственных средств в детском возрасте. Клиническая фармакология: Учебное пособие / Под ред. проф. М.К. Кевры. – Минск, 2015. – С.78–89.

21. Rendic S. // Drug Metab Rev. – 2002. – Vol.34, N1–2. – P.83–448.

22. James R. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. – London, 2008.

23. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). http:// www. fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM292362.pdf.

24. Василевский И.В. Клинико-фармакологические подходы к лечению заболеваний системы пищеварения у детей и подростков. в кн.: Видаль. Специалист Беларусь. Справочник «Педиатрия». – М., 2015. – С.313–364.

25. Леонова М.В. // Медицинский совет. – 2015. – №17. – С.96–101.

26. Hagymбsi K., Mьllner K., Herszйnyi L., Tulassay Z. // Pharmacogenomics. – 2011. – Vol.12, N6. – P.873–888.

27. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., et al. // Pharmacogenomics. – 2004. – Vol.5, N2. – P.181– 202.

28. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. // Indian J. Med. Res. – 2008. – Vol.127, N6. – P.521–530.

29. Sychev D.A., Denisenko N.P., Sizova Z.M., et al. // Pharmgenomics Pers. Med. – 2015. – Vol.8. – P.111–114.

30. Rouby E.N., Lima J.J., Johnson J.A. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2018. – Vol.14, N4. – P.447–460.

31. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol.89. – P.662–673.

32. Василевский И.В. Оптимизация использования ингибиторов протонной помпы с учетом их фармакогенетической характеристики в реальной врачебной практике педиатра. Материалы 26 Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – М., 2019. – С.128–130.

33. Malfertheiner P.,Megraud F., O’Morain C.A., et al. // Gut. – 2012. – Vol.61. – P.646–664.

34. Yue Huo, Hong-Yu Zhang. // Genes. – 2018. – Vol.9. – P.2371.

35. Meyers D.A., Bleecker E.R., Holloway J.W., Holgate S.T. // Lancet Respir. Med. – 2014. – Vol.2. – P.405–415.

36. Vijverberg S.J., Farzan N., Slob E.M., et al. // Expert Review of Respiratory Medicine. – 2018. – Vol.12, N1. – P.55–65.

37. Бочков Н.П. // Педиатрия. – 2001. – №3. – С.4–7.

38. Сычев Д.А. // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. – №5. – С.77–83.

39. Stevens A., De Leonibus C., Hanson D., et al. // Pharmacogenomics. – 2013. – Vol.14, N15: Review.

40. Lindsey K., Mathew G., Kitzmiller J. // Clin. Pediatr. (Phila). – 2014. – Vol.53, N9. – P.831–838.

41. Hizawa N. // J. Clin. Pharm. Ther. – 2009. – Vol.34, N6. – P.631–643.

42. Sбnchez-Martнn A., Garcнa-Sбnchez A., Isidoro- Garcнa M. // Methods Mol. Biol. – 2016. – Vol.1434. – P.255–272.

43. Toraih E.A., Hussein M.H., Ibrahim A., et al. // Frontiers In Bioscience Elite. – 2019. – Vol.11. – P.61–78.

44. Чакова Н.Н.. Воловик Н.О., Ниязова С.С. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2017. – №3. – С.30–34.

45. Пономарева М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А. и др. // Пермский медицинский журнал. – 2015. – №32 (5). – С.30–36.

46. Банадыга Н.В., Волошин С.Б. // Современная педиатрия. – 2016. – №4 (76) . – С.62–65.

47. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. – М., 2010. – 160 с.

48. Scaparrotta A., Franzago M., Marcovecchio M.L., et al. // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. – 2019. – Vol.32, N3. – P.164–173.

49. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Янчина Е.Д., Дубина М.В. // Проблемы клинической медицины. – 2009. – №1 (19). – С.58–61.

50. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. // Бюллетень сибирской медицины. – 2017. – №16 (2). – С.20–31.

51. Сычев Д.А. // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2015. – №1. – С.3.

53. Левданский О.Д., Родькин М.С., Данилов Д.Е. и др. // Молекулярная и прикладная генетика. – 2016. – №20. – С.80–86.

54. Родькин М.С., Левданский О.Д., Панкратов В.С., Данилов Д.Е. // Молекулярная и прикладная генетика. – 2017. – №22. – С.43–51.

Опубликовано: Медицинские новости.- 2020.- № 3.- С. 5 — 10