Возможности применения интерферона в лечении беременных с изменениями шейки матки вирусного генеза

И. О. Макаров, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Овсянникова, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Куликов
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Заболеваемость различными вирусными инфекциями неуклонно растет с каждым годом. Здоровый человек защищен от вирусных инфекций своей иммунной системой и, прежде всего, системой интерферона [2]. Нарушение синтеза интерферонов характерно, в частности, для беременных [10]. При этом вирусные инфекции на фоне гестационной иммуносупрессии могут приводить к различным осложнениям, включая синдром потери плода, фетоплацентарной недостаточности (ФПН), синдрома задержки развития плода (СЗРП). Причины этого кроются в способности вирусов поражать ткани плаценты с развитием эндотелиопатий и нарушением местного иммунитета [1, 6, 7, 10].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных возбудителей инфекций, передающихся половым путем (ИППП). В частности, ВПЧ служит причиной развития остроконечных кондилом, рака шейки матки и других опухолей половых органов, что обусловливает чрезвычайную важность поиска эффективных методов лечения инфекции ВПЧ [1, 3, 6].

При наличии данной инфекции у беременной оптимальным вариантом лечения является безопасная противовирусная терапия, эффективная в отношении ВПЧ. Требования к подобной противовирусной терапии включают не только разрешение высыпаний, но и отсутствие рецидивов минимум 6–12 месяцев [12].

Дисплазия шейки матки ассоциируется с ВПЧ высокого риска, поскольку она характеризуется хромосомной анеуплоидией, генетической нестабильностью и склонностью к озлокачествлению [5, 13].

Доброкачественные заболевания шейки матки сопровождаются высокой частотой урогенитальных инфекций, среди которых преобладает папилломавирусная инфекция (ПВИ): у пациенток с эктопией она диагностируется в 32,4% случаев, с лейкоплакией — в 56,0%; с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями — в 95,5%; после хирургического лечения предрака шейки матки — в 42,0%, при полипах — в 38,8%. У беременных с неизмененной шейкой матки частота ПВИ составляет 34,0% [8].

Частота доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных составляет 78,6%. В их структуре преобладают цервикальные интраэпителиальные неоплазии (33,6%), эктопии (24,0%), полиповидные образования цервикального канала (9,3%) [8].

Частота децидуоза у беременных с неизмененной шейкой матки составляет 17,0%, с эктопией — 46,1%, эктропионом — 33,9%, с лейкоплакией — 12,0%, с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями — 35,5%, после применения инвазивных методов лечения предрака шейки матки — 38,0% [8].

Полиповидные образования цервикального канала у беременных бывают двух типов: истинные полипы с децидуализацией (62,1%) и децидуальные псевдополипы (37,9%), которые имеют отличительные кольпоскопические, ультразвуковые, морфологические и иммуногистохимические особенности [8].

Течение беременности у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки характеризуется высокой частотой невынашивания и ФПН: при наличии полиповидных образований цервикального канала — у 72,2% и 16,6%, после инвазивных методов лечения предрака шейки матки — у 74,0% и 22,0%, при эктопии и эктропионе — у 26,8% и 15,7%, при лейкоплакии — у 16,0% и 12,0%, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии — у 17,7% и 15,5% пациенток соответственно [8].

Частота репродуктивных потерь у беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки максимальна после хирургического лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий в прегравидарный период (8,0%) и при полиповидных образованиях цервикального канала (5,6%); при эктопии и CIN она составила 2,7% и 2,2% соответственно [8].

Современное лечение инфекции ВПЧ направлено не на сам вирус, а лишь на устранение симптомов инфекции. Одной из наиболее важных целей лечения дисплазии шейки матки является предупреждение озлокачествления [4, 12].

Деструкция, цитотоксические препараты и фотодинамическая терапия, используемые в рамках стандартного лечения диспластических процессов в шейке матки, противопоказаны во время беременности [4, 12].

В настоящее время широкое применение при вирусных инфекциях нашли препараты интерферона, которые, как факторы защиты и средства поддержания иммунитета, обладают широким спектром профилактического и лечебного действия, в том числе и в отношении вирусов [10]. Известно, что у женщин во II и III триместрах беременности можно использовать препараты интерферона для интравагинального применения, которые благодаря низкой адсорбционной способности влагалища оказывают преимущественно местное воздействие и не представляют риска для плода.

Нами было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности применения препарата интерферона у беременных с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ.

Благодаря своему фармакокинетическому профилю использование препаратов интерферона в суппозиториях не требует специальных мер предосторожности, и они наиболее безопасны во время беременности [2, 11, 12].

Материал и методы исследования

В исследование были отобраны 30 беременных с эктопией, ассоциированной с ВПЧ, что подтверждено данными цитологического исследования с оценкой по Папаниколау, полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и кольпоскопией, во II триместре беременности (15–19 недель).

Критерии отбора пациенток включали: наличие патологии шейки матки, существовавшей ранее до беременности и не леченной до настоящей беременности; данные цитологического исследования, ПЦР-диагностики и кольпоскопии. В исследовании приняли участие беременные начиная со II триместра (с 15 недель до 19 недель) беременности, способные выполнять требования протокола и предоставившие письменное информированное согласие.

Критериями исключения являлись: I триместр беременности; тяжелые нарушения функции сердца, легких, печени и почек в стадии декомпенсации; гиперчувствительность к интерферону или другим компонентам препарата, которая устанавливалась по данным анамнеза или в момент первого введения препарата; прием противовирусных или иммуномодулирующих препаратов в течение 3 предшествующих месяцев; наличие более тяжелой патологии шейки матки; подтвержденная ВИЧ-инфекция; наличие психоневрологических заболеваний; несоблюдение протокола исследования.

При анализе клинико-демографических данных статистически значимых различий по основным характеристикам между участницами исследования выявлено не было. Возраст обследованных женщин колебался в пределах от 19 до 32 лет и составил в среднем 25,16 ± 4,43 года.

Для проведения ПЦР-диагностики использовали сертифицированные тест-системы. Взятие соскоба клеток с поверхности шейки матки и экзоцервикса для проведения исследования проводили в одно и то же время суток (утром) с помощью щеток-эндобрашей в одноразовую пробирку типа «Эппендорф» с транспортной средой.

Цитологическое исследование шейки матки с оценкой по Папаниколау выполняли всем женщинам (n = 30) трижды: в начале исследования, через 10 дней и через 28 дней от начала исследования.

Материал был представлен соскобом клеток с экзоцервикса и эндоцервикса, который наносили на предметное стекло и фиксировали в 96% растворе этилового спирта в течение 5 минут.

Кольпоскопию осуществляли при помощи кольпоскопа Sensitec-2000 (Голландия) с применением методов расширенной кольпоскопии, цветофильтров и увеличением до 36 раз.

Всем пациенткам назначали интерферон альфа-2b 250 000 МЕ и таурин 0,005 г (Генферон^® Лайт) по схеме: 1 суппозиторий интравагинально 2 раза в день на ночь в течение 10 дней, затем перерыв 7 дней и далее по 1 суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней.

Клинический мониторинг беременных осуществляли через 10 дней от начала лечения (ближайшее наблюдение) и через 28 дней (28 ± 1 день) от начала исследования (отдаленное наблюдение). Все лабораторные исследования проводили перед началом лечения, через 10 дней от начала лечения и через 4 недели от начала исследования.

Таким образом, результаты первого исследования служили базовым значением, результаты второго исследования характеризовали клиническую эффективность применявшегося препарата, а третьего — восстановление микробиоценоза гениталий.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики в программах Excel для Windows XP, SPSS и Statistica. Для оценки достоверности различий до и после лечения применяли t-критерий Стьюдента.

Критериями эффективности применения препарата являлись:

1) регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки по данным цитологического исследования с оценкой по Папаниколау и кольпоскопии;
2) достижение отрицательного результата ПЦР-диагностики на ВПЧ.

Результаты исследования и обсуждение

Кольпоскопическая картина поражений шейки матки характеризовалась наличием эктопии и признаков воспаления. При скрининге эктопия с признаками воспаления была выявлена у 30 (100%) обследуемых беременных.

Через 10 дней применения препарата интерферона в суппозиториях (Генферон^® Лайт) у 9 (30%) пациенток наблюдалось уменьшение границ эктопированной зоны за счет исчезновения признаков воспаления, а через 28 дней от начала лечения у 27 (90%) беременных отмечена минимальная зона эктопии с выраженным йоднегативным участком и нормальной зоной трансформации.

Кольпоскопическая картина носила характер низкой атипии или нормы, т. е. процесс был локализован внутри цервикального канала.

При цитологическом исследовании, проведенном перед началом лечения, выявлялись койлоциты у 26 больных (86,7%), дискариоциты — у 9 (30%), дистрофически измененные клетки — у 9 (30%), нейтрофильные лейкоциты — у 12 (40%), лимфоциты — у 7 (23,3%), плазматические клетки — у 7 (23,3%), базальные/парабазальные клетки — у 5 (16,7%), двух- и многоядерные клетки у 8 (26,7%), цитолиз — у 4 (13,3%) беременных.

Основным цитологическим признаком ВПЧ считается наличие клеток с койлоцитозом [9], которые до лечения были обнаружены у 26 из 30 женщин. Клетки с дискариозом обнаружены у 9 из 30 женщин, многоядерные клетки — у 8 из 30.

В зависимости от места взятия материала мазка и наличия эктопии с зоной трансформации, при исследовании обнаруживали неизмененные клетки многослойного плоского эпителия, метапластические клетки, базальные/парабазальные клетки и клетки цилиндрического эпителия, клетки, свидетельствующие о хроническом воспалении.

Результаты цитологического исследования через 10 дней от момента начала лечения показали регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки у 13 (43,3%) и через 28 дней у 19 (63,3%) беременных.

Полученные результаты представлены в виде 4 групп согласно классификации по Папаниколау.

Результаты ПЦР-диагностики, свидетельствующие о наличии ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го, 33-го типов, в начале исследования были положительными у всех 30 беременных.

Через 10 дней от начала лечения препаратом Генферон^® Лайт у 7 (23,3%) пациенток, а через 28 дней у 27 (90%) беременных было отмечено отсутствие ВПЧ-инфекции по данным ПЦР-диагностики.

По результатам исследования мазков у всех пациенток, получавших препарат Генферон® Лайт, отмечались признаки стабилизации влагалищной микрофлоры.

Ни одна пациентка не была исключена из исследования из-за непереносимости или побочных эффектов лечения препаратом Генферон^® Лайт. Таким образом, вагинальное применение препарата Генферон^® Лайт в дозе 250 000 МЕ по указанной выше схеме следует считать безопасным.

Эффективность лечения по двум основным критериям (регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки и отсутствие ВПЧ-инфекции при ПЦР-диагностике) к моменту завершения наблюдения зарегистрирована у большинства включенных в исследование пациенток.

Обсуждение

В результате проведенного нами исследования выявлено, что интравагинальное использование суппозиториев, содержащих интерферон (Генферон® Лайт), во время беременности кратковременными курсами позволяет добиться уменьшения клинических и лабораторных проявлений ВПЧ-инфекции (при ПЦР-диагностике на ВПЧ в 90% случаев, в 63,3% случаев по данным цитологического исследования с оценкой по Папаниколау) и в 90% случаях улучшить картину при кольпоскопическом исследовании.

Особое значение имеет потенциал экзогенного интерферона, снижающий интенсивность размножения вируса и избавляющий пациентку от ненужного деструктивного лечения и лишних тревог.

Выводы

1. Препарат Генферон^® Лайт безопасен и хорошо переносится беременными в дозировке 250 000 МЕ (по интерферону) при кратковременном лечении по схеме: по 1 суппозиторию интравагинально 2 раза в день в течение 10 дней, затем перерыв 7 дней и далее по 1 суппозитории 2 раза в день в течение 10 дней.
2. Данный режим дозирования характеризуется отсутствием побочных эффектов и высокой эффективностью препарата в отношении ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го, 33-го типов.
3. Интравагинальное использование суппозиториев Генферон^® Лайт кратковременными курсами позволяет добиться элиминации ВПЧ (в 90% случаев по данным ПЦР, в 63,3% случаев по данным цитологического исследования с оценкой по Папаниколау) и в 90% случаях улучшить картину при кольпоскопическом обследовании.

Литература

1. Аполихина И. А., Денисова Е. Д. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6; 6: 70–75.
2. Бочарова И. И., Малиновская В. В., Аксенов А. Н. и др. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе лечения урогенитальных инфекций во время беременности на показатели иммунитета и состояние здоровья их новорожденных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 9: 5: 20–25.
3. Буданов П. В., Стрижаков А. Н. Состояние микроценоза влагалища и способы коррекции его нарушений во время беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6: 5: 89–95.
4. Дмитриев Г. А. Смешанные бактериальные и вирусные инфекции урогенитального тракта // Вестник дерматологии и венерологии. 1990; 6: 29–33.
5. Каунов Л. А., Сотникова Л. Г., Строганов В. А. и др. Клинико-морфологические параллели при доброкачественных заболеваниях шейки матки // Проблемы репродукции. 2000; 5: 18–20.
6. Кисина В. И., Михалко О. Е., Мерзабекова М. А. и др. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновых и диспластических процессов слизистой оболочки шейки матки и влагалища // Вестник дерматологии и венерологии. 2001; 2: 40–44.
7. Коломиец Л. А., Уразова Л. Н., Севастьянова Н. В. и др. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции // Вопросы онкологии. 2002; 48: 1: 43–46.
8. Краснопольский В. И., Серова О. Ф., Зароченцева Н. В. и др. Патологические изменения шейки матки при беременности // Акушерство и гинекология. 2006; 4: 35–40.
9. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф. и др. Возможности использования цитологического метода исследования шейки матки у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 9: 3: 83–86.
10. Манухин И. Б., Минкина Г. Н. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1994; 1: 38–42.
11. Манухин И. Б., Минкина Г. Н., Пинегин Б. В. и др. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки // Акушерство и гинекология. 1998; 3: 101–103.
12. Назарова Е. Л., Йовдий А. В. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008; 7: 5: 47–51.
13. Трушина О. И., Новикова Е. Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. 2005; 1: 45–51.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач