Возможности иммунокоррекции в терапии COVID-19 у амбулаторных пациентов | Мухамадиева Л.Р., Мавзютова Г.А., Мирсаева Г.Х., Хасанова Г.М., Галиева Г.А., Абдрахманова Г.М., Сафина А.А.

Введение

В декабре 2019 г. Уханьский муниципальный комитет здравоохранения выявил вспышку пневмонии вирусной этиологии. В короткий промежуток времени в образцах биоматериалов от пациентов была идентифицирована РНК коронавируса. Этот новый коронавирус был обозначен как SARS-CoV-2, а болезнь, вызванная этим вирусом, — как COVID-19. По данным ВОЗ, в настоящее время нет одобренных терапевтических средств с доказанной эффективностью против SARS-CoV-2.

Во всех странах для оценки иммунитета к SARS-CoV-2 исследуется гуморальное звено иммунитета с определением антител IgG и IgM. При этом спорным является вопрос о влиянии титра антител на течение заболевания. Однако ведущую роль во взаимодействии организма с вирусными инфекциями, в том числе вызванной SARS-CoV-2, выполняет клеточное звено, поэтому исход заболевания находится в прямой зависимости от его состоятельности [1].

Y. Feng et al. [2] предположили, что инфекция, вызванная SARS-CoV-2, вызывает чрезмерный иммунный ответ (известный как «цитокиновый шторм») в случаях тяжелой формы COVID-19. «Цитокиновый шторм» — это потенциально смертельное иммунное заболевание, характеризующееся высокой активностью иммунных клеток и чрезмерной продукцией воспалительных цитокинов и химических медиаторов [3]. Он считается основной причиной тяжести заболевания и смерти пациентов с COVID-19 [4] и характеризуется высоким уровнем циркулирующих цитокинов, тяжелой лимфопенией, тромбозом и массивной инфильтрацией тканей органов мононуклеарными клетками. Истощение Т-клеточного звена иммунной системы, в свою очередь, приводит к задержке элиминации вируса из организма [5, 6].

Ранний контроль «цитокинового шторма» посредством назначения терапии с использованием в том числе иммуномодуляторов, антагонистов цитокинов имеет большое значение для повышения выживаемости пациентов с COVID-19 [7].

Уже есть первый успешный опыт применения иммуномодулятора азоксимера бромида в Словакии при новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на основании которого этот препарат внесен в клинические рекомендации этой страны по лечению пациентов с COVID-19 [8].

С учетом спектра свойств азоксимера бромида (иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное, противовоспалительное и мембранопротекторное свойства) данный препарат представляется перспективным для применения в комплексной терапии новой коронавирусной инфекции.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность включения азоксимера бромида в комплексную терапию пациентов, находившихся на амбулаторном лечении с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции среднетяжелого течения.

Материал и методы

Нами были оценены данные из медицинских документов 100 пациентов, находившихся на лечении в амбулаторно-поликлинических условиях по поводу новой коронавирусной инфекции COVID-19 в г. Уфе в июне — ноябре 2020 г. Дизайн исследования — открытое ретроспективное.

При обращении пациенты предъявляли жалобы на острое начало заболевания, озноб, повышение температуры, кашель, боль и ощущение заложенности в грудной клетке.

Критерии включения в исследование:

установленный диагноз новой коронавирусной инфекции СOVID-19 (подтвержденной) среднетяжелой формы (согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 8 (03.09.2020)). Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести. Дыхательная недостаточность 2-й степени;

возраст старше 18 лет;

прием азоксимера бромида совместно со стандартной терапией до включения в исследование или стандартная терапия.

Критерии невключения:

туберкулез, онкологические заболевания в анамнезе;

наличие на момент начала заболевания пациента осложнений пневмонии (плеврит, абсцесс легкого, эмпиема плевры, обструкция, эндокардит, перикардит, менингит, отек легких, сепсис);

состояния, связанные с первичным иммунодефицитом;

прием цитостатических препаратов по поводу сопутствующей патологии;

системные заболевания соединительной ткани;

беременность или грудное вскармливание; 

другие патологические состояния, определяющие невозможность участия пациента в исследовании (по решению исследователя); 

участие в любом другом клиническом исследовании во время проведения лечения, включая участие в исследовании в течение 30 дней до заболевания;

прием антибактериальной, противовирусной (противогерпетические, противоцитомегаловирусные, противогриппозные, антиретровирусные препараты), цитостатической терапии и глюкокортикостероидов в течение
90 дней до начала заболевания;

повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам, входящим в состав изучаемого препарата;

острая и хроническая почечная недостаточность.

У всех пациентов, включенных в исследование, получено информированное согласие на проведение обследования и лечения.

В зависимости от полученной терапии было сформировано две группы пациентов: основная (n=50), в комплексное лечение которой был включен азоксимера бромид, и группа сравнения (n=50), получавшая только стандартную терапию (без применения иммунокоррекции). Стандартная терапия включала противовирусный (фавипиравир согласно инструкции по применению), антибактериальный (цефтриаксон по 1 г внутримышечно 2 раза в день № 7) препараты, антикоагулянты (ривароксабан 10 мг), муколитики (амброксол, бромгексин, алтея лекарственного травы экстракт), парацетамол. Применение дексаметазона потребовалось только 2 (4%) пациентам в основной группе и 12 (24%) пациентам в группе сравнения (р=0,004). Азоксимера бромид, который в дополнение к стандартной терапии получали пациенты основной группы, назначали в дозе 6 мг внутримышечно 1 р/сут, 3 дня подряд, затем через день, на курс 10 инъекций.

Комплексное обследование всех пациентов проводилось дважды: в день обращения в поликлинику и через 17 дней после начала лечения. Общеклиническое обследование больных, которое проводили в соответствии с медико-экономическими стандартами, включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определение методом ПЦР в мазках со слизистой оболочки носоглотки РНК коронавируса (SARS-CoV-2), пульсоксиметрию, МСКТ органов грудной клетки (при обращении — всем, через 17 дней — по показаниям), электрокардиографию, иммуноферментный анализ на выявление антител (IgM и IgG) к коронавирусу (SARS-CoV-2).

Для статистического анализа был использован программный пакет Stata 14.0 (Stata Corp, США). Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (Mean±SD). Описание качественных признаков представлено в виде абсолютного числа и доли (в %). Для сравнения количественных показателей использовали U-критерий Манна — Уитни. Для качественных показателей выбор критерия зависел от размерности таблицы сопряженности: при ожидаемых частотах значений показателей, равных 10 и более, независимо от размерности таблицы сопряженности использовали критерий χ²; при ожидаемых частотах значений показателей менее 10, в случае таблиц сопряженности размерностью 2×2 — точный критерий Фишера. За уровень статистической значимости принято значение p<0,05.

Результаты исследования

При обращении пациенты предъявляли жалобы на высокую температуру тела (100%), слабость (100%), кашель (90%), боль и ощущение заложенности в грудной клетке (70%), одышку (60%).

В основной группе пациенты были статистически значимо (p<0,0001) старше — средний возраст составил 57,64±13,03 года и 45,24±11,79 года в группе сравнения соответственно. Мужчин в основной группе было 32 (64%), в группе сравнения — 23 (46%; p=0,071). Сопутствующие заболевания в основной группе регистрировали у большего числа пациентов — у 21 (42%) против 3 (6%) в группе сравнения (p<0,0001). Чаще всего у пациентов основной группы фиксировали болезни системы кровообращения (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) и сахарный диабет. В группе сравнения в качестве сопутствующей патологии представлена гипертоническая болезнь.

На момент обращения в поликлинику объем поражения легких в среднем составлял 33±8% в основной группе и 18±7% в группе сравнения (p=0,0001). Минимальный объем поражения составлял 28% и 10% в основной группе и группе сравнения соответственно, максимальный — 66% и 44% соответственно. Насыщение крови кислородом на начало исследования в обеих группах в среднем было выше 95%. Несмотря на высокую степень поражения у некоторых пациентов, они отказались от госпитализации и предпочли проходить терапию в амбулаторных условиях.

При обращении в поликлинику у всех пациентов отмечалось повышение уровня С-реактивного белка (СРБ): в основной группе до 13,91±17,28 мг/л, в группе сравнения до 12,22±8,32 мг/л (р=0,71). Число лейкоцитов и СОЭ на начало исследования в среднем не превышали норму в обеих группах.

Таким образом, у пациентов наблюдался синдром интоксикации, полисегментарное двустороннее поражение легочной ткани. По данным ПЦР определена РНК коронавируса ТОРС (SARS-CoV-2) в мазках со слизистой оболочки носоглотки.

В основной группе пациенты были старше и чаще страдали хроническими заболеваниями по сравнению с группой сравнения. Данные факторы способствуют более тяжелому течению COVID-19, что подтверждается статистически достоверным более обширным повреждением легких на старте терапии. Наличие более высоких рисков тяжелого течения, летальности у этих пациентов объясняло необходимость назначения дополнительной поддержки в виде иммуномодулирующей терапии.

У пациентов основной группы, получавшей азоксимера бромид, период времени, за который отмечалось значительное улучшение по данным физикального осмотра и происходило купирование жалоб, был достоверно меньше: 9,68±5,23 дня по сравнению с данным показателем в группе сравнения — 13,00±4,95 дня (p=0,0012). Срок нормализации температуры тела (<37 °С) у пациентов, получавших иммуномодулирующую терапию, составил 7,20±1,41 дня против 16,20±2,74 дня в группе сравнения (p=0,0001).

Уровень СРБ в динамике снижался в обеих группах, составив на 17-й день терапии 6,28±5,06 мг/л и 4,44±3,73 мг/л в основной группе и группе сравнения соответственно (р=0,0314), что более чем в 2 раза меньше исходного уровня в обеих группах. Сатурация крови кислородом в период наблюдения у большинства пациентов оставалась в норме, не опускаясь ниже 95%. Следует отметить, что у некоторых пациентов данный показатель опускался во время исследования до 93%, но к концу наблюдения у всех пациентов насыщение крови кислородом было нормальным (выше 95%).

По окончании курса лечения на 17-й день у пациентов в обеих группах были обнаружены антитела (IgM и IgG) к SARS-CoV-2. Антитела IgG сохранялись по прошествии 2,5 мес.

Все пациенты хорошо перенесли терапию с включением азоксимера бромида, побочных эффектов не отмечалось, не наблюдалось явлений «цитокинового шторма». На фоне проводимого лечения ни у одного пациента не наблюдалось отрицательной динамики.

Представляем клиническое наблюдение, демонстрирующее клинико-иммунологическую эффективность иммунокоррекции у больного с новой коронавирусной инфекцией.

Клиническое наблюдение

Пациент 1947 г. р. обратился 02.11.2020 с жалобами на боль в грудной клетке, повышение температуры до 39 °С, сухой кашель, слабость, озноб, чувство нехватки воздуха. Предположительный диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19, среднетяжелая форма. Из анамнеза: началом болезни считает 29.10.2020, когда появился кашель, повысилась температура тела (39 °С), стали беспокоить чувство нехватки воздуха, боль в грудной клетке и выраженная слабость. Дома пациент не лечился, препараты не принимал. От госпитализации отказался. Пациент работает мастером на заводе, был контакт с больным COVID-19. Сопутствующие заболевания отрицает. Не курит, алкоголь не употребляет. Наследственность не отягощена.

Объективное обследование: рост — 175 см, масса тела — 70 кг, правильного телосложения. Кожные покровы бледные, влажные, отмечается гипертермия (39 °С). Периферические лимфоузлы не увеличены. Костная система без патологии. ЧДД — 28 в 1 мин. Дистанционные хрипы не слышны. Тоны сердца приглушены, ритмичны, частота сердечных сокращений — 98 в 1 мин. SpO₂ — 94%. Пульс слабого наполнения, ритмичный. Артериальное давление на обеих руках — 120/80 мм рт. ст. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Периферических отеков нет. Физиологические отправления в норме. Состояние больного оценено как среднетяжелое.

Данные КТ от 06.11.2020: в обоих легких обширные участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» — картина двусторонней полисегментарной пневмонии. КТ-3 среднетяжелая степень, поражение легочной ткани — 65%.

Начато обследование согласно медико-экономическому стандарту: выявление РНК коронавируса (SARS-CoV-2), МСКТ органов грудной клетки, пульсоксиметрия, общий анализ крови, мочи, биохимия крови, коагулограмма.

Проведено исследование антител (IgG) на 17-й день лечения и через 2,5 мес. (метод ИХЛА (модификация ИФА) c помощью тест-систем ARCHITEST SARS-CoV-2, IgG, Abbot).

Больному была назначена терапия, включающая противовирусные препараты (фавипиравир по схеме), антикоагулянты (ривароксабан 10 мг), антибиотикотерапию (цефтриаксон по 1 г внутримышечно 2 раза в день № 7), дексаметазон 4 мг внутримышечно 1 раз в день 3 дня подряд, витамины, муколитики. Назначен азоксимера бромид^{в дозе 6 мг, 3 инъекции внутримышечно, 1 раз в день, затем через день; всего 10 инъекций.}

В первые 3 дня терапии у пациента сохранялись высокая температура — 39 °С, одышка (SpO₂ 94%), выраженная слабость, головные боли. На 5-й день лечения одышка (SpO₂ 94%) и боль в грудной клетке уменьшились, температура снизилась до 37,2 °С, на 7-й день температура нормализовалась до 36,8 °С, одышка уменьшилась (SpO₂ 96%). На 9-й день терапии пациент жалоб не предъявлял, отмечал значительное улучшение самочувствия: SpO₂ 97%, температура тела 36,6 °С, в легких выслушивалось везикулярное дыхание, хрипов не было. Заключительный клинический диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма. Внебольничная вирусно-бактериальная двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность 2-й степени.

Данные проведенных исследований:

Общий анализ крови от 17.11.2020: эритроциты — 4,5×10¹²/л, Hb — 145 г/л, лейкоциты — 7,53×10⁹/л, лимфоциты — 2,45×10⁹/л, СОЭ — 12 мм/ч.

Общий анализ мочи: удельный вес — 1013, белок — отр., лейкоциты — 4–5–6 в поле зрения, эпителий единичный, цилиндры гиалиновые и зернистые — единичные, эритроциты — 0–1.

Коагулограмма от 17.11.2020: протромбиновое время — 11,8 с, протромбин (по Квику) — 95%, фибриноген — 5,5 г/л, тромбиновое время — 11,9 с, D-димер — 220 нг/мл.

Биохимический анализ крови от 17.11.2020: билирубин — 11,4 ммоль/л, общий белок — 64,8 г/л, сахар — 5,0 ммоль/л, мочевина — 4,0 ммоль/л, креатинин — 76 мкмоль/л, СРБ — 3,58 мг/л, γ-глютамилтранспептидаза — 30,1МЕ/л, глюкоза — 4,96 ммоль/л, АлАТ — 31,2 ед/л, АсАТ — 23,2 ед/л, щелочная фосфатаза — 72 МЕ/л, ЛДГ — 208 Ед/л, ферритин — 486,6 мкг/л.

Данные МСКТ органов грудной клетки от 19.11.2020: 28% поражения легких.

Исследование на антитела к коронавирусу (SARS-CoV-2):
17.11.2020 — IgG 9,15 КП (референс-интервалы коэффициента позитивности (КП) >3,0 (положительный); 20.01.2021 — IgG 14,7 КП.

Таким образом, у больного на фоне комплексного лечения с включением иммуномодулятора азоксимера бромида наблюдалась положительная клиническая динамика с улучшением результата по МСКТ.

Обсуждение

Эпидемия COVID-19 продолжается как в России, так и в мире. SARS-CoV-2 может стать постоянно циркулирующим вирусом и вызывать новые вспышки заболевания во всех регионах мира. На данный момент вакцинация не позволяет радикально решить проблему этого заболевания в связи с быстрыми мутациями вируса и недостаточным охватом населения.

Азоксимера бромид уменьшает воспалительный процесс у пациентов с COVID-19 со среднетяжелым течением благодаря прямому воздействию на фагоцитирующие клетки и натуральные киллеры (CD16⁺), а также стимуляции антителообразования. В настоящей работе у пациентов с сопутствующей патологией и более тяжелым течением COVID-19 срок нормализации температуры был достоверно меньше, чем у пациентов, не получающих азоксимера бромид. В этой группе также быстрее снижалась симптоматика заболевания по данным физикального осмотра.

Назначая азоксимера бромид пациентам с более тяжелым течением COVID-19, мы опирались в том числе на данные, полученные нами ранее у пациентов с тяжелой формой бактериальной внебольничной пневмонии при включении в комплексную терапию азоксимера бромида. У пациентов данной группы отмечалась более выраженная динамика клинических проявлений по сравнению с пациентами, не получавшими иммунокоррекцию: более раннее нивелирование кашля, прекращение выделения мокроты (на 2,4±0,1 дня быстрее, р<0,05); нормализация частоты дыхания (на 1,3±0,1 быстрее, р<0,05), температуры тела (на 1,2±0,5 дня быстрее, р<0,05) [9]. Таким образом, результаты настоящей работы схожи с данными при тяжелой бактериальной внебольничной пневмонии, что подчеркивает воздействие на общие патогенетические механизмы, связанные с воспалением [10].

Применение азоксимера бромида позволяет облегчить течение заболевания и ускорить купирование его симптомов. При применении данного препарата не отмечено значимых побочных эффектов, а также развитие «цитокинового шторма». Наши наблюдения позволяют заключить, что патогенетическая терапия с применением препаратов-иммунокорректоров (например, азоксимера бромида) не менее важна, чем этиотропная терапия.

Заключение

Включение азоксимера бромида в комплексную терапию больных новой коронавирусной инфекцией позволяет быстрее добиваться нормализации состояния пациентов, не сопровождается развитием побочных эффектов. Иммуномодулятор азоксимера бромид, обладающий целым рядом эффектов, делающих обоснованным его назначение пациентам с вирусной пневмонией, может рассматриваться как вариант патогенетической терапии больных COVID-19 (преимущественно тяжелого течения) на фоне сопутствующих заболеваний.

Сведения об авторах:

Мухамадиева Ляйсан Рамилевна — к.м.н., врач-иммунолог клиники «МЦ Меги»; 450022, Россия, г. Уфа, ул. Менделеева, д. 134; ORCID iD 0000-0002-7391-5960.

Мавзютова Гузель Анваровна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-2098-1435.

Мирсаева Гульчагра Ханифовна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4204-6763.

Хасанова Гузель Миргасимовна — д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0001-7255-5302.

Галиева Гузель Ахметовна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0002-6685-8603.

Абдрахманова Гузель Мажитовна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0001-8848-0181.

Сафина Анастасия Айдаровна — врач-инфекционист ГБУЗ РБ ГКБ Демского района г. Уфы; 450095, Россия, г. Уфа, ул. Правды, д. 19; ORCID iD 0000-0001-8142-6617.

Контактная информация: Мухамадиева Ляйсан Рамилевна, е-mail: leisyan.ae@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 21.07.2021.

Поступила после рецензирования 05.08.2021.

Принята в печать 26.08.2021.

About the authors:

Laysan R. Mukhamadieva — C. Sc. (Med.), immunologist, Megi Clinic; 134, Mendeleev str., Ufa, 450022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7391-5960.

Guzel A. Mavzyutova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2098-1435.

Gulchagra Kh. Mirsayeva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4204-6763.

Guzel M. Khasanova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Infectious Diseases, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7255-5302.

Guzel A. Galieva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6685-8603.

Guzel M. Abdrakhmanova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Hospital Therapy No. 2, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8848-0181.

Anastasia A. Safina — infectious disease physician, City Clinical Hospital of the Demsky District; 19, Pravda str., Ufa, 450095, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8142-6617.

Contact information: Laysan R. Mukhamadieva, e-mail: leisyan.ae@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 21.07.2021.

Revised 05.08.2021.

Accepted 26.08.2021.