Вопросы фармакотерапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки

В.В. Скворцов, д.м.н, доцент, Е.М. Скворцова, Н.Г. Фомина
ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ

Язвенная болезнь — хроническое рецидивирующее заболевание, основным проявлением которого является образование дефекта (язвы) в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки, проникающего — в отличие от эрозий — в подслизистый слой.

В основе заболевания — формирование язвенно-некротического повреждения слизистой как ответа на нарушение баланса «защитных» и «агрессивных» факторов.

Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в 4 раза чаще, чем язвы желудка. Среди больных с дуоденальными язвами мужчины значительно преобладают над женщинами, тогда как среди пациентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается одинаковым.

Этиология и патогенез

Выделяют генетические маркеры: повышение уровня пепсиногена в крови, статус несекреторов антигенов АВ, генетически детерминированное увеличение массы обкладочных клеток, врожденный дефицит 2-макроглобулина, 0(1) группа крови.

Известны ряд фенотипов систем наследственного полиморфизма: антигены системы Р, иммуноглобулин системы Gmi, антигены системы Льюис (Lewis) а-в. При этом некоторые исследователи полагают, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) достоверно чаще встречается у обладателей следующих маркеров: группы крови 0 (1), Р (-), Льюис а-в+, фенотипа Gml (-); реже — у обладателей группы крови В (III), P (+), Льюис а-в-, фенотипа Gml (+).

Патогенез язвообразования рассматривается с позиций нарушенного равновесия между «агрессивными» и «защитными» факторами гастродуоденальной зоны и иллюстрируется схемой «весы Шея» (Shay, 1 983).

К «агрессивным» факторам относятся: усиление желудочной секреции — массы главных и обкладочных клеток, вырабатывающих соляную кислоту и пепсин, быстрая эвакуация кислого содержимого в луковицу 12-перстной кишки, сопровождающаяся «кислотным ударом» по слизистой оболочке, выработка окиси азота в слизистой гастродуоденальной зоны; повреждающим действием на слизистую обладают желчные кислоты, алкоголь, никотин, лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды), хеликобактерная инвазия.

Крупнейшим вкладом в патогенез ЯБ стало открытие Helicobacter pylori в 1 983 г. австралийскими учеными Б.Маршаллом (В. Marshall) и Дж.Уорреном (J.Warren). Эти микроорганизмы выявляются у 90-95% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 70-85% пациентов с язвами желудка. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающие защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VacA-штамм HP, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и СадА-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. HP способствуют высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызывает развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка.

Обсеменение слизистой оболочки желудка HP сопровождается развитием поверхностного антрального гастрита и дуоденита, ведет к повышению уровня гастрина и снижению уровня соматостатина с последующим усилением секреции соляной кислоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенадцатиперстной кишки, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной слизистой оболочки по желудочному типу), которые быстро заселяются HP.

В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных этиологических факторов (наследственная предрасположенность, 0 (I) группа крови, курение, нервно-психические стрессы, алиментарные погрешности, прием НПВС), формируется язвенный дефект.

У 5-10% больных с дуоденальными язвами и у 15-20% пациентов с язвами желудка развитие заболевания может происходить без участия HP.

В 60-е годы H.Devenport впервые дал понятие «защитный слизевый барьер желудка» — первая линия защиты от агрессивных факторов. К защитным факторам относятся желудочная слизь, секреция щелочного бикарбоната, интактный кровоток (микроциркуляция), регенерация клеточных элементов и синтез некоторых простагландинов. Вопросы саногенеза являются главными в проблеме язвенной болезни, в тактике ее лечения и особенно предупреждения рецидивов.

В последние годы важным представляется существование бикарбонатного барьера, функционирующего как единое целое на уровне поверхностных эпителиальных клеток.

У здоровых людей защитные факторы преобладают над агрессивными, что обеспечивает стойкость сохранения слизистых оболочек гастродуоденальной зоны при меняющихся условиях. При понижении рН до 1,5 наступает срыв, и спизисто-бикарбонатный барьер перестает осуществлять защитную роль.

Другой линией защиты является мембрана эпителиальных клеток слизистой, которая представляет собой фосфо-липидные апикальные мембраны клеток, покрывающих их со стороны желудка и предотвращающих обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка.

Третью линию защиты создает микроциркуляторное русло крови, которое обеспечивает эпителиальные клетки питательными веществами, без которых клетки не могут функционировать. Кроме того, капиллярная сеть осуществляет и дренирующую функцию, отводя в общий кровоток ионы Н+, проникшие в слизистую.

Клиника

Ведущим симптомом обострения ЯБ являются сильные боли в подложечной области, которые могут иррадиировать в левую половину грудной клетки и левую лопатку, грудной или поясничный отдел позвоночника. Боли возникают сразу после приема пищи (при язвах кардиального и субкардиального отделов желудка), через полчаса-час после еды (при язвах тела желудка), при язвах пилорического канала и луковицы двенадцатиперстной кишки обычно наблюдаются поздние боли (через 2-3 часа после еды), голодные боли, возникающие натощак и проходящие после приема пищи, а также ночные боли. Боли проходят после приема антацидов, антисекреторных и спазмолитических препаратов, применения тепла.

Встречаются диспепсические расстройства: отрыжка кислым, изжога, тошнота, запоры. Характерным симптомом является рвота кислым желудочным содержимым, возникающая на высоте болей и приносящая облегчение, в связи с чем больные могут вызывать ее искусственно.

Типичными для язвенной болезни являются сезонные (весной и осенью) периоды усиления болей и диспепсических расстройств.

Следует считаться также и с возможностью бессимптомного течения язвенной болезни. По некоторым данным, частота таких случаев может достигать 30%.

Диагностика

В период обострения ЯБ удается выявить болезненность в эпигастральной области при пальпации, сочетающуюся с умеренной резистентностью мышц передней брюшной стенки. Также может обнаруживаться локальная перкуторная болезненность в этой области (симптом Менделя).

Клинический анализ крови при неосложненном течении язвенной болезни чаще всего остается без существенных изменений. Иногда отмечается незначительное повышение содержания гемоглобина и эритроцитов, но может обнаруживаться и анемия, свидетельствующая о явных или скрытых кровотечениях. Лейкоцитоз и ускорение СОЭ встречаются при осложненных формах язвенной болезни (при пенетрации язвы, выраженном перивисцерите).

Важную роль играет исследование кислотообразующей функции желудка, которое проводится с помощью суточного мониторирования внутрижелудочного рН. При язвах двенадцатиперстной кишки и пилорического канала обычно отмечаются повышенные (реже — нормальные) показатели кислотной продукции, при язвах тела желудка и субкардиального отдела — нормальные или сниженные. Обнаружение и подтверждение гистаминустойчивой ахлоргидрии практически всегда исключает диагноз язвы двенадцатиперстной кишки и ставит под сомнение доброкачественный характер язвы желудка. Обычные показатели рН в желудке- 1,3-1,7. У больных язвенной болезнью двенадцати перегной кишки они обычно снижены до 0,9-1,0.

Основное значение имеет эндоскопический метод исследования. ФГДС подтверждает наличие язвенного дефекта, уточняет его локализацию, глубину, форму, размеры, позволяет оценить состояние дна и краев язвы, выявить сопутствующие изменения слизистой оболочки, нарушения гастродуоденальной моторики. Во всех случаях обнаружения язвенного дефекта показано взятие морфологического материала для исключения злокачественного новообразования. При этом необходимо помнить, что забор материала лишь из одной точки позволяет правильно выставить диагноз в 70% случаев, в то время как получение 7 биоптатов из краев язвы повышает точность диагностики до 99%.

Диагностика хеликобактериоза обязательна для всех больных язвенной болезнью. К инвазивным или эндоскопическим тестам относятся быстрый уреазный тест, гистопатология и посев на культуральную среду.

Быстрый уреазный тест является методом выбора. Он основывается на определении в биоптате слизистой оболочки желудка продукта метаболизма данной бактерии — уреазы. Если в биоптате содержится уреаза, мочевина теста преобразовывается в аммиак, что меняет рН среды теста и соответственно ее цвет.

Гистопатологическое исследование рассматривается как «золотой стандарт» определения Helicobacter pylori при отрицательном результате быстрого уреазного теста, но достаточно высокой вероятности наличия инфекции (обнаружение язвы двенадцатиперстной кишки). Посев на культуральную среду применятся практически только в научных исследованиях.

Неинвазивно данную инфекцию можно выявить путем определения антител к Helicobacter pylori при помощи уреазного дыхательного теста и ПЦР Helicobacter pylori в кале. Антитела (класса G) могут быть выделены из сыворотки, плазмы и цельной крови. К недостаткам данного теста относится невозможность дифференциации состояния инфицированности и перенесенной инфекции. Уреазный дыхательный тест с меченой мочевиной основан на том, что в присутствии уреазы Helicobacter pylori в желудке из мочевины образуется меченный изотопом диоксид углерода, который выделяется легкими.

Лечение

Цель медикаментозной терапии — купирование боли, эрадикация Helicobacter pylori, заживление язвы, профилактика осложнений, предупреждение рецидивов.

Ведущие места в современной терапии ЯБ занимают антихеликобактерная терапия и ингибиторы протонной помпы (ИПП), в частности, омепразол.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика ЯБДК и ЯБЖ

Антибактериальная терапия применяется при выявлении Helicobacter pylori; показано, что она ускоряет заживление язвы и предупреждает рецидивы. Уничтожить Helicobacter pylori можно с помощью комбинации из нескольких антибиотиков. В большинстве схем, кроме того, используются препараты висмута. Помимо антацидного действия, висмут стимулирует заживление язвы и способствует уничтожению Helicobacter pylori.

В соответствии с рекомендациями Маастрихтского соглашения, начиная с 2000 г., лечение язвенной болезни, ассоциированной с Н. pylori, подразумевает проведение эрадикационной (т.е. направленной на уничтожение микроорганизма) терапии. Современная схема данной терапии должна удовлетворять следующим требованиям: уничтожение Н. pylori не менее чем в 80% случаев; возникновение побочных эффектов, обусловливающих прекращение лечения, менее чем в 5% случаев; продолжительность курса терапии не менее 7 дней.

Ниже приводятся основные утверждения Маастрихтского консенсуса N 4 (2011)

7. Следует отказаться от тройной терапии с ИПП и кларитромицином без предварительного исследования чувствительности к кларитромицину при уровне резистентности к кларитромицину в регионе более 15-20% (5, D).

8. В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Альтернативой служит назначение квадротерапии с препаратом висмута (1а, А).

9. Назначение высокой дозы ИПП (дважды вдень) повышает эффективность тройной терапии (1b, А).

10. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней повышает уровень успешной эрадикации на 5% (1а, А).

11. Эффективность схем ИПП + кларитромицин + метронидазол и ИПП + кларитромицин + амоксициллин одинакова (1а, А).

12. Некоторые про- и пребиотики демонстрируют обнадеживающие результаты в качестве дополнительной терапии, способной уменьшить побочные эффекты (5, D).

13. ИППкларитромицин содержащие схемы не должны быть адаптированы к особенностям пациента, кроме дозы (5, D).

Терапия второй линии

14. 1) После неэффективной схемы с ИПП и кларитромицином рекомендуется назначение квадротерапии с препаратом висмута или тройной терапии с левофлоксацином (1а, А).

2) Следует учитывать растущий уровень резистентности к левофлоксацину (2b, В).

Терапия третьей линии

15. После неэффективной терапии второй линии лечение должно основываться на тестах чувствительности к антибиотикам, по возможности (4, А).

Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину, терапия первой линии

16. В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве первой линии эмпирической терапии. Если эту схему невозможно осуществить, рекомендуется последовательная терапия или квадротерапия без препарата висмута (1а, А).

Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину, терапия второй-третьей линии

17. 1) В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину после неудачи квадротерапии с препаратом висмута рекомендуется назначение тройной терапии с левофлоксацином (5, D).

2) Следует учитывать растущий уровень резистентности к левофлоксацину (2b, В).

18. После неэффективной терапии второй линии лечение должно основываться на тестах чувствительности к антибиотикам, по возможности (4, А).

При аллергии к пенициллину

19. У пациентов с аллергией на пенициллин в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину в качестве терапии первой линии может быть назначена комбинация ИПП + кларитромицин + метронидазол.

В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину предпочительна квадротерапия с висмутом (2с, В).

Контроль проведения терапии

20. Уреазный дыхательный тест и лабораторный валидизированный моноклональный тест на антигены Н. pylori в стуле рекомендованы в качестве неинвазивных тестов для оценки успешности эрадикационной терапии. Серология не используется (1а, А).

21. Для определения успешной эрадикации Н. pylori интервал после завершения терапии должен составлять минимум 4 недели (2b, В).

22.1) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после лечения Н pylori продолжение лечения ИПП не рекомендуется (1а. А).

22.2) При язвенной болезни желудка и осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки рекомендуется продолжение ИПП (1b, А).

Блокаторы Н+К+-АТФ-азы (протонной помпы)

Омепразол — выпускается в таблетках по 0,02 г, является производным бензимидазола и блокирует фермент Н+К+-АТФ-азу, участвующий в конечной стадии синтеза и экскреции соляной кислоты.

Омепразол подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты, поскольку действует на внутриклеточный фермент, а не на рецепторный аппарат и, кроме того, не вызывает побочных явлений, так как в активной форме существует только в париетальной клетке.

После 7 дней лечения омепразолом в дозе 30 мг в сутки базальная и стимулированная секреция блокируется на 100% (Londong, 1983).

Однократный прием 80 мг омепразола приводит к полному угнетению секреции на 24 ч. Изменяя дозу и время назначения этого препарата, можно устанавливать в просвете желудка желаемое значение рН.

После отмены омепразола «рикошетного» повышения желудочной секреции не происходит.

Одним из производных омепразола является Цисагаст («ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.», МНН: омепразол), отвечающий оптимальному соотношению цена-качество.

Цисагаст тормозит активность Н+-К+-АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную стадию секреции соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Вследствие снижения секреции кислоты уменьшает или нормализует воздействие кислоты на пищевод у пациентов с рефлюкс-эзофагитом.

Цисагаст оказывает бактерицидный эффект на Helicobacter pylori. Эрадикация Н. pylori при одновременном применении омепразола и антибиотиков позволяет быстро купировать симптомы заболевания, достичь высокой степени заживления поврежденной слизистой и стойкой длительной ремиссии и уменьшить вероятность развития кровотечения из ЖКТ.

При приеме внутрь Цисагаст быстро абсорбируется из ЖКТ. Проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Связывание с белками плазмы около 95%, преимущественно с альбуминами. Биотрансформируется в печени. Выводится почками — 72-80%, с калом — около 20%. Т½ 0,5-1 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями печени Т½ увеличивается до 3 ч.

Режим дозирования: при приеме внутрь разовая доза составляет 20-40 мг. Суточная доза — 20-80 мг; частота применения — 1-2 р/сут. Продолжительность лечения — 2-8 недель.

Важным преимуществом Цисагаста является то, что в капсулах препарат содержится в виде сферических микрогранул, которые, не растворяются в желудочном соке, при этом возможно вскрытие капсул в случае затрудненного акта глотания у пациента.

В связи с отсутствием клинического опыта Цисагаст не рекомендуется применять при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Перед началом терапии необходимо исключить возможность наличия злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение омепразолом может замаскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.

В связи с отсутствием опыта клинического применения омепразол не рекомендуется применять у детей.

Обычно в течение 3-4 недель удается добиться клинико-эндоскопической ремиссии заболевания («заживления», «рубцевания» язвы). Если в течение этого срока язва не заживает, лечащий врач должен исключить малигнизацию язвы, пенетрацию ее, периульцерозные склерозирующие изменения (каллезную язву), проанализировать рациональность, обоснованность терапии, дисциплинированность больного, пересмотреть схему лечения с возможной заменой препарата, физиотерапевтических процедур (при отсутствии противопоказаний).

При длительно не рубцующейся язве желудка, несмотря на интенсивное лечение, целесообразно повторить прицельную множественную биопсию и при отсутствии признаков малигнизации продолжить лечение, заменив препараты.

Кроме того, при длительно незаживающей язве к медикаментозному течению добавляется местное лечение через эндоскоп (интрагастральная лазерная терапия, заклеивание язвы специальными клеями, обкалывание язвы репарантами).

При наступлении клинико-эндоскопической ремиссии ЯБ и отрицательном тесте на HP целесообразно прекратить курсовую медикаментозную терапию и определить ее вид для профилактики возможного обострения заболевания и рецидива язвы (курсовое лечение «по требованию» или постоянная поддерживающая терапия).

Литература

1. Барон Дж.Г. Фармакологическая коррекция нарушений секреции кислоты в желудке //Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. — Пер. с англ. — М.: Медицина, 1989. — 286 с.
2. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии / Под редакцией А.В. Калинина, А.И. Хазанова, в 3-х томах. Том 1. Общие проблемы гастроэнтерологии. Болезни пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. / М., ГИУВ МО РФ, Главный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко, 348 с. — 2000.
3. Кончаловский М.П. Клиника внутренних болезней. Семиотика, диагноз, прогноз, профилактика, терапия. М.: Медгиз. -1935.-978 с.
4. Справочник врача общей практики в 2-х томах. Под ред. А.И. Воробьева, М.: Эксмо, 2007, 960 с.
5. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения. -Москва, 1998. -N 125. -56с.
6. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. — М. — СПб.: Бином-Невский Диалект. -1997. -С. 197-224.
7. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. — Пермь: Изд-во Пермского университета. — 1992. -336 с.
8. Шульпекова Ю.О., Драпкина О.М., Ивашкин В.Г. Абдоминальный болевой синдром //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2002. №4. С. 8-15.
9. Leodolter A., Megraud F. Diagnosis of: Helicobacterpyloriinfection //Current opinion in gastroenterology- 2001. — Vol. 17,suppl.1 .S. 19-23.
10. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications// Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. — Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo. — 1998. -Vol.1. -P. 620-678
11. Материалы сайта http://www.helicobacter.ru/img/Maastricht_IV_2012.pdf

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru