Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев, П.А. Белый, Е.Г. Лебедева

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, с развитием характерных симптомов вне зависимости от наличия морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (Трухманов А. С., Маев И. В., 2009).

В настоящее время «золотым стандартом» в лечении ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые должны назначаться при всех ее стадиях (Маев И. В. 2007; Ивашкин В. Т., 2008; Thjodleifsson B., 2004; Moayyedi P., 2006; Ferguson D. D., 2007, Savarino V. 2009). Лечение ГЭРБ при использовании различных ИПП неодинаково эффективно, что, по всей видимости, связано с различиями их абсорбции, биодоступности, времени начала антисекреторного действия и метаболизма.

Наибольшее внимание в последние годы уделяют особенностям метаболизма ИПП в печени под преимущественным влиянием изофермента 2С19 (S-мефенитонин гидроксилазы) цитохрома Р450 (CYP2C19). Известно, что активность этого фермента в первую очередь зависит от полиморфизма гена, кодирующего его структуру (Морозов С. В., 2005; Маев И. В. соавт., 2008; Оганесян Т. С., 2008; Shirai N., 2002, 2005; Sim S. C., 2006; Warrington S., 2006). Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение ИПП дважды в день, у 10–30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Широко известно, что существует часть пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ, которые не отвечают на терапию ИПП (PPI non-responders) (Цодикова О. М., 2006; Sharma N. et al., 2008; Modlin I. M., 2009). Фармакогенетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата.

Предметом нашего исследования послужило то, что имеющиеся литературные данные относительно значения полиморфизма гена цитохрома Р450 2C19 для прогноза эффективности терапии ГЭРБ мало изучены на российской смешанной популяции, а также отсутствуют алгоритмы по лечению ГЭРБ, основанные на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Цель исследования — изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области и создание схем индивидуализированной терапии больных неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ, основанных на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Материал и методы исследования

Было проведено проспективное когортное исследование с целью оценки влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ИПП в лечении ГЭРБ. Обследовано 267 больных ГЭРБ, проживающих в Москве и Московской области, в возрасте от 18 до 51 лет (средний возраст пациентов составил 41,5 ± 14,63 года), из них 152 мужчины (56,93%) и 115 женщин (43,07%).

Верификация диагноза ГЭРБ устанавливалась на основании характерных жалоб, анамнеза, клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического исследования, а также 24-часового транспищеводного внутрижелудочного рН-мониторинга. Оценивалось состояние слизистой оболочки пищевода по Лос-Анджелесской классификации, 2002.

Суточное рН-мониторирование проводилось по стандартной методике на диагностическом этапе и для оценки эффективности терапии. Использовался ацидогастрометр АГМ 24 МП «Гастроскан-24» («Исток-система», г. Фрязино, Россия).

У всех пациентов изучался полиморфизм генов CYP2C19. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови пациентов. Нуклеотидный полиморфизм определяли с помощью реакции мини-секвенирования с последующей масс-спектрометрической детекцией продуктов реакции.

Все пациенты получали терапию ИПП в соответствующих дозах в зависимости от стадии ГЭРБ. Больные были разделены методом конвертов на две группы в зависимости от назначаемого препарата (омепразол, рабепразол). Всего было подготовлено 280 конвертов (по 140 с каждым препаратом). Тринадцать больных в дальнейшем выбыли из исследования по субъективным причинам (не было ни одного случая развития побочных действий препаратов, в основном больные не являлись на повторные приемы, ссылаясь на отсутствие времени), их данные не были учтены. При рефлюкс-эзофагите стадии А или В, или неэрозивной формой ГЭРБ (НЭРБ) больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг в сутки, рабепразол 10 мг в сутки. При рефлюкс-эзофагите стадии С или D больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг 2 раза в сутки или рабепразол 20 мг 2 раза в сутки.

Исследование кислотообразующей функции желудка проводили до приема препарата (день 0), в дни 1 и 7 на фоне приема препарата и в день 28, только у 60 больных на всем протяжении исследования. В конечный анализ попали только 50 больных — быстрых метаболайзеров с рефлюкс-эзофагитом ст. А и В, или НЭРБ, получавших омепразол 20 мг в сутки или рабепразол 20 мг в сутки (24 и 26 человек соответственно).

Обсуждение полученных клинико-эндоскопических данных

Все больные, полностью завершившие обследование, были разделены на две группы согласно современной клинико-эндоскопической классификации ГЭРБ.

В первую группу вошло 159 больных с НЭРБ, к которой мы отнесли все случаи с катаральным эзофагитом. Во вторую группу вошли 108 больных с эрозивной формой ГЭРБ (далее ЭРБ).

В исследовании принимали участие преимущественно лица среднего возраста: возрастная медиана составила 41,5 года. Средний возраст пациентов больных первой группы составил 42,34 ± 14,1 года, второй — 38,0 ± 10,1 года.

Изжога, отрыжка, дискомфорт за грудиной встречались у больных НЭРБ и ЭРБ основной группы со статистически сопоставимой частотой. В то же время дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель у больных НЭРБ отмечались статистически достоверно реже, чем у больных ЭРБ (p < 0,05).

У больных с эрозивным эзофагитом частота, выраженность и продолжительность основных клинических синдромов заболевания имела более яркую клиническую окраску, чем у больных с катаральным эзофагитом, т. е. отмечалась тенденция усугубления клинических проявлений по мере прогрессирования болезни.

Эндоскопическое исследование пищевода проводилось в процессе реализации диагностического алгоритма ГЭРБ. Больные с ЭРБ были разделены на четыре подгруппы соответственно степени выраженности ГЭРБ в соответствии с Лос-Анджелесской эндоскопической классификацией ГЭРБ.

В нашем исследовании лица с наличием рефлюкс-эзофагита стадии А преобладали у обоих полов, а все четверо пациентов с ЭРБ стадии D были мужчинами. Сравнение относительной частоты эзофагита различных стадий в зависимости от пола отражено в табл. 1.

Полиморфизм гена CYP2C19 изучался у всех 267 пациентов. Распределение пациентов по генетическому статусу представлено в табл. 2. В обеих группах больных выявлено достоверно больше пациентов с быстрым метаболизмом (HomEM) — 83,01% и 84,3% соответственно. В нашей популяции достоверно реже встречались пациенты с замедленным метаболизмом (HetEM) — всего по 14% пациентов в обеих группах. С медленным метаболизмом (РМ) было выявлено четыре пациента.

В то же время только носительство уже одного мутантного аллеля замедляет метаболизм ИПП, поэтому пациенты для дальнейшего анализа были объединены в группы по наличию или отсутствию этого аллеля.

В нашем исследовании в группе больных НЭРБ было выявлено три пациента с аллелем CYP2C19*3 (у одного в сочетании с *1 и у двух больных с *2), и только один пациент в группе ЭРБ, имеющий генотип *2/*3, поэтому мы посчитали целесообразным объединить пациентов для дальнейшего анализа в группы по наличию или отсутствию аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*1.

Нами было установлено, что общая частота встречаемости мутантного аллеля CYP2C19*2 среди смешанного населения Москвы и Московской области составила 16,4% и 15,7% в группах НЭРБ и ЭРБ соответственно, что сопоставимо с распространенностью полиморфных аллелей у других европеоидов.

Таким образом, среди смешанного населения Москвы и Московской области реже встречается мутантный аллель CYP2C19*2 (статистически достоверно, р < 0,05), по сравнению с нормальным аллелем (без мутации), и это означает, что подавляющее большинство наших пациентов также являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

При изучении влияния полиморфизма гена CYP2C19 на исходную выраженность эзофагита у больных ГЭРБ были получены данные, представленные в табл. 3.

Как оказалось, наличие мутации не влияет на тяжесть стадии ГЭРБ: уровень статистической значимости р составил 0,58 при вычислении критерия χ² с поправкой Йетса и 0,73 при использовании одностороннего точного критерия Фишера.

На основании проведенных сравнений удалось установить, что хотя генотипические особенности обусловливают вариабельность результатов терапии ГЭРБ, непосредственно с исходной тяжестью эзофагита они не связаны.

Также нами проводился анализ возможной связи полиморфизма гена CYP2C19 с выраженностью закисления пищевода, который является маркером тяжести гастроэзофагеального рефлюкса; было получено, что степень закисления пищевода у больных с различным генотипом CYP2C19 достоверно не различалась (р > 0,1) (табл. 4).

Суточное мониторирование уровня рН в пищеводе и желудке было проведено больным НЭРБ 4 раза — до лечения, в 1-й, 7-й и 28-й день приема ИПП; больным ЭРБ данное исследование было проведено также 4 раза — до лечения, в 1-й, 7-й и 28-й день приема ИПП.

При анализе полученных результатов по изучению эффективности ИПП учитывалось общее время с рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.

Одной из основных задач нашего исследования явилось сравнение действия стандартных доз омепразола и рабепразола на показатели закисления пищевода у больных ГЭРБ, интенсивно метаболизирующих ИПП.

При анализе результатов, полученных при рН-метрии, оказалось, что до начала приема препаратов достоверных различий по средним значениям рН в пищеводе за сутки не было: значения медиан средних значений составляли 5,6 для рабепразола, 4,7 для омепразола (рис. 1).

Рис. 1. Распределение средних значений рН в пищеводе за все время наблюдения (до лечения, 1-е, 7-е, 28-е сутки) у больных с HomEM (wt/wt) генотипом, нижний (25%) и верхний (75%) квартили распределения по этому показателю, а также его минимальные и максимальные значения в подгруппах пациентов с ЭРБ различных стадий

Оба используемые в исследовании препараты значительно повышали уровень рН в пищеводе, при этом на 7-й и 28-й день выявлено статистически значимое превосходство рабепразола (табл. 5), что может свидетельствовать о более выраженном эффекте данного препарата (принимаемого в стандартной терапевтической дозе) на показатели закисления пищевода.

Анализ средних значений времени с рН < 4 в пищеводе показал достоверно большую выраженность антисекреторного эффекта рабепразола как в течение первых суток терапии (р < 0,05), так и при контрольном обследовании на 7-е и 28-е сутки. Аналогичная тенденция, свидетельствующая о более выраженном антисекреторном эффекте рабепразола, отмечена и при анализе средних значений процента времени с рН > 4 в желудке. При исследовании на 7-е сутки отмечено дальнейшее достоверное снижение среднесуточного времени с рН < 4 до 74,1 ± 9,4 и 136,5 ± 10,3 минуты в группах больных ГЭРБ, получавших рабепразол и омепразол соответственно (р < 0,05). Продолжительность времени с рН < 4 в пищеводе на 28-е сутки от начала терапии была достоверно меньше в группе больных, получавших рабепразол (р < 0,05).

Как в первые сутки, так и в последующие дни приема рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования (р < 0,05).

Анализ результатов рН-метрии у больных ЭРБ подтвердил выявленную ранее тенденцию: рабепразол достоверно более выраженно угнетает желудочное кислотообразование, чем омепразол, как в первые сутки, так и в последующие дни (рис. 2).

Аналогичная тенденция, свидетельствующая о более выраженном антисекреторном эффекте рабепразола, отмечена и при анализе средних значений процента времени с рН > 4 в желудке (рис. 3). Как в первые сутки, так и в последующие дни приема, рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования (р < 0,05).

Рис. 2. Результаты суточного мониторирования рН у больных ЭРБ на фоне терапии, мин (достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р < 0,05)

Рис. 3. Результаты суточного мониторирования рН у больных ЭРБ на фоне терапии, мин. % времени с рН > 4 в желудке (достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р < 0,05)

Заключение

Большинство больных ГЭРБ, смешанного населения Москвы и Московской области, имеют HomEM-генотип CYP2C19 и, следовательно, являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

Выбор стандарта лечения больных с ГЭРБ должен предваряться обследованием больных по генотипу CYP2C19.

При отсутствии мутаций в обеих аллелях гена CYP2C19, с учетом того, что у данных пациентов метаболизм ИПП протекает быстрыми темпами, следует применять стандартные дозы рабепразола или удвоенные дозы других ингибиторов протонного насоса.

В случае выявления мутации в одной из аллелей гена CYP2C19 следует использовать половину стандартной дозы рабепразола или стандартные дозы других ИПП.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru