Витамин D в терапии остеоартрита: новые возможности и перспективы | Кабалык М.А.

Введение

Остеоартрит (ОА) является широко распространенным дегенеративно-воспалительным заболеванием синовиальных суставов, развивающимся вследствие клеточного стресса и неадаптивных процессов регенерации, приводя к утрате функции и необходимости тотального эндопротезирования пораженных суставов. Актуальность проблемы ОА подчеркивается широкой распространенностью данного заболевания среди населения Российской Федерации, неуклонным ростом числа больных. Так, за период с 1997 по 2017 г. рост общей заболеваемости ОА составил 260% [1]. Не менее важной остается проблема эффективного консервативного лечения ОА. Существующие подходы, которые включают применение препаратов с замедленными структурно-модифицирующими эффектами, нестероидных противовоспалительных препаратов, внутрисуставных кортикостероидов и гиалуроната натрия, являются по большей части паллиативными.

При ОА поражаются все структуры суставов, включая субхондральную кость, суставной хрящ, мышцы и связки. Эта важная особенность требует мультимодальных подходов к терапии, которая должна обеспечить адекватное терапевтическое воздействие на все ткани, участвующие в развитии и прогрессировании заболевания. В связи с этим в последние годы активно обсуждается возможность использования в комплексной терапии ОА препаратов витамина D (колекальциферола). Актуальность этой дискуссии поддерживается многогранными остеопротективными и плейотропными эффектами колекальциферола и его активных метаболитов [2]. С другой стороны, важным представляется значительный дефицит витамина D у населения Российской Федерации, усиливающийся с возрастом. Так, у лиц молодого возраста сывороточная концентрация колекальциферола составляет в среднем 31,7 пг/мл, в пожилом и старческом возрасте этот показатель снижается до 24,9 и 20,7 пг/мл соответственно [3].

Цель данной работы — критический анализ результатов исследований эффективности и безопасности применения витамина D в терапии ОА.

Витамин D и остеоартрит

Эффективность препарата для лечения ОА принято оценивать с точки зрения влияния на ключевые клинические параметры — боль и дисфункцию суставов, а также патогенетического влияния на основных участников патогенеза заболевания — суставной хрящ, субхондральную кость и околосуставные ткани.

Боль и дисфункция суставов

В крупном метаанализе, включившим 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с 3436 пациентами, имевшими хронический болевой синдром, было показано анальгетическое действие продолжительного приема витамина D (≥4 нед.), а именно значимое снижение (в среднем 0,7, 95% доверительный интервал [ДИ]: -1,26; -0,14) боли, по сравнению с приемом плацебо [4]. По данным выполненного Gao et al. (2017) метаанализа 4 РКИ (1136 пациентов с гонартрозом), применение витамина D в суточной дозе свыше 2000 ME приводит к существенному уменьшению боли и функциональной дисфункции коленных суставов [5]. В обоих исследованиях подчеркиваются хорошая переносимость и низкое число нежелательных реакций, сопоставимых с действием плацебо. С другой стороны, возникает вопрос об оптимальном дозировании колекальциферола. Проведенные исследования показали эффективность витамина D в достижении его целевых сывороточных концентраций вне зависимости от дозировки, однако влияние на боль и функциональный дефицит оказывали более высокие дозы препарата.

Имеются убедительные доказательства эффективности длительного приема витамина D при ОА. В частности, показано, что уменьшение боли отмечается после 12 мес. лечения [6]. Таким образом, имеются достаточные основания полагать, что длительное применение высоких доз витамина D способно оказывать выраженное симптоматическое действие и быть полезным в комплексной терапии ОА.

Мышечная дистрофия

При ОА формируется саркопенический фенотип мышечной дистрофии, который непосредственно связан с рентгенологической стадией [5, 7]. Очевидно, что утрата массы мышечной ткани вызвана низкой мобильностью больных ОА. Мышечная дистрофия при этом обусловлена дисфункцией актина и миозина, активацией протеолитических ферментов, апоптозом миоцитов, диффузной пролиферацией соединительной ткани [7]. Исследование биоптатов мышечной ткани у больных с поздними стадиями ОА показало прочную связь низких уровней витамина D с высокой интенсивностью деградации мышечных убиквитин-протеосом — ключевого участника саркопении [6, 7].

Heidari B. et al. (2016) убедительно показали, что восполнение дефицита витамина D у больных с IV стадией ОА приводит к существенному увеличению силы четырехглавой мышцы бедра и сочетается со значительным снижением уровня боли и функционального дефицита [8]. Аналогичные результаты получены в отношении метаболита колекальциферола альфакальцидола, который ингибирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α [ФНО-α]) тканевых макрофагов, обеспечивая тем самым увеличение мышечной силы [9]. Поскольку мышечная дисфункция занимает важное место в патофизиологии остеоартрита, применение колекальциферола и его активных метаболитов может быть полезным с точки зрения сохранения мышечной массы и силы.

Воспаление

Системное и тканевое воспаление играет существенную роль в развитии и прогрессировании ОА. Известно, что изменение фенотипа хондроцитов при ОА ассоциировано с активацией внутриклеточных сигнальных путей, факторов транскрипции и экспрессией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и др.), что приводит в итоге к деградации межклеточного матрикса суставного хряща [2]. Askari A. et al. (2016) в сравнительном исследовании, включавшем 131 пациента с ОА и 262 добровольцев, установили, что низкий уровень витамина D ассоциирован с высокими сывороточными концентрациями ИЛ-17A [10].

Ключевое значение в поддержании воспаления имеет синовиальная оболочка, макрофаги и лимфоциты которой способны экспрессировать высокие концентрации медиаторов воспаления. В исследованиях in vitro показано, что добавление к культуре синовиоцитов активного метаболита витамина D приводит к существенному снижению экспрессии ИЛ-6, интерферона-γ, фактора роста фибробластов и эндотелия сосудов, сопоставимому с влиянием дексаметазона. При этом отмечено отсроченное сохранение противовоспалительного эффекта активного метаболита витамина D [11]. Активный метаболит колекальциферола альфакальцидол в дозе 0,5 мкг в течение 3 мес. увеличивал соотношение CD4⁺/CD8⁺-лимфоцитов и уменьшал соотношение ИЛ-6/ИЛ-10, что свидетельствует о системном влиянии данного препарата на клеточный и гуморальный иммунитет [12].

Приведенные данные убедительно показывают, что низкие уровни витамина D непосредственно связаны с активацией гуморальных факторов врожденного иммунитета у больных ОА, а восполнение дефицита колекальциферола приводит к снижению интенсивности синовиального воспаления.

Суставной хрящ

Уменьшение объема суставного хряща принято считать одним из ключевых факторов патогенеза ОА. Снижение механических свойств вследствие изменения биохимического пейзажа хряща за счет снижения концентрации глюкозаминогликанов и обезвоживания межклеточного матрикса ассоциировано с уровнем боли и функционального дефицита. Факторами прогрессирования структурных изменений в суставах при этом являются механический, оксидативный, микрокристаллический стрессовые векторы, которые оказывают непосредственное влияние на фенотип хондроцитов, состояние межклеточного матрикса, трофические паттерны, неоваскуляризацию и иннервацию хряща [13, 14]. Указанные факторы реализуются через молекулярные паттерны воспаления и активацию матриксных металлопротеиназ, что приводит к деградации суставного хряща [15, 16].

Первое сообщение о влиянии витамина D на метаболизм хряща было сделано Z. Schwartz et al. в 1989 г. Авторы показали, что колекальциферол модулирует синтез внеклеточного матрикса суставного хряща, активирует синтез коллагена и мембранные АТФазы хондроцитов [17]. В последующем было установлено, что 25-дигидроксивитамин D₃ активирует синтез сульфатированного глюкозаминогликана внеклеточного матрикса хряща, ингибирует активность матриксных металлопротеиназ, апоптоз за счет переноса ионов кальция, активации фосфолипазы D, увеличения продукции лизофосфатидиновой кислоты [18]. Внутрисуставная инъекция витамина D после травмы коленного сустава стимулирует регенерацию суставного хряща, предотвращает развитие ОА [19]. С другой стороны, в исследовании VIDEO лечение витамином D в суточной дозе 800 МЕ у больных с поздними стадиями ОА не сопровождалось значимым увеличением хрящевой массы [20].

Имеются достоверные данные о положительном влиянии колекальциферола на биохимию суставного хряща, регуляцию процессов апоптоза и воспаления. Следует отметить, что добавление витамина D в комплексную терапию ОА должно быть осуществлено как можно раньше и в максимально переносимых дозах.

Субхондральная кость

Собственная пластинка субхондральной кости имеет важное значение в осуществлении локомоторных, биохимических и трофических функций синовиальных суставов. Она обеспечивает амортизационную функцию, экспрессирует факторы роста суставного хряща, обеспечивает диффузию питательных веществ в базальные отделы хрящевой пластинки [21]. Ряд авторов подчеркивают первостепенную роль субхондральной кости в развитии ОА. Так, наиболее ранние изменения при ОА наблюдаются именно в собственной пластинке субхондральной кости, в то время как хрящ не имеет морфологических изменений [22]. Ремоделирование подлежащей кости проходит ряд последовательных стадий: истончение, кистообразную пристройку, неадаптивную репарацию с формированием грубоволокнистого кальцинированного соединительнотканного (остео­подобного) матрикса [23]. При этом субхондральная кость утрачивает свои фундаментальные функции, что оказывает прямое негативное влияние на суставной хрящ. В частности, имеется тесная прямая связь между изменениями в подлежащей кости и деградацией хрящевой пластинки сустава [24].

Известно, что высокие дозы витамина D активируют остеоцитарную дифференцировку и функциональную активность остеобластов субхондральной кости, что знаменуется повышением экспрессии остеокальцина, препятствует резорбции кости [25, 26]. В исследовании Rotterdam установлено, что низкий уровень витамина D ассоциирован с высоким риском прогрессирования гонартроза, особенно этот эффект был выражен у лиц с исходно низкой минеральной плотностью костной ткани [27]. Сопоставимые результаты получены в другом крупном исследовании — Framingham. Низкое потребление витамина D с пищей, низкие концентрации витамина D в сыворотке крови ассоциированы с сужением суставной щели и ростом остеофитов (отношение шансов (ОШ) 2,3 (95% ДИ от 1,9 до 5,5), ОШ 3,1 (95% ДИ от 1,3 до 7,5) соответственно) [28].

Таким образом, колекальциферол демонстрирует остеопротективные эффекты, которые наиболее важны на начальных стадиях заболевания, когда формируется неадаптивное ремоделирование субхондральной кости. Однако на более поздних стадиях клетки остеоподобного матрикса утрачивают реактивность в отношении колекальциферола [29].

Эффективность и безопасность различных форм витамина D

На фармацевтическом рынке присутствуют две растворимые формы витамина D — водная и масляная. Активная дискуссия о преимуществах той или иной формы витамина D велась до недавнего времени с позиций без­опасности и биодоступности. Высказывались мнения о потенциально высокой частоте аллергических реакций ввиду наличия стабилизаторов и низкой биодоступности при лечении водным раствором. Экспериментальные исследования in vivo показали, что водные растворы холекальциферола проходят естественное мицелирование в кишечнике с образованием поверхностного слоя фосфолипидов под влиянием желчных кислот и жиров пищи, что обеспечивает успешное усвоение препарата [30]. М. Rautureau и J.C. Rambaud (1981) убедительно показали, что с точки зрения усвоения наиболее эффективным является водный раствор витамина D за счет эффективного образования смешанных мицелл, содержащих липиды и секвестранты желчных кислот [31]. Систематический обзор 46 исследований показал, что воздействие пищеварительных липаз в тонком кишечнике способно частично инактивировать масляный раствор колекальциферола [28]. Кроме того, масляный раствор может препятствовать связыванию витамина D с белками в кишечной стенке, ограничивая всасывание [29]. Это позволяет сделать вывод о преимуществах водного раствора витамина D ввиду более высокой биодоступности. В многочисленных исследованиях была показана безопасность нативного колекальциферола вне зависимости от формы препарата [32]. Нежелательные реакции в исследованиях наблюдались при превышении суточной однократной дозировки более 3000 МЕ [33].

В Российской Федерации зарегистрирован водный раствор витамина D для приема внутрь — препарат ДэТриФерол (ООО «Гротекс»), капли для приема внутрь (колекальциферол 15 000 МЕ/мл) на водной основе. Одна капля препарата ДэТриФерол содержит 500 МЕ нативного колекальциферола. Для достижения оптимальной дозировки пациентам с ОА необходимо применять по 4 капли препарата ежедневно, при этом продолжительность курса лечения должна быть более 12 мес., что позволяет достичь дополнительного хондропротективного и положительного остеометаболического эффектов.

Заключение

Проведен критический анализ современной литературы, результатов исследований эффективности и безопасности применения колекальциферола в терапии ОА. Многочисленные рандомизированные клинические исследования позволяют судить о целесообразности включения витамина D в комплексную терапию ОА. В частности, длительное применение высоких доз витамина D способно оказывать симптоматические эффекты, уменьшая интенсивность боли и функциональный дефицит, и быть полезным в комплексной терапии ОА. Кроме того, альфакальцидол оказывает положительное влияние на мышечную силу и массу, которые утрачиваются при ОА и являются важным звеном в развитии дисфункции суставов.

Отечественный препарат витамина D ДэТриФерол в дозе 2000 МЕ/сут восполняет дефицит колекальциферола и тем самым снижает интенсивность синовиального воспаления при ОА, в максимальных дозировках обладает хондропротективным эффектом за счет ингибирования апоптоза хондроцитов, а на ранних стадиях ОА препятствует неадаптивному ремоделированию субхондральной кости.