Варианты течения хронической сердечной недостаточности у больных с сердечно-сосудистой патологией. Фокус на пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка | Еремина Ю.Н., Федулаев Ю.Н., Ломайчиков В.В., Артамонова Н.Г., Аракелов С.Э.

Введение

Необходимость строгого контроля за течением хронической сердечной недостаточности (ХСН) возрастает ввиду увеличения среднего возраста населения, частой встречаемости коморбидности и сердечно-сосудистой патологии, недостаточной терапии — все это приводит к росту частоты развития ХСН. Об этом свидетельствует исследование ЭПОХА: за последние два десятилетия в России значительно увеличилось число больных ХСН с 4,9% до 8,5% в общей структуре заболеваемости [1]. В абсолютных цифрах с 1998 г. это число увеличилось с 7,18 млн до 12,35 млн человек [1]. По результатам эпидемиологических исследований наиболее частыми заболеваниями, приводящими к сердечной недостаточности как в России, так и в странах Европы и в США являются артериальная гипертензия (АГ) в 95,5% случаев и ишемическая болезнь сердца (ИБС) в 69,7% случаев.

Активное выявление такого неблагополучного исхода, как ХСН, у данной категории больных должно становиться рутинной необходимостью с учетом того, что уровень общей смертности пациентов с ХСН очень высокий и составляет 6%, что выше популяционной смертности в 10 раз (отношение шансов 10,1; р<0,0001). Целесообразно более широкое внедрение в клиническую практику современных методов подтверждения диагноза и применение ранних маркеров диагностики заболевания, отраженных в современных национальных клинических рекомендациях. При постановке диагноза совокупность данных должна включать симптомы и, обязательно, доказательства поражения сердца. Для этого проводятся исследования: рентгенография грудной клетки (класс рекомендаций IIА, уровень доказательности С), ЭКГ (I, С), биохимический анализ крови (I, С), развернутый общий анализ крови (I, С), измерение содержания натрийуретических гормонов (BNP или NT-proBNP) (IIА С), ЭхоКГ (I, С). В зависимости от исходного заболевания, приведшего к развитию ХСН, в спорных и сложных для подтверждения диагноза ХСН случаях рекомендуется дополнительное обследование: томография (магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно-эмиссионная), сцинтиграфия, биопсия сердца, инвазивное измерение гемодинамики, коронарная ангиография. При этом данные только какого-либо одного лабораторно-инструментального исследования недостаточны для постановки диагноза ХСН.

Цель исследования: оценить внедряемость в практическую медицину методов диагностики и лечения, представленных в современных рекомендациях ведущих научных сообществ по ведению больных ХСН.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ записей в 274 историях болезни пациентов обоего пола старше 18 лет с сердечно-сосудистой патологией: АГ (код по МКБ-10: I11) и/или хронической ИБС (МКБ-10: I25), госпитализированных в стационар г. Москвы в 2019 г. После скрининга, с учетом критериев исключения для анализа было отобрано
89 историй болезни.

Критериями исключения были указанная в историях болезни пациентов нестабильная гемодинамика, в первую очередь характерная для острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, пароксизмальная тахиаритмия, расслоение аорты, тяжелые пороки сердца, гипертрофическая кардиомиопатия, опухоли, миокардит, эндокардит), а также тромбоэмболия легочной артерии, тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, пневмония), инсульт, хирургические вмешательства, тяжелое обострение бронхиальной астмы и/или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), тяжелые анемии при уровне гемоглобина менее 70 г/л, тяжелая почечная недостаточность при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI, гипотиреоз, гипертиреоз, феохромоцитома, а также злоупотребление алкоголем и наркотиками.

В задачи исследования входили:

анализ частоты возникновения и особенности течения ХСН у больных АГ и стабильной ИБС — основными причинами развития сердечной недостаточности;

оценка объема применяемых методов диагностики систолической и диастолической ХСН в данном лечебном учреждении;

оценка лечения пациентов с ХСН в стационаре согласно принципам, отраженным в действующих рекомендациях по ХСН.

Анализ данных проводили с использованием пакета статистических программ Excel 7.0, IBM SPSS Statistics 20. Для количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое значение (mean), стандартное отклонение (SD). Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными значениями (%).

Результаты и обсуждение

В соответствии с указанными критериями включения в исследование проанализированы данные историй болезни 89 пациентов, 28 мужчин и 61 женщины. Средний возраст мужчин составил 59±16 лет, женщин — 70±10 лет. При поступлении основным диагнозом у 38 больных была АГ, у 51 — ИБС. ХСН была диагностирована у 62 (70%) пациентов.

Среди всех пациентов с ХСН низкая фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ХСНнФВ) отмечена у 7 (11%), с промежуточными показатели ФВ ЛЖ (ХСНпФВ) — у 3 (5%), с сохраненной ФВ ЛЖ (ХСНсФВ) — у 52 (84%). Фракцию выброса определяли по данным ЭхоКГ. При показателях ниже 39% ее расценивали как низкую, в интервале от 40% до 49% — как промежуточную, 50% и более — как сохраненную.

Алгоритм подтверждения диагноза ХСН включал: сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, рентгенографию и ЭхоКГ, при этом методом расчета ФВ ЛЖ в 36% случаев было правило Симпсона, в остальных 64% — правило Teichholz. Признаки ХСН отмечались в 29 (32,6%) случаях. Истории болезни 5 (8%) пациентов содержали указание на наличие ХСН в анамнезе. Изменения на ЭКГ были неспеци­фичны и характеризовали основное сердечно-сосудистое заболевание. При рентгенографии признаки застойных явлений выявлены только у 12 (19,4%) больных. Основополагающим критерием для подтверждения ХСН была двухмерная ЭхоКГ с допплеровским анализом.

Уровень гормонов щитовидной железы определяли только у пациентов с указанием на соответствующее заболевание в анамнезе. Анализ на натрийуретические пептиды не проводился. Не использовались такие методы подтверждения диа­гноза, как стресс-тест, томография (магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно-эмиссионная), сцинтиграфия, биопсия сердца, инвазивная оценка гемодинамики.

По результатам проведенного в стационаре обследования установлено, что 89% больных ХСН, включенных в анализ, характеризовались коморбидностью. У 7 пациентов с ХСНнФВ высокому артериальному давлению сопутствовала ИБС, в анамнезе отмечен инфаркт миокарда, у большинства имелась постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП).

У 3 пациентов с ХСНпФВ отмечалась АГ: у одного — изолированная без сопутствующей патологии; у второго — с инсультом пятилетней давности; у третьего — с постоянной формой ФП, хронической болезнью почек (ХБП;
СКФ 58 мл/мин/1,73м²) и ХОБЛ.

В группе пациентов с ХСНсФВ (n=52) изолированная АГ имела место только у 6 пациентов, у остальных присутствовало от 1 до 7 сопутствующих заболеваний: у 18 (35%) пациентов АГ сопровождалась цереброваскулярной болезнью, при этом 7 пациентов из 18 перенесли мозговой инсульт различной давности; ХБП отмечалась у 13 (25%) пациентов; ИБС — также у 13 (23%); постоянная форма ФП — у 10 (19%); инфаркт мио­карда в анамнезе — у 9 (16%); обструктивные заболевания легких — у 6 (2%; 3 пациента с бронхиальной астмой и 3 — с ХОБЛ); сахарный диабет (СД) — у 10 (18%). Реже (от 4% до 9%) у больных данной категории отмечены: ожирение (n=5), анемия (n=2), заболевания желудочно-кишечного тракта (n=5), щитовидной железы (эутиреоз) (n=5), в анамнезе онкологические заболевания (n=5) с применением лучевой терапии и химиотерапии.

Провести полноценный анализ приверженности лечению, назначенному согласно утвержденным национальным клиническим рекомендациям, не представлялось возможным ввиду малочисленности группы пациентов с ХСНнФВ (n=7). Тем не менее можно отметить некоторые особенности. Двое из 7 больных амбулаторно никакой лекарственной терапии не получали, остальные 5 амбулаторно принимали рекомендованные лекарственные препараты, при госпитализации только 3 из них продолжали получать эти же препараты, 2 другим и еще 2 пациентам, ранее не получавшим лечения, терапия ХСН была назначена заново/впервые. При этом 6 пациентам были назначены препараты с уровнем доказательности IА — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или сартаны, β-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Однако половина из этих пациентов получали дозы, превышающие указанные в рекомендациях стартовые дозы. Три пациента получали в комбинации с ингибитором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не рекомендованный β-адреноблокатор метопролола тартрат, для которого не показано положительного влияния на течение ХСНнФВ. Лекарственные препараты (или их комбинации), способные нанести вред пациентам с симптомной (II–IV функционального класса (ФК) по NYHA) систолической ХСН: глитазоны, НПВС, дилтиазем/верапамил, комбинация сартанов с иАПФ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов — не использовались.

В данном ретроспективном анализе особое внимание обращают на себя многочисленные случаи ХСНсФВ в общем количестве больных ХСН — 52 (84%) случая против 7 (11%) случаев ХСНнФВ. Как свидетельствуют данные литературы, в общей структуре ХСН распространенность ХСНнФВ также демонстрирует довольно высокие показатели — от 25% до 70%. Например, в Регистре ОССН 2012 г. ХСНсФВ диагностируется у 47% больных, по данным И.В. Фомина, к 2016 г. доля пациентов с ХСНсФВ выросла до 53%; по данным российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН, среди женщин с ХСН частота случаев ХСНсФВ достигает 68%; согласно последнему отечественному регистру обращаемости в поликлиники ХСНсФВ диагностируется в 78% случаев. Рост распространенности ХСНсФВ, вероятно, обусловлен расширившимися диагностическими возможностями, увеличением длительности жизни за счет достижений в области коррекции сердечно-сосудистых заболеваний, старением населения. Для пациентов с ХСНсФВ характерны снижение толерантности к физической нагрузке, качества жизни, частые госпитализации [1, 2], причем риск повторных госпитализаций в течение первых 6 мес. после выписки из стационара превышает 50% [3]. Кроме того, показатели смертности в течение года на фоне современной терапии среди больных с ХСНнФВ сравнимы с таковыми у больных с ХСНпФВ и ХСНсФВ — 8,8, 7,6 и 6,3% соответственно [4].

Течение ХСНсФВ изучается довольно длительное время. Тем не менее достоверные доказательства влияния известных лекарственных средств на патогенетические механизмы развития заболевания и предотвращение смертности у больных с ФВ ЛЖ >40% до сих пор не получены. К сожалению, в настоящее время основополагающей информации по ведению больных с ХСНсФВ недостаточно. Крупных рандомизированных исследований с участием именно этой категории пациентов не проводилось, когортные исследования демонстрируют противоречивые результаты, указывая лишь на тенденции улучшения ситуации.

Несмотря на сходную с ХСНнФВ клиническую картину, ХСНсФВ имеет в своей основе другие патогенетические изменения миокарда, которые развиваются под влиянием различных исходных заболеваний. К ним относятся: хроническая перегрузка сердца объемом при анемии или ХБП; нарушение взаимодействия и повышение жесткости ЛЖ и артерий при АГ или ожирении; дисфункция левого предсердия, как правило, на фоне ФП; правожелудочковая сердечная недостаточность и/или легочная гипертензия, концентрическое ремоделирование; эндотелиальная дисфункция со снижением образования оксида азота; диастолическая дисфункция ЛЖ, связанная с физической нагрузкой, и др. Ультраструктурные особенности миокарда характеризуются: увеличением плотности миофибрилл и увеличением диаметра кардиомиоцитов, так же как и их напряжения в покое, за счет большего количества жестких изоформ макромолекулярного тайтина; большей чувствительностью кардиомиоцитов к кальцию. Вследствие дисбаланса металлопротеиназ и их ингибиторов снижаются процессы деградации внеклеточного матрикса, при этом увеличивается содержание коллагена и снижается содержание эластина. Отмечается влияние провоспалительных цитокинов. Дефицит циклического гуанозинмонофосфата, протеинкиназы G и аденозинтрифосфата снижает энергообеспечение процесса расслабления, а при ХСНсФВ диабетического генеза еще и конечные продукты необратимого гликирования оказывают дополнительное отрицательное влияние.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития ХСНсФВ, довольно разнородны и клинически сопровождаются различными сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: АГ, ИБС, легочной гипертензией, констриктивными поражениями миокарда/перикарда. Кроме того, наблюдаются не сердечно-сосудистые заболевания: СД, ХБП, анемия, дефицит железа, ХОБЛ и ожирение. Таким образом, большее количество госпитализаций и смертельных случаев в этой когорте, в отличие от пациентов с ХСНнФВ, обусловлено не только декомпенсацией, но и не сердечно-сосудистыми причинами [5].

В настоящее время для ведения больных с ХСНсФВ нет алгоритмов с высоким уровнем доказанности и рекомендованности, поэтому из доступных целей лечения возможными представляются предотвращение госпитализаций и улучшение симптомов и самочувствия. Пациентов с симптомами ХСН необходимо полностью обследовать для выявления причин их состояния, которые могут быть как сердечного, так и не сердечного генеза. И для лечения использовать лекарственные средства, показанные в каждом конкретном случае, например при АГ и гипертрофии ЛЖ, ИБС, СД, ожирении, ХБП и т. д.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Данные препараты пока не доказали своей способности улучшать прогноз у больных с разнообразной коморбидностью и ФВ ЛЖ >40%. Клинические исследования (MIS-CHF, ПИРАНЬЯ, ФАСОН, PEP-CHF) и метаанализы по применению иАПФ демонстрируют улучшение функционального статуса и уменьшение риска обострений. При применении иАПФ улучшается релаксация и растяжимость миокарда, снижается выраженность гипертрофии ЛЖ и его фиброза, за счет гипотензивного действия улучшается диастолическая функция [6]. Поэтому их применение у таких больных вполне оправдано и должно быть рекомендовано всем пациентам данной категории (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В). Необходимо придерживаться тактики более тщательной, чем при ХСНнФВ, титровать дозу, так как снижение преднагрузки и гипотония могут привести к клиническому ухудшению. Стартовые дозы иАПФ должны быть на 50–75% ниже рекомендуемых при ХСНнФВ.

Антагонисты рецепторов 1-го типа ангиотензина II.
Данные препараты не имеют доказанной способности улучшать прогноз. Так, в исследовании I-PRESERVE ирбесартан не снижал число госпитализаций и обострений, не уменьшал смертность, тогда как в работе CHARM-preserved кандесартан снижал частоту госпитализаций (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В) и уменьшал смертность на 14% (статистически незначимо). По антифибротическому действию, уменьшению гипертрофии ЛЖ, коррекции диастолических расстройств сартаны, как и иАПФ, проявляют значительную эффективность [7]. Соответственно, кандесартан можно считать наиболее предпочтительным из всех сартанов при непереносимости иАПФ у таких больных при ФВ>40% (класс рекомендаций IIa,
уровень доказательности В).

Антагонисты рецепторов ангиотензина/неприлизина (АРНИ). Использование данных препаратов у больных с ХСНсФВ обосновано кардиопротективным действием, в частности опосредованным блокадой неприлизина повышением количества циклического гуанозинмонофосфата и улучшением релаксации миокарда. В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) PARAMOUNT
(685 пациентов с ХСН II–IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ >45%) сакубитрил/валсартан в отличие от валсартана обеспечивал существенное снижение уровня предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP через 12 нед., однако данный эффект уменьшался через 36 нед. терапии (р=0,2). Также было показано уменьшение объема левого предсердия и ФК ХСН, показатели диастолической функции ЛЖ не менялись [8, 9]. Изучение АРНИ продолжается в исследовании PARAGON-YF.

β-адреноблокаторы. Эти препараты не доказали способности улучшать прогноз. Они могут применяться у больных ХСН с ФВ ЛЖ >40% ввиду своей способности снижать жесткость и гипертрофию ЛЖ, уменьшая частоту сердечных сокращений (ЧСС), увеличивать время диастолического наполнения (исследование SWEDIC) (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С) [10]. Однако целевой уровень ЧСС для данной категории больных на настоящее время не определен, что требует осторожного применения β-адреноблокаторов, так как чрезмерное снижение ЧСС может сопровождаться патогенетическим и клиническим ухудшением [11]. Анализ исследования SENIORS (n=2135, 56% пациентов с ФВ ЛЖ >35%) недостоверно продемонстрировал способность небиволола снижать риск госпитализаций (1%) и смерти (14–16%) у больных с ФВ ЛЖ >35% (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C). В РКИ ELANDD небиволол не улучшал качество жизни и переносимость физических нагрузок. Клиническое исследование БЕЗЕ (препарат беталок ЗОК; n=1032) продемонстрировало снижение тяжести течения декомпенсации и ФК ХСН [12].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов. В РКИ ALDO-DHF (420 больных c ФВ ЛЖ ≥50%) прием спиронолактона (по 25 мг/сут) привел к улучшению диастолической функции, оцениваемой по соотношению E/e’, изменению индекса массы миокарда ЛЖ и снижению концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида в крови, снижению артериального давления. Однако прием спиронолактона по сравнению с приемом плацебо не повышал переносимость физических нагрузок, не влиял на ФК или качество жизни. Прием спиронолактона был безопасен и не сопровождался развитием тяжелых побочных эффектов. В РКИ TOPCAT (n=3445) применение спиронолактона 28 мг у больных с ХСНсФВ по сравнению с применением плацебо не показало статистически значимого снижения комбинированного показателя смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления ХСН. Однако в группе спиронолактона по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение частоты госпитализаций, обусловленных утяжелением ХСН. Таким образом, антагонисты минералокортикоидных рецепторов могут быть назначены пациентам с ХСН и ФВ ЛЖ >40% (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B) как антифибротические препараты для снижения числа госпитализаций по поводу ХСН.

Диуретики. Могут быть назначены в случае задержки жидкости в организме, но их следует использовать с осторожностью, чтобы не вызвать чрезмерное снижение преднагрузки на ЛЖ и падение сердечного выброса (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С). Более целесообразно применение с диуретической целью торасемида вследствие меньшего калийуретического действия и наличия антифибротического эффекта на миокард. Клинические исследования по влиянию на течение ХСНсФВ не проводились.

Дигоксин. Исследование DIG (n=6800; 988 пациентов с ФВ ЛЖ >45%) показало, что дигоксин не снижает смертность, связанную с ХСН, но снижает количество госпитализаций по поводу ХСН на 30%, однако по поводу нестабильной стенокардии — увеличивает [13].

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК). В качестве одной из важных причин развития диастолической дисфункции и ХСНсФВ рассматривается медленное выведение ионов кальция из саркоплазмы кардиомиоцитов. Уровень внутриклеточного кальция контролируется ранолазиновыми рецепторами и кальциевой помпой SERCA. Доклинические и клинические исследования, проведенные с применением БМКК, демонстрируют положительные результаты при ХСНсФВ: верапамил улучшал диастолу, дилтиазем (РКИ MDPIT, n=1232; все пациенты после инфаркта миокарда) в подгруппе с ФВ ЛЖ >40% показал увеличение выживаемости больных по сравнению с подгруппой плацебо [14]; верапамил (РКИ DAVIT-II, пациенты в под­остром периоде инфаркта миокарда) у больных с достаточной сократительной способностью сердца достоверно уменьшал общую смертность и число повторного инфаркта миокарда: 9% в группе верапамила против 16% в контрольной группе [15]. Преимущественно дигидропиридиновые БМКК целесообразно использовать на фоне основной терапии ХСНсФВ для дополнительного контроля АД, снижения давления в легочной артерии и клапанной регургитации (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B). Больным с ХСНсФВ (ФВ ЛЖ >50%) назначение верапамила и дилтиазема для снижения ЧСС возможно при отсутствии выраженной ХСН, проявляющейся, например, задержкой жидкости (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Статины обладают потенциальным положительным действием на течение ХСНсФВ благодаря плейотропным эффектам: противовоспалительному, усилению синтеза оксида азота, снижению оксидативного стресса, влиянию на ремоделирование и, опосредованно, на диастолическую функцию сердца. Эти данные подтверждаются рядом когортных работ, проведенных в последнее время [16–18]. К сожалению, крупные клинические исследования (CORONA, GISSI-HF, PEARL, ASCOT-LLA) с применением различных статинов не были ориентированы на изучение течения ХСНсФВ [19–24].

Безусловно, требуется дальнейшее изучение проблемы ведения больных с ХСНсФВ, поиск новых лекарственных средств, способных значимо изменить сложившуюся ситуацию в лучшую сторону [25].

Заключение

В современных условиях (старение населения, увеличе­ние доли коморбидных пациентов) распространенность ХСН среди больных АГ и ИБС показывает рост. По результатам представленного исследования распространенность ХСН составила 70%. Полноценно решить задачи, поставленные в рамках настоящего исследования, в частности оценить лечение пациентов с ХСН в стационаре согласно принципам, отраженным в действующих рекомендациях по ХСН, к сожалению, не удалось. Причиной этому стало выявление довольно большого числа (84%) пациентов с ХСНсФВ, в то время как клинические рекомендации по лечению ориентированы прежде всего на пациентов с ХСНнФВ. Это, в свою очередь, требует расширения объема диагностических мероприятий в соответствии с рекомендациями (в рамках настоящего исследования основным методом диагностики была двухмерная ЭхоКГ с допплеровским анализом), а также дальнейшего изучения заболевания и определения стратегий лечения больных с ХСНсФВ.

Сведения об авторах:

Еремина Юлия Николаевна — к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6319-4170.

Федулаев Юрий Николаевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии педиатрического факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4040-2971.

Ломайчиков Валерий Валерьевич — ассистент кафедры факультетской терапии педиатрического факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-9363-9131.

Артамонова Надежда Геннадьевна — ассистент кафедры клинической фармакологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1154-6215.

Аракелов Сергей Эрнестович — д.м.н., главный врач, ГБУЗ «ГКБ № 13 ДЗМ», 111539, Россия, г. Москва, ул. Велозаводская, д. 1/1; ORCID iD 0000-0003-3911-8543.

Контактная информация: Еремина Юлия Николаевна, e-mail: ereminaun@list.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.08.2020, поступила после рецензирования 28.08.2020, принята в печать 11.09.2020.

About the authors:

Yulia N. Eremina — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Clinical pharmacology of the Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6319-4170.

Yuriy N. Fedulayev — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Intermediate Level Therapy of the Faculty of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4040-2971.

Valery V. Lomaichikov — Assistant Professor of the Department of Intermediate Level Therapy of the Faculty of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9363-9131.

Nadezhda G. Artamonova — Assistant Professor of the Department of Clinical Pharmacology of the Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1154-6215.

Sergey E. Arakelov — Dr. of Sci. (Med.), Chief Medical Officer, City Clinical Hospital No.13 of Moscow Healthcare Department: 1/1, Velozavodskaya str., Moscow, 111539, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3911-8543.

Contact information: Yulia N. Eremina, e-mail: ereminaun@list.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.08.2020, revised 28.08.2020, accepted 11.09.2020.