Валидизация предиктивного индекса астмы (API) в российской популяции: данные пилотного исследования | Ю.В. Петрова, А.С. Катрышева, Д.Р. Королева, Л.А. Безносова, П.С. Лотоцкая, Т.Ю. Синельникова, Ф.А. Самедова, А.И. Колотилина, И.А. Корсунский, Г.И. Смирнова, А.В. Еремеева, А.А. Корсунский, Д.Б. Мунблит

    Введение

    Бронхиальная астма (БА) — гетерогенное хроническое заболевание, проявляющееся целым спектром таких респираторных симптомов, как свистящие хрипы, бронхообструкция, затрудненное дыхание, ощущение стеснения в грудной клетке и кашель [1]. Астма является значимой проблемой для здравоохранения, от данной патологии страдают около 300 млн людей во всем мире [2]. Каждый пятый школьник переносит хотя бы один эпизод бронхообструкции в течение года [3]. Распространенность БА варьирует от одного географического региона к другому, достигая наиболее высоких цифр в развитых странах [4].
    Постановка диагноза БА в раннем возрасте представляет собой определенную сложность, т. к. маленькие дети не могут осуществить необходимые дыхательные маневры при проведении диагностических тестов [5]. Оценка данных исследования функции внешнего дыхания (ФВД) у детей в возрасте до 5 лет возможна исключительно в высокоспециализированных академических учреждениях. Эпизоды свистящих хрипов — достаточно распространенное явление среди детей раннего возраста, при этом только у небольшого количества детей, у которых отмечались эпизоды свистящего дыхания в раннем возрасте, развивается БА в будущем [6]. Проблема прогрессирования свиста при БА по-прежнему остается не до конца ясной. Считается, что есть некоторая зависимость от «фенотипа свистящих хрипов» [7], однако причины этой взаимосвязи по-прежнему непонятны [8]. Разница в применяемой методологии может объяснить расхождения в результатах исследований. Возможно, применение многофакторного анализа (например, латентного кластерного анализа) может помочь в определении клинически значимых фенотипов [9].
    Ранние эпизоды свистящих хрипов являются поводом для беспокойства большого числа семей, а также несут большие издержки для системы здравоохранения [10]. Так, в США прямые расходы оцениваются в 50,1 млрд долл. (наибольшие затраты связаны с госпитализацией), а непрямые составляют 5,9 млрд долл. [11]. Проактивный подход к лечению аллергических заболеваний продемонстрировал несомненные преимущества в масштабах страны. Наиболее ярким примером является Национальная программа астмы (Финляндия), реализованная в 1994–2004 гг., которая ставила своей основной целью улучшение качества ухода за больным БА и предотвращение роста затрат, связанных с данным заболеванием [12]. Итогом стало снижение издержек национальной системы здравоохранения, уменьшение количества незапланированных визитов к врачу, сокращение числа смертельных исходов, связанных с БА, и общих расходов на БА.
    Наличие инструментов, с помощью которых можно предсказать вероятность развития БА у детей с эпизодами свистящих хрипов в первые 3 года жизни, может предоставить дополнительные возможности для разработки новых превентивных стратегий [13]. Это также позволит выявить наиболее уязвимые категории детей, находящихся в группе высокого риска по развитию данного заболевания и, возможно, расширить существующие знания о «фенотипах свистящего дыхания». Данная неудовлетворенная потребность привела к активному росту числа исследований, направленных на разработку предиктивных моделей развития БА.     Самым первым предиктивным инструментом, учитывающим факторы риска, отмечавшиеся у детей в течение первых 3 лет жизни, стал предиктивный индекс астмы (Asthma Predictive Index, API), разработанный в рамках Tucson Children’s Respiratory Study [14]. Отрицательный API в возрасте 2–3 лет с вероятностью 91–94% свидетельствовал о том, что у ребенка не разовьется астма к 6–8 годам, однако положительный API не обладал положительной прогностической значимостью (PPV) (26–29%).
    С момента своего создания API используется во всех странах мира. Несмотря на свои недостатки, он является самым популярным инструментом прогнозирования развития БА у детей. Данное пилотное исследование ставит целью провести валидизацию индекса API в российской популяции и оценить его предиктивные возможности.

    Материал и методы

    Исследование проводилось на базе ГБУЗ «ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ» (ДГКБ № 9) после получения одобрения локального этического комитета. Алгоритм проведения исследования представлен на рисунке 1. 

Нами был проведен ретроспективный анализ историй болезни всех детей в возрасте от 0 до 4 лет, поступивших в ДГКБ № 9 с диагнозом «обструктивный бронхит» в 2013 г., а также интервьюирование матерей по достижении детьми возраста 6–7 лет. Собранная информация включала: возраст матери; пол ребенка; возраст ребенка на момент госпитализации; возраст ребенка на момент опроса для уточнения наличия диагноза БА; аллергоанамнез родителей; аллергоанамнез ребенка; уровень эозинофилов в крови на момент госпитализации; наличие эпизодов бронхообструкции (свистящего дыхания или свистов в грудной клетке) в первые 3 года жизни, а также их частоту.

    Критерии индекса API

    В основе индекса API лежат комбинации больших и малых критериев. К большим критериям относятся: наличие диагноза БА у одного или обоих родителей пациента, диагностированный врачом атопический дерматит у ребенка; к малым: наличие диагностированного врачом аллергического ринита у ребенка, наличие эпизодов бронхообструкции вне вирусной инфекции, уровень эозинофилов в крови ≥4%.
   В данной работе была исследована предиктивная способность двух разновидностей API: жесткого API (жAPI) и свободного API (сAPI). Для того чтобы API считался положительным, необходимо сочетание следующих критериев:
    сAPI — ранние бронхообструкции + минимум 1 большой критерий или 2 малых критерия;
    жAPI — ранние частые бронхообструкции + минимум 1 большой критерий или 2 малых критерия (строгий API).
    Ранними бронхообструкциями в рамках данного исследования считали наличие хотя бы 1 эпизода в первые 3 года жизни; ранними частыми бронхообструкциями — частоту эпизодов ≥3 по шкале от 1 (очень редко) до 5 (большую часть времени).
    Использованные в исследовании критерии API полностью идентичны тем, которые были применены в оригинальном исследовании Castro-Rodriguez et al. [14].

    Определение БА в рамках исследования

    По достижении ребенком возраста 6–7 лет его родители были опрошены относительно наличия эпизодов бронхообструкции в течение последнего года и их частоты. В рамках данного исследования БА определяется как наличие диагноза БА, поставленного врачом, и как минимум 1 эпизода бронхообструкции в течение предыдущего года или более 3 эпизодов бронхообструкции в течение последнего года, вне зависимости от диагноза БА, поставленного врачом.

    Статистический анализ

    В рамках статистического анализа была оценена чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (PPV) и отрицательная прогностическая ценность (NPV) для обеих разновидностей API в отношении развития БА у детей в возрасте 6–7 лет. Чувствительность определяется как вероятность того, что у ребенка, у которого в возрасте 6–7 лет развилась БА, ранее отмечался положительный API. Специфичность определяется как вероятность того, что у ребенка, у которого в возрасте 6–7 лет не развилась БА, ранее отмечался отрицательный API. PPV определяется как вероятность того, что у ребенка с положительным API диагностировалась БА в возрасте 6–7 лет. NPV определяется как вероятность того, что ребенку с отрицательным API не была диагностирована БА в возрасте 6–7 лет.
    Для оценки предиктивных способностей API был использован метод хи-квадрат.

    Результаты исследования

    Характеристики участников исследования

    Из 417 родителей 173 (41,5%) дали добровольное согласие на участие в исследовании и предоставили все необходимые для определения API данные. 35 (20,2%) детям был поставлен диагноз БА. Средний возраст пациентов на момент госпитализации составлял 26,8 мес. (σ=7,8), на момент опроса — 78,5 мес. (σ=10,0) соответственно. Статистически значимой разницы между детьми, у которых диагностирована БА к возрасту 6–7 лет, и детьми без симптомов БА выявлено не было.
    Характеристики участников исследования в зависимости от наличия диагноза БА представлены в таблице 1.

    Риск развития БА и предиктивная способность API

    Дети с положительным cAPI имели в 6,3 раза более высокий риск развития БА в возрасте 6–7 лет, чем пациенты с отрицательным cAPI. В то же время риск развития БА в возрасте 6–7 лет увеличивался до 7,1 у детей с положительным жAPI.
    В результате статистического анализа была дана оценка предиктивной способности двух разновидностей API. Свободный API показал следующие параметры предиктивности: чувствительность — 71,4%, специфичность — 71,7%, PPV — 39,1%, NPV — 90,8%.
    Жесткий API характеризовался следующими предиктивными способностями: чувствительность — 50,0%, специфичность — 87,6%, PPV — 53,1%, NPV — 86,2%.    Показатели предиктивности API, по данным нашего исследования, а также по результатам оригинального исследования Castro-Rodriguez et al. [14] и валидизационного исследования Rodriguez-Martinez (2011), приведены в таблице 2.

    Обсуждение

    Обычно БА диагностируется на основании клинических симптомов, а также наличия атопии в анамнезе и снижения параметров ФВД. Однако в связи с отсутствием высокоспецифичных критериев, позволяющих с уверенностью поставить диагноз БА пациентам данной возрастной группы, диагностика БА у детей первых лет жизни до сих пор вызывает сложности [16, 17]. Маленькие дети не могут осуществить необходимые дыхательные маневры при проведении диагностических тестов [5], и выполнение спирометрии представляется возможным только в высокоспециализированных учреждениях. Таким образом, специалистам приходится ориентироваться на клинические проявления, т. е. на эпизоды свистящего дыхания. Сами по себе эпизоды свистящего дыхания является не заболеванием, а симптомокомплексом [18] и часто встречаются у детей раннего возраста. При этом только у небольшого количества детей с эпизодами бронхиальной обструкции в раннем возрасте развивалась БА в будущем [6]. Проблема прогрессирования бронхиальных обструкций раннего возраста в БА по-прежнему остается не до конца ясной.
    На особую значимость ранних эпизодов бронхообструкции указывают исследования [19–21], показавшие, что более 80% всех случаев БА начинаются в первые 3 года жизни, проявляясь повторными эпизодами обструкции нижних дыхательных путей на фоне респираторной инфекции [22].
    Вопросы прогнозирования развития БА и ее ранней диагностики актуальны как для семей пациентов, так и для системы здравоохранения. Отсроченный диагноз БА 
(в среднем на 3,3 года) имеет место у 2/3 детей и влечет за собой неадекватную терапию или ее отсутствие. Своевременная диагностика и раннее начало лечения БА связаны с такими долгосрочными преимуществами, как меньшее количество респираторных симптомов; уменьшение дозы противовоспалительных препаратов, необходимых для контроля БА; уменьшение числа побочных эффектов лечения; снижение потребности в дополнительных препаратах, использовании антибактериальных средств; уменьшение количества обострений заболевания и пропусков школьных занятий; сохранение функции легких и предотвращение ремоделирования дыхательных путей; снижение риска смертельного исхода и улучшение качества жизни пациента.
    Попытки разработать предиктивный инструмент предпринимались как в общей популяции [14, 23–30], так и у детей группы риска [31–40]. Первым и наиболее широко известным инструментом, прогнозирующим развитие БА в будущем, стал API, а точнее, две его разновидности — сAPI и жAPI. В данном пилотном исследовании была проведена оценка предиктивной способности обеих разновидностей API в российской популяции. Валидизация предиктивных инструментов развития БА в условиях разных популяций является важнейшим критерием для подтверждения жизнеспособности модели, т. к. количество валидационных исследований очень ограниченно [15, 41–44], их результаты пока не позволяют рекомендовать применение какойлибо модели в клинической практике.
    В рамках проведенного пилотного исследования сAPI и жAPI показали предиктивность, сравнимую с данными оригинального исследования Castro-Rodriguez et al., несмотря на то, что в нашей работе были использованы данные пациентов группы высокого риска. Было показано, что наличие положительного cAPI и жAPI связано с намного более высоким риском развития БА в возрасте 6–7 лет. Сильной стороной API также является способность исключать развитие астмы в будущем, однако низкая положительная прогностическая ценность API не позволяет рекомендовать его к применению в рутинной клинической практике. Возможно, модификация API путем добавления дополнительных критериев позволит улучшить его предиктивные способности.

    Заключение

    Несмотря на попытки клиницистов и ученых разработать качественный инструмент, позволяющий с высокой уверенностью прогнозировать вероятность развития БА, на сегодняшний день нет модели, которая бы показала высокую эффективность, удобство в применении и воспроизводимость в различных популяциях. Основными недостатками существующих инструментов являются гетерогенность данных (например, большой спектр предикторов и различия в определении диагноза БА) исследований, а также большие различия в распространенности БА между исследуемыми популяциями. Персистирование свистящих хрипов, часто используемое в качестве одного из потенциальных предикторов, не может быть достоверно оценено проспективно, что делает невозможным применение данного предиктора в клинической практике [45].