Тучные клетки при аллергическом и инфекционном воспалении | Колесникова Н.В.

Введение

Тучные клетки (ТК) представляют собой многофункциональные эффекторные клетки врожденного иммунитета, происходящие из полипотентных ТК-коммитированных CD34⁺-стволовых клеток костного мозга, которые далее транслоцируются в периферическую кровь и периферические ткани большинства экстрамедуллярных органов [1]. Между тем на ранних стадиях внутриутробного развития ТК могут развиваться непосредственно в тканях и поддерживаться там на протяжении всей жизни [2]. Физи eeлогические функции ТК, а также широкое их распространение в тканях организма определяют их привилегированное положение, позволяющее участвовать не только в иммунной защите, но и во многих физиологических процессах в рамках поддержания гомеостаза [3].

Тучные клетки — резидентные эффекторные клетки врожденного иммунитета

Ключевая роль ТК в иммуновоспалительных реакциях обусловлена продукцией и высвобождением многочисленных биологически активных веществ при активации ТК различными факторами (аллергенами, цитокинами, анафилотоксинами, нейропептидами, иммунными комплексами «IgG — комплемент», микробными продуктами (антигенами, токсинами)) и некоторыми лекарственными препаратами [4]. Секретируемые ТК медиаторы представляют три основных класса: медиаторы, предварительно сформированные и хранящиеся в цитоплазматических гранулах; липидные медиаторы, образованные из мембранных липидов; неосинтезируемые медиаторы, образующиеся при активации рецепторов ТК различными стимулами (см. таблицу) [5].

Специфичными для ТК медиаторами являются α- и β-триптаза и химотрипсиноподобная сериновая протеаза (химаза), в соответствии с чем выделяют два типа ТК человека — триптазоположительные (локализуются в слизистой оболочке желудка, тонкой и толстой кишки) и триптазо- и химазоположительные (имеют сродство к подслизистой оболочке тонкой кишки и мышечной оболочке) [6].

Композиция молекулярных маркеров на поверхности ТК формирует их основной фенотип (FcεRI⁺CD13⁺CD29⁺CD45⁺CD117⁺СD123⁺), при этом FcεRI является высокоаффинным рецептором для IgE, CD117 представляет собой рецептор для фактора стволовых клеток (SCF), а CD123 — рецептор для фактора роста ТК (IL-3). Экспрессия функционально значимых поверхностных рецепторов — к C3b- и C3d-компонентам комплемента (СR), к иммуноглобулину G (FcγR), β₂-интегрину, серотонину, цитокинам, а также MHC-рецепторов обоих классов и Toll-подобных рецепторов (TLR) позволяет им реагировать на различные патогенные стимулы [7].

В дополнение к участию в физиологических репаративных процессах (восстановление тканей, заживление ран, ангиогенез) ТК играют решающую роль во врожденном и адаптивном иммунитете, включая индукцию иммунологической толерантности. Однако способность ТК взаимодействовать с микроокружением с высвобождением ряда биологически активных медиаторов представляет собой довольно хрупкий баланс, при котором неадекватная регуляция функций ТК может привести к негативным последствиям для организма, чем определяются особенности их участия в патогенезе ряда хронических аллергических/воспалительных, аутоиммунных и опухолевых заболеваний [8].

Роль ТК в аллергическом воспалении

Открытие феномена IgE-опосредованного высвобождения гистамина из ТК сенсибилизированной ткани [9] положило начало исследованию роли ТК в IgE-опосредованных аллергических реакциях, запускаемых перекрестным взаимодействием поливалентных антигенов со спе-цифическими IgE, связанными с высокоаффинными FcεRI на поверхности ТК. Активация FсεRI запускает множество специфических механизмов сигнального каскада, вызывающих приток внутриклеточного кальция, приводит к активации определенных факторов транскрипции, дегрануляции ТК и продукции цитокинов [10]. Высвобождающийся при дегрануляции гистамин является ключевым фактором вазодилатации и повышения проницаемости сосудов, что в конечном итоге приводит к быстрому формированию локального отека, тогда как выброс из гранул цитокинов Ц 8 хемокинов (TNF, IL-6, CXCL1, эотаксин) способствует рекрутированию эффекторных воспалительных клеток (нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов) [11] и сопровождается усилением синтеза de novo липидных медиаторов и дополнительных цитокинов и хемокинов.

Сложность и многофазность аллергических реакций при астме, аллергическом рините и атопическом дерматите (АтД) подтверждаются наличием не только острой, но и поздней фазы, при которой провоспалительные цитокины, высвобождаемые ТК, индуцируют лейкоцитарную инфильтрацию в очаге воспаления и запуск реакций адаптивного иммунитета, что способствует развитию хронической фазы, характеризующейся постоянным воспалением, ремоделированием тканей и фиброзом [12]. Так, в острой фазе AтД секреция IL-4 активированными ТК приводит к рекрутированию Тh2 и эозинофилов, а в хронической фазе АтД данный цитокин усиливает экспрессию FcεRI на ТК кожи и высвобождение гистамина, что способствует активации кератиноцитов с выбросом тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP) и IL-33, дополнительно активирующих ТК через соответствующие рецепторы [13]. Кроме того, триптаза и гистамин активируют нейроны, усиливая зуд за счет дополнительной активации ТК нейропептидами (субстанция P), а макрофагальный воспалительный белок 1 (MIP-1) ТК рекрутирует моноциты/макрофаги, которые совместно с ТК способствуют усилению воспаления и развитию лихенизации кожи (рис. 1).

Таким образом, если острое начало кожного воспаления связано с преобладанием Th2-ответа и IL-4, то при хроническом АтД доминирует активация моноцитов/макрофагов, рекрутированию которых способствует взаимодействие цитокинов и хемокинов ТК с эндотелием сосудов [14], а продолжающаяся экспрессия цитокинов, локальная экспансия Th2 и повреждение кератиноцитов, вызванное расчесыванием и возможным микробным инфицированием, усиливают воспаление за счет высвобождения IL-1β, IL-25, IL-33, TSLP [15].

Значимая репаративная роль ТК при аллерген-индуцированном воспалении, обусловленная способностью секретируемых ими протеаз инактивировать IgE, аллергены, цитокины, хемокины и вазоактивные пептиды, расщепляя их до неактивных фрагментов, свидетельствует о важных механизмах биологической обратной связи во время аллергических реакций, в которых ТК и их продукты могут участвовать в ограничении местных и системных реакций на аллергены.

Роль ТК в инфекционном воспалении

Являясь клетками врожденного иммунитета, ТК одними из первых реагируют на проникновение генетически чужеродных микробов, распознавая их патоген-ассоциированные молекулярные паттерны/образы (PAMP) посредством поверхностных и внутриклеточных патогенраспознающих рецепторов — PRR (TLR, NLR, RIG-I, MDA5) [16, 17]. При этом активация ТК агонистами PRR (TLR) сопровождается не столь быстрой дегрануляцией, как при активации FcεRI при аллергическом воспалении [18]. При защите от инфекционных патогенов ТК способны осуществлять их внутриклеточный киллинг (фагоцитоз), а также уничтожать патогены посредством выбрасываемых сетей-ловушек из внеклеточной ДНК (NET) [19] и секреции антимикробных пептидов [20].

Первичный контакт ТК с микробными патогенами часто приводит к индукции NF-κB-зависимого цитокинового каскада, включающего синтез TNF-α, IL-1β и IL-6 и других цитокинов и регуляторных факторов, баланс которых зависит от вида ткани и характера стимулирующих факторов [21]. При этом спектр провоспалительных цитокинов обусловливает привлечение в очаг воспаления воспалительных клеток: нейтрофилов, рекрутируемых TNF-α и протеазами ТК для защиты от бактерий, и естественных клеток-киллеров (NK), рекрутируемых IL-8 для борьбы с вирусами, тогда как TNF-α привлекает нейтрофилы и макрофаги для формирования гранулем вокруг клеток, инфицированных внутриклеточными паразитами [22], а интерфероны I типа и хемокины участвуют в привлечении NK- и NKT-клеток для развития ответа на вирусы [23].

Тучные клетки способствуют активации и миграции дендритных клеток в дренирующие лимфоузлы [24], а при взаимодействии с популяциями В-лимфоцитов — усилению антителогенеза, однако образующиеся антитела и некоторые цитокины (IL-10) могут негативно повлиять на функции ТК, вызывая их чрезмерную активацию в условиях присоединения вторичной инфекции [25].

Важная роль ТК не только в бактериальном клиренсе, но и в поствоспалительном репарационном процессе подтверждается экспериментальными данными о существенном замедлении репарации инфицированных ран в отсутствие ТК [26].

С точки зрения роли ТК в инфекционном воспалении кожи следует учесть их существенный вклад в патогенез инфекционных осложнений АтД (рис. 2). В частности, ТК могут защищать организм хозяина от бактерий как путем их фагоцитоза, так и посредством рекрутирования профессиональных фагоцитов (нейтрофилов). При вирусных инфекциях ТК осуществляют локальный контроль репликации вирусов и способствуют рекрутированию NK-клеток, CD4⁺— и CD8⁺-лимфоцитов, тогда как антипаразитарная защита ТК связана с высвобождением оксида азота (NO) и формированием внеклеточных ловушек (NET), а также рекрутированием и активацией дендритных клеток [14].

Сообщения о защитной роли ТК при вирусных инфекциях гораздо более ограниченны, за исключением исследований, посвященных инфекциям, в основном поражающим кожу. Описано участие ТК в защите от инфекций, вызванных вирусами семейства Flaviviridae, переносимых в организм человека членистоногими (арбовирусы), комарами и клещами (вирус денге, вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус Зика) [27]. При этом распознавание и активация ТК вирусом денге посредством TLR3, MDA5, RIG-I, приводящие к их дегрануляции, могут способствовать системной диссеминации вируса за счет попадания вирусных частиц в дренирующие лимфатические узлы [28]. Между тем продукция интерферонов I типа (IFN-α, IFN-β) и хемокинов (CXCL12 и CX3CL1), вызывающая рекрутирование цитотоксических NK- и NKT-клеток, способствует уничтожению инфицированных клеток [29]. Кроме того, в недавних исследованиях показано, что γδ-Т-клетки также вовлечены в защиту организма-хозяина от вируса денге в очаге воспаления, индуцированном ТК [30].

Подобно трансмиссивным вирусам некоторые паразиты (Leishmania spp., Plasmodium spp. и Trypanosoma spp.) проникают в организм через укусы насекомых, что сопровождается выраженной дегрануляцией ТК в месте инвазии, являющейся значимым индикатором паразитемии и тяжести заболевания [31]. Дегрануляция ТК также способствует рекрутированию и активации дендритных клеток с последующей индукцией цитотоксических реакций по Th1-типу иммунного ответа, наряду с тем, что ТК способны непосредственно убивать паразитов за счет образования активных форм кислорода и NET [32].

Тучные клетки вносят определенный вклад в защиту от микотической инфекции, распознавая антигены грибов посредством TLR или лектинового рецептора С-типа. Так, защитная роль ТК против Candida связана с их способностью к фагоцитозу и образованию NET, а также с рекрутированием в очаг инфекции воспалительных клеток — нейтрофильных гранулоцитов [33]. Однако роль ТК при микотических инфекциях не всегда позитивна: при IgE-опосредованном аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, вызванном Aspergillus fumigatus, дегранулируемые протеазы ТК способствуют высвобождению факторов роста из клеток эпителия с развитием поражений легочной ткани и фиброза [34], а активация ТК при инфицировании Malassezia sporodialis способствует развитию АтД за счет высвобождения из ТК лейкотриена C4 , IL-6 и CCL2 [35]. Наряду с этим фагоцитоз грибов Candida albicans ТК слизистой оболочки может быть незавершенным, когда поглощенные, но не убитые микроорганизмы, разрушая ТК слизистой, нарушают ее барьерную функцию, в то время как стромальные ТК способны убивать поглощенные дрожжи и повышать иммунную толерантность слизистой за счет высокой продукции TGF-β и IL-10 [36].

Анализ приведенных сведений позволяет заключить, что ТК могут играть как позитивную, так и негативную роль при бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях, что обосновывает определенную закономерность в эффектах локального и системного ответа ТК на исход инфекции: если локальная активация ТК в месте инфекции способствует элиминации патогена, то их системная активация способствует утрате барьерной функции, воспалению и диссеминации патогенов.

Заключение

Несмотря на накопленные сведения о гомеостатической и патологической роли ТК, многие вопросы требуют уточнения. Являясь ключевыми резидентными сигнальными клетками кожи и слизистых оболочек, способными выявлять патогены, ТК часто одними из первых активируются при инваз ии патогенов, повреждении тканей или инфекции. Успехи в понимании процесса активации ТК и влияния их медиаторов на иммунную систему выявили сложность и многофазность аллергических реакций (поздняя и хроническая фазы аллергии), что требует дальнейшего изучения роли ТК в различных фазах аллергического процесса. НеобходЦ 8мы исследования гетерогенности ТК в инфицированных тканях, ее связи с иммунным ответом и исходом заболевания, что подтверждается различным профилем медиаторов ТК различных фенотипов. Вместе с тем до сих пор ведутся споры о возможной роли ТК в здоровых тканях, о том, может ли активация ТК быть полезной при патологических процессах (у силивает процессы репарации) или она приносит вред (повреждает ткани). Остается надеяться, что будущие исследования ТК позволят получить ответы на эти вопросы, что приведет к лучшему пониманию их биологии и роли в норме и при патологии.

Сведения об авторе:

Колесникова Наталья Владиславовна — д.б.н., профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-9773-3408.

Контактная информация: Колесникова Наталья Владиславовна, e-mail: nvk24071954@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 07.02.2022.

Поступила после рецензирования 03.03.2022.

Принята в печать 30.03.2022.

About the author:

Natalya V. Kolesnikova — Dr. Sc. (Biol.), professor of the Department of Clinical Immunology, Allergy, and Lab Diagnostics of the Faculty of Advanced Training and Vocational Retraining of Specialists, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9773-3408.

Contact information: Natalya V. Kolesnikova, e-mail: nvk24071954@mail.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 07.02.2022.

Revised 03.03.2022.

Accepted 30.03.2022.