Трансплантация солидных органов и беременность | Лысенко М.А., Козлов П.В., Грабовский В.М., Кокая И.Ю., Осокин И.П.

Введение

Количество реципиентов трансплантатов органов прогрессивно растет (рис. 1), и успехи в трансплантации солидных органов, связанные с внедрением современных хирургических технологий и развитием медикаментозной терапии, в первую очередь иммуносупрессивной, привели к улучшению показателей выживаемости и качества жизни.

Восстановление функции органов повышает вероятность благоприятного перинатального исхода. Однако количество беременностей после трансплантации солидных органов в мире остается ограниченным, а рекомендации по ведению пациенток и родоразрешению, разрабатываемые профессиональными медицинскими сообществами, не являются универсальными.

По данным Регистра реципиентов трансплантатов органов (Organ Procurement and Transplantation Network, Scientific Registry of Transplant Recipients, OPTN/SRTR) за 2019 г., наибольшее количество беременностей и благоприятных перинатальных исходов зарегистрировано у реципиентов трансплантата почки и печени. Наиболее частым показанием к трансплантации почки является терминальная стадия почечной недостаточности на фоне гломерулонефрита, сахарного диабета, поликистоза почек. При этом показатель выживаемости трансплантата в течение 1 года превышает 93%. Кандидаты на трансплантацию печени в 95% случаев имеют хронические некурабельные заболевания печени и в 5% — острую печеночную недостаточность. Хронические заболевания, требующие трансплантации, включают в себя цирроз печени в результате гепатита С, В, алкоголизма, первичный билиарный цирроз и склерозирующий холангит. Выживаемость пациентов с трансплантированной печенью в течение 1 года составляет более 88%. Кардиомиопатия и ишемическая болезнь сердца — наиболее распространенные показания для трансплантации сердца. Трансплантация легких проводится пациентам с терминальной стадией заболевания и ожидаемой выживаемостью без трансплантации менее 2 лет, а основными показаниями являются эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких, первичная легочная гипертензия и муковисцидоз. Показатель выживаемости в течение 1 года после трансплантации легких и сердца достигает 90% и более, однако количество беременностей, позволяющее провести достоверный статистический анализ, пока ограничено [1–3].

Наиболее значимые вопросы ведения беременностей у реципиентов трансплантированных органов включают определение оптимальных критериев мониторинга функции материнского трансплантата, оценку влияния беременности и медикаментов на развитие гестационных осложнений и развивающийся плод. Остается актуальным вопрос о влиянии беременности на функцию трансплантата в долгосрочной перспективе, а также возможных неблагоприятных последствиях медикаментозной терапии на развитие потомства и будущих поколений.

Иммуносупрессивная терапия реципиентов трансплантата солидных органов и ее влияние на перинатальный исход

Препараты для поддержания выживаемости трансплантата и предотвращения реакции отторжения разрабатываются с 1960-х годов и используются в качестве стартовой терапии, в первую неделю после трансплантации с целью минимизации острого отторжения и интоксикации, а также в режиме поддерживающей терапии для обеспечения продолжительной иммуносупрессии.

Развитие иммуносупрессивной терапии направлено на создание эффективных препаратов с минимальной токсичностью, при этом для минимизации побочных эффектов и токсичности используются комбинированные методы лечения. Первой эффективной комбинацией иммуносупрессантов были кортикостероиды (пероральный преднизолон) и азатиоприн. Главная цель терапии — предотвращение эпизодов острого отторжения, которые влияют на выживаемость трансплантата и повышают риск хронического отторжения, не имеющего эффективного лечения и неизбежно ведущего к потере трансплантата [3].

Преднизолон используется более 45 лет в поддерживающей терапии, а внутривенное введение метилпреднизолона — в стартовой терапии и в лечении реакции отторжения. Преднизолон не проникает через плаценту и в поддерживающей дозе оказывает минимальный эффект на развитие плода. В исследованиях на животных кортикостероиды вызывали развитие расщелины неба, однако этот эффект не был подтвержден у людей. Вместе с тем прием кортикостероидов ассоциирован с высоким риском развития преждевременного разрыва оболочек и надпочечниковой недостаточности у новорожденных. В настоящее время в связи с большим количеством побочных эффектов и развитием синдрома отмены кортикостероидная терапия применяется значительно реже [4, 5].

Азатиоприн до открытия и внедрения циклоспорина использовался как основной иммуносупрессант. В настоящее время используется в качестве дополнительного компонента иммуносупрессивной терапии. Азатиоприн внесен FDA в категорию D в результате выявленных неблагоприятных эффектов у новорожденных, включающих атрофию вилочковой железы, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, транзиторные хромосомные аберрации, сепсис [6].

В настоящее время азатиоприн чаще заменяется продуктами микофеноловой кислоты (MPA) — микофенолата мофетилом и микофеноловой кислотой с кишечнорастворимым покрытием.

Микофеноловая кислота — селективный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ключевой фермент синтеза пуринов), блокирующий синтез гуанозиновых нуклеотидов. Подавляет пролиферацию
Т- и В-лимфоцитов, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo. Механизм действия препарата дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина (в том числе циклоспорина), ингибирующих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла. Применяется с целью профилактики острого отторжения трансплантата почки у получающих базовую иммуносупрессивную терапию ингибиторами кальциневрина и/или
глюкокортикостероидами. Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на животных, подтверждают потенциальный риск тератогенности, в том числе задержки развития плода. Клинические данные показали увеличение числа выкидышей, случаев мальформаций и структурных пороков развития у новорожденных с внутриутробным воздействием MPA. Специфические пороки включали микротию, деформацию уха, деформации лица, в том числе расщепление верхнего неба. FDA внесло МРА в категорию безопасности D. Женщинам репродуктивного возраста, применяющим MPA, рекомендуется предохраняться от беременности и прекратить прием препаратов не менее чем за 6 нед. до зачатия [3, 6].

Циклоспорин, первый ингибитор кальциневрина, применяется в двух небиоэквивалентных лекарственных формах — циклоспорина и модифицированного циклоспорина — с одним или двумя дополнительными препаратами, например с преднизолоном и/или азатиоприном или MPA. Побочные эффекты включают гипертензию и нефротоксичность. Убедительных доказательств тератогенного риска не получено [3, 7].

Такролимус имеет более благоприятный профиль побочных эффектов, чем циклоспорин. В исследованиях на животных потеря плода ассоциируется с высокими дозами. Транзиторная неонатальная гипергликемия была выявлена в результате высокой распространенности диабета у матерей. Такролимус обычно применяется в комбинации с другими иммуносупрессантами. Как и для циклоспорина, риск тератогенного влияния является минимальным. У детей раннего возраста, подвергнутых воздействию циклоспорина или такролимуса в утробе матери, результаты когнитивного и физического развития оказались сопоставимы с таковыми в общей популяции. Долгосрочное нейрокогнитивное развитие детей, родившихся от матерей — реципиентов трансплантата почки, является обнадеживающим, несмотря на высокую частоту преждевременных родов и низкий вес новорожденных [7, 8].

Сиролимус относится к антипролиферативным препаратам, классифицируется как ингибитор mTOR (мишень рапамицина млекопитающих, рапамицин — исследуемое название сиролимуса). Сиролимус и его структурные аналоги эверолимус и белатацепт, в отличие от ингибиторов кальциневрина, не являются нефротоксичными и вызывают меньше побочных эффектов. Используется в комбинации с циклоспорином, или такролимусом, или преднизолоном. В исследованиях на животных тератогенный эффект не подтвержден, однако были выявлены снижение массы тела, замедленная оссификация и увеличение перинатальной смертности. Данные о негативном влиянии на беременность у женщин, в том числе в связи с повышенным риском выкидыша и врожденными пороками развития, недостаточны и неубедительны [8, 9].

Эверолимус, ингибитор mTOR, обладает более высокой биодоступностью при приеме внутрь и более коротким периодом полувыведения, обеспечивая более быстрое достижение стабильного уровня в крови, чем сиролимус. В исследованиях на животных ежедневное введение эверолимуса в процессе органогенеза приводило к увеличению преждевременных потерь и ранней резорбции плода. Данные о врожденных пороках развития на фоне приема эверолимуса во время беременности отсутствуют [9].

Белатацепт — это инженерно-синтезированный рекомбинантный белок, который специфически блокирует взаимодействие CD28 с CD80 и CD86, селективно ингибируя ключевой костимулирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В исследованиях на животных доказано отсутствие аномалий и пороков развития у потомства. Существует только один отчет о неблагоприятном влиянии белатацепта в комбинации с МРА на течение беременности у человека, осложнившейся выкидышем на 8-й неделе [10].

Современные схемы лечения обычно включают комбинацию основного иммуносупрессанта, чаще всего это ингибитор кальциневрина с антиметаболитом, таким как MPA, совместно или без преднизолона. Препараты с единым механизмом действия не используются совместно.

В таблице 1 приведены примеры некоторых наиболее распространенных иммуносупрессоров, механизмы их действия и потенциальные побочные эффекты [3].

Особенности течения беременности при трансплантации солидных органов

Наиболее значимыми факторами, влияющими на течение беременности, риск развития гестационных осложнений и перинатальный исход, выступают:
1) функция трансплантированного органа; 2) интервал между трансплантацией и зачатием; 3) течение основной (причина трансплантации) и сопутствующей экстрагенитальной патологии; 4) эффективность поддерживающей иммуносупрессивной терапии.

Характерными особенностями акушерских исходов являются более высокая частота недоношенности и низкая масса тела при рождении (в зависимости от типа трансплантации) по сравнению с общей популяцией. Частота врожденных пороков развития колеблется от 1,8% до 7,8% среди детей реципиентов трансплантата почек и печени [1, 3]. В целом показатели врожденных пороков развития были аналогичны таковым в общей популяции пациентов (общая совокупность) в случае, когда МРА не являлась частью иммуносупрессивной терапии матери. Изучение развития нервной системы у детей в возрасте 3–15 лет, подвергшихся воздействию циклоспорина внутриутробно, не показало существенных различий в когнитивном развитии или поведении по сравнению с детьми, не подвергавшимися такому воздействию. Отдельную озабоченность вызывает возможность возникновения неявных аномалий, которые могут повлиять на долгосрочный рост и развитие, а также на следующее поколение. Cуществует опасение, что изменения в субпопуляциях Т-клеток могут повлиять на эффективность вакцинации или долгосрочный иммунитет [11].

Большинство беременностей с трансплантатом почки, в том числе у реципиентов с СКВ-нефритом, ассоциированы с более высоким риском преэклампсии, гестационной артериальной гипертензии и недоношенности, обусловленной элективным родоразрешением. Перинатальный исход у женщин — реципиентов трансплантата почки, как правило, благоприятный [11].

В таблице 2 представлены данные о течении беременности и перинатальных исходах у пациенток с трансплантированной почкой в зависимости от вида иммуносупрессивной терапии при среднем интервале от трансплантации до зачатия более 5 лет [3].

Беременные после трансплантации печени, как правило, высокотолерантны к гестационным осложнениям, в первую очередь к развитию преэклампсии, и имеют более благоприятный перинатальный исход по сравнению с беременными — реципиентами почки [12, 13].

Наиболее частое осложнение у женщин с трансплантированной печенью по сравнению с реципиентами других органов — внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Частота ВХБ у реципиентов с трансплантацией печени в 6 раз выше, чем в общей популяции. Однако симптомы ВХБ исчезают после родов и не имеют связи с последующей функцией трансплантата. Другие потенциальные осложнения включают HELLP-синдром, жировую дистрофию печени, тромботические микроангиопатии. К группе высокого потенциального риска дисфункции трансплантированной печени и неблагоприятного перинатального исхода следует отнести беременных, у которых трансплантация связана с гепатитом В [14–16].

В таблице 3 представлены данные течения беременности и перинатального исхода у пациенток с трансплантированной печенью в зависимости от вида иммуносупрессивной терапии при среднем интервале от трансплантации до зачатия более 6 лет [3].

Рекомендации по подготовке и ведению беременности реципиентов трансплантатов солидных органов

После трансплантации пациентки должны быть проинформированы о высокой вероятности восстановления фертильности и необходимости контроля за наступлением беременности. Всем реципиентам необходимо обеспечить интервал от трансплантации до зачатия, позволяющий достичь стабильной функции трансплантата и уменьшить уровень иммуносупрессивной терапии до минимального поддерживающего уровня. Подтверждена высокая частота прерывания беременности и послеродового отторжения трансплантата в случае, когда интервал между трансплантацией и зачатием составляет менее 6 мес. Оптимальный интервал до наступления беременности при стабильной функции трансплантата должен составлять около 1 года, но не менее 6 мес. с момента пересадки [3].

Междисциплинарный консультативный подход и обследование при подготовке к беременности должны обеспечить комплексную оценку функции трансплантата, оптимальный эффективный режим поддерживающей иммуносупрессивной терапии и компенсацию течения сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета, артериальной гипертензии, активности системных аутоиммунных заболеваний и др.). Необходимо рекомендовать проведение регламентированной вакцинации по показаниям. С пациенткой целесо­образно обсудить риски неблагоприятного течения беременности и перинатального исхода, в том числе недоношенности и рождения маловесного ребенка.

Ведение беременности пациенток — реципиентов трансплантированных органов осуществляется согласно регламентирующим документам профессиональных медицинских сообществ и подразумевает тщательный мониторинг функции трансплантированного органа, оценку риска реализации и своевременную диагностику артериальной гипертензии, гестационного сахарного диабета, больших акушерских синдромов, в том числе преэклампсии, HELLP-синдрома и тромбоцитопенической микроангиопатии. Риск отторжения трансплантата повышается с середины беременности, что требует более тщательного наблюдения и оценки уровней иммуносупрессивных препаратов. Концентрация иммуносупрессантов в крови снижается во время беременности вследствие увеличения объема циркулирующей крови матери и метаболизма плода, однако в большинстве случаев дозировка при беременности не требует изменения. Клинический и лабораторный мониторинг функционального состояния пересаженных органов и уровня иммуносупрессивных препаратов целесообразно проводить каждые 4 нед. до 32-й недели, каждые 2 нед. до 36-й недели и каждую неделю до родоразрешения [3, 17, 18].

Родоразрешение путем кесарева сечения выполняется у 38–58% пациенток во всех группах реципиентов солидных органов по различным показаниям. Влагалищные роды можно рассматривать в качестве оптимального метода родоразрешения при отсутствии акушерских показаний к оперативному родоразрешению и неблагоприятного перинатального исхода в анамнезе. Влагалищные роды следует вести в соответствии с общепринятыми принципами с применением регионарной анестезии. Для реципиентов почек эпизиотомия проводится на стороне, противоположной аллотрансплантату. Иммуносупрессивная терапия не должна прерываться во время родов [3, 18, 19].

В послеродовом периоде проводится комплексный лабораторный и инструментальный контроль функции трансплантата, в том числе биопсия по показаниям. Коррекция дозы иммуносупрессивных препаратов осуществляется в течение 1 мес. после родов, особенно если дозировка была изменена во время беременности.

Грудное вскармливание. Недавние исследования и данные OPTN/SRTR показали, что прием поддерживающих доз преднизолона, азатиоприна, циклоспорина и такролимуса относительно безопасен для ребенка. Внутриутробное воздействие иммуносупрессантов более негативно, чем через грудное молоко, и на сегодняшний день не обнаружены неблагоприятные отдаленные эффекты у новорожденных, находившихся на грудном вскармливании при приеме матерью преднизолона, азатиоприна, циклоспорина и/или такролимуса. Поэтому за исключением тех случаев, когда реципиенты трансплантата применяют лекарства, относительно которых информация о негативных эффектах при грудном вскармливании недостаточна (продукты с микофеноловой кислотой, сиролимус, эверолимус и белатацепт), рекомендация грудного вскармливания для них может быть приемлемой, так как в этом случае преимущества грудного вскармливания преобладают над неблагоприятным риском [1, 20–22].

Необходимо помнить о более высокой частоте развития послеродовой депрессии среди реципиентов трансплантата, которая может привести к пропуску приема препарата или отказу от него. В связи с этим рекомендуется в течение нескольких месяцев после родов тщательный мониторинг и патронаж. Неотъемлемой частью ведения родильниц — реципиентов трансплантированных органов является консультирование по вопросам контрацепции [3, 23].

Заключение

Приведенный краткий анализ литературы позволяет утверждать, что на современном этапе развития фармакотерапии и перинатальной медицины благоприятный исход беременности у женщин с трансплантированными органами наиболее вероятен при наступлении беременности не ранее 1 года после трансплантации на фоне стабилизации функции органа, тщательном контроле состояния беременной и трансплантата, оптимальном подборе иммуносупрессивной терапии, динамическом мониторинге состояния плода на протяжении всего периода гестации и своевременном родоразрешении.

Сведения об авторах:

Лысенко Марьяна Анатольевна — д.м.н., главный врач ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-2636-2558.

Козлов Павел Васильевич — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0002-9916-6128.

Грабовский Василий Михайлович — заместитель главного врача по акушерству и гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-7048-4827.

Кокая Инга Юрьевна — к.м.н., заведующая родильным домом ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-0637-1537.

Осокин Иван Павлович — заведующий отделением патологии беременности ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0003-2957-7236.

Контактная информация: Козлов Павел Васильевич, e-mail: drkpv@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 23.09.2021.

Поступила после рецензирования 18.10.2021.

Принята в печать 12.11.2021.

About the authors:

Maryana A. Lysenko — Dr. Sc. (Med.), Head Doctor, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2636-2558.

Pavel V. Kozlov — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0002-9916-6128.

Vasiliy M. Grabovskiy — Deputy Head Doctor for Obstetrical Gynecological Service, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7048-4827.

Inga Yu. Kokaya — C. Sc. (Med.), Head of the Maternity Department, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0637-1537.

Ivan P. Osokin — Head of the Department of Pregnancy Complications, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2957-7236.

Contact information: Pavel V. Kozlov, e-mail: drkpv@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 23.09.2021.

Revised 18.10.2021.

Accepted 12.11.2021.