Топическая антибактериальная терапия острого риносинусита | Рязанцев С.В., Кривопалов А.А., Еремин С.А., Захарова Г.П., Шабалин В.В., Шамкина П.А., Чуфистова А.В.

Введение

Риносинусит характеризуется высокой частотой заболеваемости среди детей и взрослых в Российской Федерации и других странах. Заболеваемость острым бактериальным риносинуситом, по данным Европейского согласительного документа по риносинуситу и назальным полипам (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS) на 2020 г., может составлять от 6 до 15% в год [1]. Ассоциированный с острой респираторной вирусной инфекцией, острый бактериальный риносинусит представляет высокую угрозу для пациента из-за возможности развития как локальных гнойных, так и системных септических осложнений [2–4].

Антибактериальные препараты являются препаратами выбора в лечении риносинусита, однако нельзя не принимать во внимание глобальную проблему возрастания резистентности патогенов к противомикробным препаратам при их системном применении [5–7]. В связи с этим в настоящее время становится высокоактуальным местное использование антибактериальных препаратов в составе комплексной терапии острого риносинусита [1, 6–7].

Фрамицетин — аминогликозид для топической антимикробной терапии. Обладает бактерицидной активностью в отношении грамположительных патогенов (в т. ч. устойчивых к пенициллинам), а также в отношении грамотрицательной микрофлоры, включая Pseudomonas aeruginosa [7].

Доставка фрамицетина в полость носа осуществляется путем дозированного распыления 1,25% раствора. Сегодня на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано всего два препарата фрамицетина для топической терапии инфекционно-воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух, один — отечественного, другой — импортного производства.

Актуальность настоящего исследования обусловлена тем, что работ по изучению топической терапии фрамицетином в составе комплексной терапии острого синусита и сравнению эффекта препаратов отечественного и импортного производства в релевантных литературных источниках не обнаружено.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность, переносимость и безопасность препаратов фрамицетина в комбинированной терапии острого риносинусита.

Материал и методы

В исследование включили 30 взрослых пациентов (13 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 18 до 68 лет с диагнозом «острый риносинусит средней степени тяжести». У 63,3% (n=20) (95% доверительный интервал [ДИ]: 45,5–78,1%) обследованных выявлен полисинусит. Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на 2 равные группы, статистически значимо не различающиеся по возрасту, полу и виду поражения околоносовых пазух (табл. 1).

В обеих группах пациенты получали стандартную терапию острого риносинусита согласно Клиническим рекомендациям «Острый риносинусит», утвержденным Минздравом России [6]: амоксициллин/клавуланат per os по 1000 мг 2 р./день в течение 7 дней. В случае непереносимости защищенных пенициллинов назначали азитромицин по 500 мг 1 р./день в течение 3–5 дней. Терапия включала промывание полости носа изотоническим раствором морской соли. В качестве симптоматической терапии использовали оксиметазолин в виде спрея 2 р./день в течение 3–5 дней и нестероидные противовоспалительные препараты. Помимо стандартной терапии в обеих группах пациенты получали топическую антибактериальную терапию фрамицетином в лекарственной форме спрей назальный 1,25%.

В 1-й группе (основной) в комплексе со стандартной терапией пациенты получали препарат фрамицетина местного действия — ТРАМИЦЕНТ^® (Solopharm, Санкт-Петербург), спрей назальный дозированный согласно инструкции по медицинскому применению.

Во 2-й группе (контрольной) для местного применения использовали препарат фрамицетина ИЗОФРА^® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция), спрей назальный согласно инструкции по медицинскому применению.

Исследование включало 3 визита к ЛОР-специалисту с интервалом между визитами 5–7 сут. Оценка клинического состояния пациентов с острым риносинуситом проводилась по балльной системе от 0 до 3 баллов ЛОР-специалистом.

Оценивали 8 показателей:

состояние носового дыхания: 0 баллов — нормальное (свободное), 1 балл — умеренное затруднение, 2 балла — выраженное затруднение, 3 балла — отсутствие носового дыхания; 

степень ринореи: 0 — нет выделений, 1 — незначительное количество выделений, 2 — умеренные выделения, 3 — обильные выделения; 

характер носового секрета: 0 — прозрачный, 1 — слизистый, 2 — слизисто-гнойный, 3 — гнойный; 

цвет слизистой носа: 0 — бледно-розовый, 1 — инъекция сосудистая, 2 —умеренная гиперемия, 3 — яркая гиперемия; 

характер отека слизистой: 0 — нет отека, 1 — слабый, 2 — умеренный, 3 — выраженный; 

носовые ходы: 0 — свободные, 1 — умеренно сужены, 2 — выраженно сужены, 3 — нет проходимости; 

результаты термометрии тела: 0 — нормальная температура, 1 — субфебрильная температура, 2 — температура не выше 38 °C, 3 — температура выше 38 °C; 

симптомы общей интоксикации: 0 — отсутствие симптомов, 1 — незначительные симптомы, 2 — умеренные симптомы, 3 — выраженные симптомы.

В течение всего периода наблюдения пациенты самостоятельно оценивали выраженность симптомов по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 — отсутствие жалоб, 10 баллов — максимальная выраженность симптома. По ВАШ оценивали выраженность слабости и недомогания, головной боли, заложенности носа, снижения обоняния, интенсивность выделений из носа, стекания по задней стенке носоглотки и боли в горле, а также общее нарушение качества жизни.

Оценку частоты биения ресничек мерцательного эпителия проводили с использованием биомикроскопии. Отбор материала с поверхности слизистой оболочки полости носа осуществляли методом браш-биопсии. Динамическое наблюдение за биением ресничек проводили через один окуляр микроскопа, видеозахват изображения с помощью видеокамеры AnScope FMA-037 с разрешающей способностью 5 мегапикселей — через второй окуляр. Видеокамеру подключали к персональному компьютеру, т. к. это позволяет при использовании программы AmScope 3.7 сохранять видеоизображение. Выполняли расчет частоты биения ресничек респираторного эпителия полости носа.

Эффективность комплексного лечения с использованием топических антибактериальных препаратов фрамицетина в форме назального спрея оценивали путем сравнения клинических (объективных и субъективных) характеристик и данных лабораторных исследований в 2 исследуемых группах. Безопасность применения назальных спреев фрамицетина оценивали путем регистрации нежелательных явлений.

Статистический анализ. Эффект лечения оценивался методом сравнения суммы баллов в дневниках пациентов и протоколах клинического наблюдения. Различия в субъективном и объективном статусах пациентов на фоне проводимой терапии выявляли с использованием непараметрического критерия χ²₍₂₎ Friedman с критическим уровнем значимости 0,05. С целью уточнения скорости наступления лечебного эффекта и его выраженности в группах сравнения проводились апостериорные множественные попарные и межгрупповые попарные сравнения балльных показателей в дневниках пациентов и протоколах клинического наблюдения между собой (анализ post hoc). Использовались непараметрический Z-критерий Wilcoxon и U-критерий Mann — Whitney с поправкой Bonferroni для критического уровня значимости, которая рассчитывалась по формуле: р / m (m — количество возможных гипотез (сравнений)).

Таким образом, для 2 групп сравнения при оценке динамики баллов протоколов клинического наблюдения за статусом пациента относительно 3 визитов к врачу критический уровень с учетом поправки Bonferroni составлял 0,017. Для 7 же повторных наблюдений из дневников пациентов, обусловливающих 14 возможных сравнений, за критический уровень значимости принималось значение 0,0036.

Результаты исследования

Все пациенты, включенные в исследование, прошли лечение и обследование согласно протоколу. Отмечена хорошая переносимость препаратов фрамицетина для топической терапии. Побочных эффектов и нежелательных явлений не выявлено.

Сравнительная оценка клинического статуса пациентов. В ходе объективных оториноларингологических исследований и сравнительной оценки результатов терапии во время 3 визитов к ЛОР-специалисту была зафиксирована четкая, статистически значимая положительная динамика в обеих группах наблюдения. Попарные сравнения балльных показателей объективного оториноларингологического статуса выявили положительную динамику в обеих группах сравнения начиная со 2-го визита. Однако выраженность достигнутого положительного эффекта была статистически значимо больше у пациентов 1-й (основной) группы, что было подтверждено на 2-м (U=9,5, df=2, p<0,001) и 3-м (U=7,5, df=2, p<0,001) визитах к ЛОР-специалисту (рис. 1).

При групповом попарном сравнении балльной оценки субъективных жалоб, предъявленных пациентами во время визитов, обнаружилось, что симптомы заболевания были статистически значимо менее выражены в основной группе (U=7,5, df=2, p<0,001) на 3-м визите (10–14-е сут от начала лечения) (рис. 2).

Исследование функции мукоцилиарного транспорта слизистой полости носа

Статистический анализ частоты биения ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа (всего 30 образцов биопрепаратов, полученных при браш-биопсии) позволил распределить полученные значения частоты по классам:

1 класс: 0,65–3,46 Гц;

2 класс: 6,26–9,31 Гц;

3 класс: 10,66–12,12 Гц;

4 класс: 12,46–13,15 Гц;

5 класс: 13,45–14,69 Гц.

До лечения у всех пациентов общая частота биения ресничек определялась как минимальная (ниже среднего), разброс частот — от 2,64±1,0 до 11,43±2,25 Гц. Бóльшая часть (81,4%) ресничек (с низкой частотой биения) отнесена к 1 и 2 классам. Таким образом, до начала лечения у всех пациентов выявлено выраженное снижение частоты биения ресничек, обусловленное угнетением их двигательной активности в связи с инфекционным процессом (рис. 3).

У пациентов основной группы, которые получали препарат фрамицетина ТРАМИЦЕНТ^® (Solopharm, Санкт-Петербург), на 2-м визите к ЛОР-специалисту (5–7-е сут от начала лечения) зарегистрирован рост средней частоты биения ресничек до 7,35±0,7 Гц. Разброс частот также расширился: от 4,36±0,98 до 13,9±4,23 Гц. На фоне стандартной терапии и применения препарата фрамицетина отечественного производства определялось выраженное увеличение средней частоты биения ресничек, и бóльшая часть (72,74%) ресничек двигались в диапазоне средних и высоких частот, что соответствовало 3–5-му классу (рис. 4).

Во 2-й группе (контрольной, со стандартным лечением острого риносинусита и использованием препарата фрамицетина ИЗОФРА^® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция)) на 2-м визите к ЛОР-специалисту (5–7-е сут от начала лечения) также зарегистрирован рост средней частоты биения ресничек: до 7,21±0,55 Гц. Диапазон частот также расширился: от 4,84±1,08 до 14,23±3,36 Гц. Так же, как и в основной группе, определялось увеличение средней частоты биения ресничек, и бóльшая часть (68,87%) ресничек двигались в диапазоне средних и высоких частот, что соответствовало 3–5-му классу (рис. 5). В то же время частота 1 класса (диапазон 0,65–3,46 Гц) статистически значимо чаще встречалась у пациентов контрольной группы. 

Выводы

Препараты фрамицетина — спреи для местной топической терапии назальные, использованные в дополнение к стандартной терапии острого риносинусита средней степени тяжести у взрослых пациентов, показали клиническую эффективность, которая была подтверждена специализированными оториноларингологическими исследованиями. Эффективность местной противовоспалительной терапии сохранялась на протяжении периода наблюдения начиная с 2-го визита к ЛОР-специалисту.

В ходе исследования в обеих группах продемонстрирована стойкая положительная динамика жалоб и клинического статуса. Сравнительная оценка субъективного статуса (жалоб пациентов) выявила статистически значимые различия между группами на 3-м визите (10–14-е сут от начала лечения) к ЛОР-специалисту. Жалобы больных были менее выражены у пациентов в 1-й (основной) группе. При сравнительной межгрупповой оценке объективного статуса больных выявлена наиболее выраженная, статистически значимая положительная динамика также в 1-й (основной) группе на 2-м и 3-м визитах к ЛОР-специалисту.

Анализ частотных характеристик биения ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа при биомикроскопии выявил выраженное снижение двигательной активности ресничек до лечения у пациентов обеих групп. При оценке на 5–7-е сут от начала местной топической терапии 1,25% водным раствором фрамицетина сульфата зарегистрировано характерное положительное изменение эпителия слизистой оболочки полости носа. Эффекта угнетения двигательной активности мерцательного эпителия при лечении фрамицетином не выявлено ни в одном случае.

Сравнительная межгрупповая оценка эффективности местной топической антибактериальной терапии раствором фрамицетина показала наиболее выраженную и статистически значимую динамику восстановления двигательной активности мерцательного эпителия у пациентов основной группы. Это выражалось в различии частот биения медленного класса (0,65–3,46 Гц): 22,1% — эпителия в 1-й (основной) группе (стандартная терапия + препарат фрамицетина ТРАМИЦЕНТ^® (Solopharm, Санкт-Петербург)) и 11,63% — во 2-й (контрольной) группе (стандартная терапия + препарат фрамицетина ИЗОФРА^® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция)).

Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат фрамицетина отечественного производства ТРАМИЦЕНТ^® (Solopharm, Санкт-Петербург) спрей назальный дозированный для местного применения к использованию в оториноларингологической практике для лечения риносинуситов в составе комплексной терапии.