Современный взгляд на значение холецистэктомии в прогнозе пациента с неалкогольной жировой болезнью печени: алгоритм наблюдения и терапевтические подходы | Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Ухова М.В., Ибрагимова З.М.

Введение

Несмотря на существенно изменившиеся представления о роли желчного пузыря (ЖП) в организме человека, в особенности у лиц с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), холецистэктомия (ХЭ) остается одной из самых частых операций, в том числе и у этой категории пациентов [1–3]. Большинство хирургов, терапевтов и гастроэнтерологов направляют пациентов на плановую «профилактическую» лапароскопическую ХЭ по поводу даже бессимптомных конкрементов в ЖП, опасаясь осложнений желчнокаменной болезни (ЖКБ), таких как острый холецистит, билиарнозависимый панкреатит, механическая желтуха и холангит. При этом известно, что клинические симптомы появляются у 1–4% пациентов с ЖКБ в год, а годичная частота перечисленных осложнений составляет всего 0,1–0,3%. Принимая решения об операции, необходимо иметь в виду, что, по оценке отечественных и европейских экспертов, ХЭ у пациентов с бессимптомными камнями ЖП не увеличивает продолжительность жизни, тогда как операционный риск и риск последствий операции превышают риск осложнений заболевания [1, 2].

В данной статье авторы, полагаясь на результаты современных исследований, последние Российские и Европейские клинические рекомендации по диагностике и лечению ЖКБ (2016), а также собственный опыт, обсуждают следующие вопросы и дают на них ответы:

Какова роль ЖП у пациентов с НАЖБП?

Какова взаимосвязь между ЖКБ и НАЖБП?

К каким последствиям приводит ХЭ у больных с НАЖБП и в какие сроки они развиваются?

Каковы основные показания к проведению ХЭ у пациентов с НАЖБП?

Каковы диагностический алгоритм и лечебная тактика ведения пациентов с НАЖБП после ХЭ?

Значение желчного пузыря для пациента с НАЖБП

На сегодняшний день известно, что ЖП — это не просто резервуар для скопления и концентрирования желчи, а орган, играющий важную роль в поддержании эффективной гепатоэнтеральной циркуляции (ГЭЦ) желчи и сохранении метаболического гомеостаза липидов и желчных кислот [4–6]. Клетки ЖП не только секретируют муцин и бикарбонаты, но и способны абсорбировать холестерин, играя роль холецистогепатического шунта для холестерина и желчных кислот. Кроме этого, ЖП обладает инкреторной функцией. Он синтезирует сигнальные молекулы, регулирующие метаболические процессы, и антихолецистокинин (антагонист холецистокинина (ХК)), который ограничивает действие ХК в межпищеварительный период и способствует расслаблению ЖП и повышению тонуса сфинктера Одди. Благодаря моторной функции ЖП регулируется поступление желчных кислот в тонкую кишку и их ГЭЦ. Желчные кислоты (первичные, секретируемые печенью — холевая и хенодезоксихолевая; вторичные, образующиеся из первичных в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры — дезоксихолевая, литохолевая) играют важную роль в процессе пищеварения, стимулируют кишечную перистальтику, а также препятствуют развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке за счет бактерицидных свойств (концентрированная в ЖП желчь обладает более мощными бактерицидными свойствами, нежели протоковая желчь). В настоящее время желчные кислоты рассматриваются как мощный фактор регуляции углеводного, липидного и основного обмена через их воздействие на фарнезоидный Х-рецептор (farnesoid X receptor, FXR), мембранный рецептор желчных кислот (G protein-coupled receptor 5, TGR5), а также стимуляцию синтеза в энтероцитах фактора роста фибро­бластов-15/19 (Fibroblast Growth Factor-15/19, FGF-15/19), который способен подавлять глюконеогенез, стимулировать синтез гликогена и белков в печени. Тем самым желчные кислоты способны регулировать экспрессию глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), проглюкагона, блокировать воспаление печени, эндотелия и жировой ткани, регулировать процессы липолиза и постпрандиальной гликемии, влияние тиреоидных гормонов на периферии [4, 5].

Таким образом, можно определенно утверждать, что ЖП у пациента с НАЖБП играет важную роль не только в обеспечении эффективного процесса пищеварения (в особенности переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов), в противостоянии развитию СИБР, но и в регуляции жирового, углеводного и основного обмена за счет участия в ГЭЦ и поддержания баланса желчных кислот.

Патогенетические механизмы взаимосвязи ЖКБ и НАЖБП

Наличие тесной взаимосвязи между НАЖБП и ЖКБ в настоящее время не вызывает сомнений, это связано с их общими факторами риска и патогенетическими механизмами. Остается неясным, развивается ли какое-либо из этих патологических состояний первично или они формируются параллельно. С одной стороны, можно предположить факт взаимного отягощения данных заболеваний, с другой — нельзя отрицать первоначально компенсирующую роль ЖП в отношении накопления избытка липидов и их концентрирования в стенке и полости ЖП. Так, при НАЖБП часто выявляются ЖКБ, холестероз ЖП с усилением его концентрационно-депонирующей и замедлением моторно-эвакуаторной функций [5, 7, 8]. У больных НАЖБП ЖКБ на стадии билиарного сладжа, а также холестероз ЖП встречаются более чем в 50% случаев [9–11].

Метаанализ 12 наблюдательных исследований с включением более 79 тыс. пациентов в возрасте от 45 до 60 лет показал, что у пациентов с НАЖБП риск развития ЖКБ увеличен в 1,55 раза. Причем при наличии нескольких компонентов метаболического синдрома у этих больных вероятность развития ЖКБ повышается в 3–5,5 раза [12, 13]. Авторами отмечено, что распространенность ЖКБ увеличивается соответственно нарастанию тяжести фиброза и воспалительной активности в печени [14].

В основе патогенетической взаимосвязи ЖКБ и НАЖБП рассматриваются такие факторы, как инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, нарушение сигнальной функции желчных кислот, расстройство ГЭЦ.

Инсулинорезистентность способствует развитию гиперсимпатикотонии, которая в свою очередь оказывает тормозящее влияние на сократительную способность ЖП. Инсулин также подавляет моторику ЖП, базальную и стимулированную ХК, способствуя развитию застоя желчи. Нарушение экскреции холестерина с желчью через основной путь его выведения способствует отложению липидов в печени. С повышением тонуса симпатической нервной системы усиливаются процессы липолиза в жировой ткани, повышается концентрация жирных кислот. В результате увеличивается синтез холестерина и триглицеридов в гепатоцитах, происходит накопление в них липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, что способствует активации окислительного стресса в эндотелиоцитах и развитию эндотелиальной дисфункции. Атерогенные нарушения липидного обмена у больных ЖКБ встречаются в 27–81%, а у больных НАЖБП — в 20–81% случаев, что демонстрирует общие этиопатогенетические предпосылки развития этих заболеваний [4, 15, 16].

Большую роль в развитии ЖКБ при НАЖБП играют нарушение синтеза желчных кислот из холестерина, изменение соотношения гидрофильных и гидрофобных желчных кислот, повышение билиарной секреции холестерина, что приводит к развитию дискринии желчи. В свою очередь, нарушение метаболизма желчных кислот приводит к дезинтеграции работы FXR и TGR5, что влечет за собой усугубление нарушений метаболизма липидов и глюкозы, а также энергетического гомеостаза в печени, кишечнике и жировой ткани [4].

Последствия ХЭ у больных с НАЖБП

В настоящее время появилось большое количество данных, свидетельствующих о том, что ХЭ является самостоятельным фактором риска НАЖБП [17]. Так, по свидетельству ряда авторов, НАЖБП развивается в течение 1 года после ХЭ у 36,6% больных, а в течение 4 лет — у 42,5% [9, 12, 18]. Кроме того, у пациентов после ХЭ обнаруживается более раннее выявление фиброза печени относительно естественного течения НАЖБП, тяжесть которого ассоциирована с длительностью периода после ХЭ [5, 14].

По данным III Национального исследования здоровья и питания населения США, при обследовании 12 тыс. пациентов без вирусного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, было выявлено, что НАЖБП без ЖКБ встречается в 17,9% случаев, НАЖБП с ЖКБ — в 34,4%. При этом НАЖБП после ХЭ обнаруживается у 48,4% пациентов. В результате последующего мультивариантного анализа факторов риска НАЖБП и ЖКБ было установлено, что именно ХЭ увеличивает риск НАЖБП в 2,4 раза, тогда как сама по себе ЖКБ риск НАЖБП не увеличивала [15, 19].

Этот факт был также подтвержден в азиатской популяции в поперечном исследовании Национального госпиталя Университета Сеула. Было показано, что ХЭ увеличивает риск развития НАЖБП на 35% [20].

И наконец, метаанализ, включающий 12 исследований (9 поперечных, 2 когортных, 1 по типу «случай — контроль»), продемонстрировал увеличение риска НАЖБП у пациентов с ЖКБ в 1,38 раза, а после произведенной у них ХЭ — в 1,75 раза [12].

Патогенетическими механизмами, способствующими прогрессированию НАЖБП после ХЭ, по мнению многих исследователей, являются нарушение ГЭЦ и изменение обмена желчных кислот, что приводит к изменению сигнализации от желчных кислот к энтерогепатическим и периферическим мишеням, а также подавление гормональных факторов (FGF-15/19, ГПП-1), участвующих в метаболизме липидов и глюкозы [21–23]. Таким образом, ХЭ может рассматриваться как фактор прогрессирования метаболических нарушений — дислипидемии, гиперинсулинемии и ИР [12, 20, 24, 25]. Увеличение после ХЭ циркулирующего пула прежде всего гидрофобных желчных кислот, которые обладают гепатотоксичными свойствами, способствует развитию стеатоза, апоптоза и некроза печеночной ткани. Кроме того, некоторые из желчных кислот обладают канцерогенным действием [26]. При отсутствии ЖП возрастает холерез и прогрессирует билиарная недостаточность (снижение количества желчных кислот, поступающих обратно в кишку), что компенсаторно вызывает ускорение ГЭЦ. По данным исследований, билиарная недостаточность встречается у 100% больных в первые 10 сут после ХЭ и более чем у 70% пациентов через год после данного оперативного вмешательства [7]. В результате происходит подавление синтеза желчных кислот в печени, усугубляются нарушения реологических свойств желчи.

В дополнение ко всему отсутствие эффекта концентрирования желчи при удалении ЖП приводит к развитию СИБР в тонкой кишке и преждевременной деконъюгации желчных кислот, усугублению нарушений ГЭЦ, а также возникновению эндотоксинемии, приводящей к стимуляции купферовских макрофагов, образованию провоспалительных цитокинов и прогрессированию воспаления и фиброгенеза в ткани печени [4, 5].

Важно отметить, что возникновение и прогрессирование фиброзных изменений печени при НАЖБП — серьезный фактор, влияющий на прогноз жизни пациента [27, 28]. По сути, фиброз печени служит маркером формирования эндотелиальной дисфункции и предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, у пациентов с НАЖБП на стадии фиброзирования значимо увеличивается риск гепатоцеллюлярной карциномы, даже до формирования цирроза печени [16].

Основные показания к проведению ХЭ у больных ЖКБ и НАЖБП

Учитывая вышеизложенные сведения о роли ЖП и последствиях ХЭ у больных НАЖБП, довольно важным представляется четкое определение показаний для хирургического лечения ЖКБ у данной категории пациентов. Согласно мнению ведущих российских и европейских специалистов на сегодняшний день показания для выполнения ХЭ при ЖКБ и НАЖБП представлены в таблице 1.

Лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с ЖКБ и НАЖБП после ХЭ

В связи с неблагоприятными последствиями ХЭ у больных НАЖБП в виде усугубления нарушений липидного, углеводного и основного обмена, а также прогрессирования фиброзного процесса в ткани печени данная категория пациентов нуждается в дополнительном наблюдении, лечении и профилактике после оперативного вмешательства. Стоит не забывать врачебную позицию: ХЭ не излечивает пациента от ЖКБ.

Важнейшим направлением терапии является воздействие на общие факторы риска развития ЖКБ и НАЖБП (табл. 2). Это прежде всего специальная диета и физические нагрузки, направленные на снижение массы тела на 5–10%, улучшение показателей липидного и углеводного обмена [8, 29–32].

Основные направления медикаментозной терапии пациентов с НАЖБП и ЖКБ после ХЭ включают:

коррекцию ГЭЦ, реологических свойств желчи (урсодезоксихолевая кислота (УДХК)) [33];

коррекцию билиарной недостаточности: замещение дефицита желчных кислот (УДХК), восстановление оттока желчи (селективные спазмолитики) [34, 35];

коррекцию СИБР, восстановление состава нормальной микрофлоры (рифаксимин, метабиотики, симбиотики, пребиотики) [36];

коррекцию желчеоттока (селективные спазмолитики, УДХК, препараты артишока, гимекромон) [37, 38];

нормализацию метаболических функций гепатоцитов (гепатопротекторы с антиоксидантными свойствами, препараты янтарной, липоевой кислоты, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, УДХК) [39–41];

замедление процессов фиброгенеза в печени (глицирризиновая кислота + фосфолипиды [Фосфо­глив^®]);

улучшение процессов пищеварения и всасывания в тонкой кишке (ферменты, антациды);

коррекцию липидного и углеводного обмена (статины, эзетимиб, метформин, УДХК, экстракт листьев артишока) [18, 37, 42].

В качестве базисной терапии у данной категории больных в настоящее время используется УДХК в дозе 10–15 мг/кг массы тела однократно на ночь длительно, так как именно этот препарат способен положительно воздействовать на все звенья ГЭЦ желчных кислот [1, 33, 41]. УДХК улучшает реологические свойства желчи, препятствуя формированию конкрементов в протоковой билиарной системе. Это особенно важно учитывать при целенаправленном снижении веса у пациента с ожирением и избыточной массой тела. Поэтому УДХК включена в перечень лекарственных средств, рекомендованных худеющим пациентам с НАЖБП для профилактики у них камнеобразования [18].

Кроме этого, УДХК в настоящее время является средством, необходимым при коррекции дислипидемии, спутником статиновой терапии, учитывая ее позитивные эффекты в отношении активации фарнезоид-Х-ассоциированного рецептора и рецептора TGR-5, а также снижения секреции холестерина в желчь. В качестве адъювантной терапии может применяться также экстракт листьев артишока, способный уменьшать образование de novo молекул холестерина путем ингибирования ГМГКоА-редуктазы, а также увеличивать выведение холестерина вместе с желчью [18].

Учитывая риски прогрессирования НАЖБП после ХЭ, пациентам рекомендуют назначение гепатопротекторов. Из всего арсенала данных средств наиболее предпочтительны препараты, обладающие антиоксидантными и антифибротическими свойствами.

В этой связи весьма перспективным комбинированным лекарственным средством является Фосфоглив^® УРСО (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия), который благодаря наличию в нем двух компонентов (УДХК и соли глицирризиновой кислоты — глицирризината натрия) обладает комплексным воздействием на ключевые звенья патогенеза НАЖБП — субклиническое воспаление, нарушения физико-химических свойств желчи и энтерогепатической циркуляции желчи [33, 43, 44]. Основным фармакологическим эффектом глицирризиновой кислоты является противовоспалительное действие вследствие угнетения образования провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1). Помимо этого, глицирризиновая кислота обладает антиоксидантной активностью — связывает свободные кислородные радикалы, подавляет синтез NO [45, 46]. Так, по результатам проспективного открытого сравнительного исследования, на фоне терапии препаратом Фосфоглив^® УРСО наблюдается достоверная положительная динамика болевого абдоминального синдрома в виде уменьшения частоты возникновения и выраженности билиарной боли, снижения активности показателей синдрома цитолиза аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При этом была выявлена достоверная разница в повышении уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижения коэффициента атерогенности между основной группой и группой, находящейся на монотерапии УДХК в пользу основной группы. Также наблюдалась стабильная тенденция к уменьшению размеров холедоха у пациентов с функциональным расстройством билиарного сфинктера Одди, более выраженная в основной группе, чем в группе с монотерапией препаратом УДХК [47, 48].

Собственные рекомендации по наблюдению и лечению пациентов с ЖКБ и НАЖБП после ХЭ представлены в таблице 3.

Выводы

На сегодняшний день ХЭ рассматривается как самостоятельный фактор риска прогрессирования НАЖБП, а также нарушений липидного, углеводного обмена и развития ИР.

Требуется индивидуализированный подход к пациенту, страдающему ЖКБ и НАЖБП, в отношении определения показаний для ХЭ. При отсутствии клинических проявлений ЖКБ (желчных колик, рецидивирующих холецистита и панкреатита, желтухи и холангита), очаговой кальцификации стенки ЖП и растущих полипов ЖП размером более 10 мм целесообразно выбрать выжидательную тактику с исключением воздействия факторов, способных вызвать осложнения.

Пациенты с ЖКБ и НАЖБП, перенесшие ХЭ, нуждаются в проведении комплекса диагностических мероприятий, направленных на выявление и своевременную коррекцию нарушений липидного и углеводного обмена, уменьшение прогрессирования воспалительных и фиброзных изменений в печени, которые заключаются в динамическом контроле общего состояния, биохимических показателей крови и параметров фиброэластографии печени.

Основными лечебными мероприятиями у больных ЖКБ и НАЖБП, перенесших ХЭ, являются: исключение факторов риска; строгое соблюдение диеты (предпочтительно «средиземноморской»), режима физических нагрузок, направленных на коррекцию ожирения, дислипидемии, гипергликемии; применение лекарственных средств, улучшающих состояние ГЭЦ, липидного и углеводного обмена, метаболической функции гепатоцитов и тормозящих процессы фиброгенеза в печени.

Базисными препаратами в лечении пациентов с ЖКБ и НАЖБП, перенесших ХЭ, являются УДХК, глицирризиновая кислота и фосфолипиды, антиоксиданты, метабиотики. Перспективным комбинированным лекарственным средством, позволяющим воздействовать на все звенья патогенеза, является Фосфоглив^® УРСО.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ОАО «Фармстандарт-Лексредства» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Aknowledgement

Editorial Board is grateful to Phs-Leksredstva JSC for their assistance in the technical editing of this publication.

Сведения об авторах:

Мехтиев Сабир Насрединович — д.м.н., профессор кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-7367-9219.

Мехтиева Ольга Александровна — к.м.н., доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-0842-855X.

Ухова Мария Владимировна — врач-гастроэнтеролог ООО «Гастроэнтерологический центр Эксперт»; 197110, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16; ORCID iD 0000-0003-2309-5789.

Ибрагимова Зейнаб Магомедовна — врач-гастроэнтеролог ООО «Гастроэнтерологический центр Эксперт»; 197110, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16; ORCID iD 0000-0002-9096-8618.

Контактная информация: Мехтиев Сабир Насрединович, e-mail: sabirm@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 19.07.2021.

Поступила после рецензирования 11.08.2021.

Принята в печать 03.09.2021.

About the authors:

Sabir N. Mekhtiev — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Hospital Therapy with the course of Allergology and Immunology named after acad. M. V. Chernorutsky, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7367-9219.

Olga A. Mekhtieva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy with the course of Allergology and Immunology named acad. M. V. Chernorutsky, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0842-855X.

Maria V. Ukhova — gastroenterologist, Gastroenterology Center «Expert» LLC; 16, Pionerskaya str., 197110, St. Petersburg, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2309-5789.

Zeinab M. Ibragimova — gastroenterologist, Gastroenterology Center «Expert» LLC; 16, Pionerskaya str., 197110, St. Peters­burg, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9096-8618.

Contact information: Sabir N. Mekhdiev, e-mail: sabirm@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests.

Received 19.07.2021.

Revised 11.08.2021.

Accepted 03.09.2021.