Современные
представления о патогенезе изжоги

С.А. Баранов,
Ю.О. Шульпекова, В.М. Нечаев
Первый
Московский государственный медицинский
университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский
университет)

Изжога — один из наиболее частых симптомов
и особенно распространена в экономически
развитых западных странах. Согласно
классическим представлениям, в основе ее
возникновения лежит активация хемо- и
механо-рецепторов первичных сенсорных нейронов
пищевода. Однако при воздействии повторных
раздражителей возможно формирование сенситизации. Ее развитию способствует влияние
стрессового гормона
кортикотропин-рилизинг-фактора. Для более
четкой дифференциации изжоги как проявления
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или
заболевания функционального характера
необходим внимательный анализ этого симптома с
оценкой провоцирующих факторов, эффекта
различных препаратов. Отсутствие ответа на
терапию ингибиторами протонной помпы — важный
опорный критерий для обоснованного подозрения
на наличие функциональной патологии пищевода,
хотя сенситизация играет важную роль в
развитии изжоги также при неэрозивной
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для
дифференциальной диагностики в случаях
рефрактерной и «эндоскопически негативной
изжоги» показано проведение дополнительных
исследований: эндоскопии с биопсией пищевода,
суточной рН-метрии/рН-импедансометрии,
манометрии высокого разрешения. Ингибиторы
протонной помпы, высокоэффективные при
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, могут
помочь лишь в отдельных случаях функциональной
изжоги и гиперсенситивности к рефлюксу; в этих
случаях в качестве средств эмпирической
терапии применяются препараты, влияющие на
висцеральную гиперчувствительность.

Ключевые слова: изжога, пищеводная
pH-импедансометрия, рефрактерная изжога, функциональная изжога

— Конфликт интересов: авторы заявляют об
отсутствии конфликта интересов

— Прозрачность финансовой деятельности:
никто из авторов не имеет финансовой
заинтересованности в представленных
материалах или методах

Изжога — ощущение жжения или жгучей боли за
грудиной и/или в подложечной области, которое
может распространяться вверх по ходу пищевода
и связано с патологическим рефлюксом
содержимого желудка в пищевод и/или
гиперсенситивностью пищевода [1]. Изжога может
сопровождаться срыгиванием с ощущением кислого
или горького вкуса во рту. Большинство людей
эпизодически испытывают подобные проявления.
Как признак болезни изжогу рассматривают при
частоте возникновения ≥2 раз в неделю или хотя
бы 1 раз в неделю, если она приносит
значительный дискомфорт. Регулярно возникающая
изжога значительно снижает качество жизни,
вынуждает к изменению привычек и обращению за
медицинской помощью [2–4].
 

Эпидемиология. Изжога — один из
наиболее частых симптомов. 20–40% населения
развитых стран регулярно испытывают изжогу.
Например, в США изжога беспокоит ежедневно
около 13 млн человек, раз в неделю — около 27
млн человек [5]. В ходе многоцентрового
исследования «Эпидемиология
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в
России (МЭГРЭ)» установлено, что по меньшей
мере раз в неделю появление изжоги отмечают
30–40% населения [6]. Практика показывает, что
к врачу обращаются только треть пациентов.
Одним из важнейших факторов, связанных с
распространенностью изжоги, является
избыточная масса тела [7]. В странах Азии
распространенность этого симптома ниже.
Например, в Китае еженедельно изжогу
испытывают 0,8–3,1% жителей [8, 9].

Изжога — ведущий симптом
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
и функциональных заболеваний пищевода —
функциональной изжоги и гиперчувствительности
к рефлюксу [1, 10].

В то же время изжога может наблюдаться при
заболеваниях с нарушением проходимости
гастроэзофагеального перехода и замедлением
эвакуации из желудка (опухолях, стриктурах,
гастропарезе, функциональной диспепсии),
воспалением слизистой пищевода «нерефлюксной»
природы (эозинофильном эзофагите,
лекарственном и инфекционном эзофагитах),
значительно выраженных гиперкинетических
нарушениях моторики пищевода (ахалазии кардии,
диффузном и сегментарном эзофагоспазме),
состояниях, сопровождающихся гиперсекрецией
соляной кислоты (язвенной болезни 12-перстной
кишки, синдроме Золлингера – Эллисона).

Патогенетические механизмы.
Существовавшее ранее представление, что
появление изжоги всегда связано с попаданием
кислого содержимого желудка (с рН<4) в пищевод, в настоящее время пересмотрено. Серьезным поводом послужили исследования с суточным мониторированием рН, в ходе которых примерно у половины больных с «эндоскопически негативной изжогой» не обнаружено признаков патологического рефлюкса [11].

В последние годы рассматривались три модели
происхождения этого симптома [12–14]. Вторая
по времени модель, предложенная W. J. Barlow,
R. C. Orlando, известна как «пенетрационная».
В ней указывается на роль расширенных
межэпителиальных контактов и повышенной
проницаемости слизистой, облегчающих
проникновение протонов и других компонентов
внутрипросветного содержимого в подслизистый
слой, где происходит раздражение ноцицепторов.
В последней модели D. Ang и соавт.,
объединяющей идеи двух предыдущих, в
возникновении изжоги подчеркивается значение
сенситизации, или висцеральной
гиперчувствительности [14]. Периферическая
сенситизация выражается в снижении порога
возбудимости рецепторов в ответ на действие
химических (кислый и слабокислый рефлюкс,
пепсин, желчь, компоненты пищи) и механических
(газовый рефлюкс, нарушения перистальтики
пищевода) стимулов. Центральная сенситизация
выражается в гиперактивации нейронов
центральной нервной системы и нарушении
обработки афферентной информации, в результате
чего порог восприятия боли снижается [15].

Начальным этапом восприятия изжоги служит
активация афферентных ноцицептивных нейронов
подслизистого слоя и межмышечного сплетения
пищевода.

Рецепторы первичных афферентных нервных
волокон слизистой оболочки пищевода являются
полимодальными и возбуждаются от механических
и химических стимулов; первичные афферентные
нейроны глубоких слоев реагируют на
механические стимулы (растяжение). Волокна в
составе блуждающего нерва участвуют в
реализации физиологических рефлексов, тогда
как волокна в составе афферентных
спинномозговых нервов отвечают за восприятие
боли. Первичные сенсорные нейроны возбуждаются
за счет активации протонами ваниллоидных
рецепторов 1-го типа (англ. — transient
receptor potential vanilloid type 1, сокр.
англ. — TRPV1) и кислотозависимых ионных
каналов (acid-sensitive ionic chanals, ASIC).

Повторная, продолжительная активация TRPV1
под влиянием кислоты провоцирует развитие
нейрогенного воспаления [16]. Интересно, что
плотность этих рецепторов наиболее высока в
проксимальной части пищевода, в области
перстневидного хряща, тогда как в грудном и
брюшном отделах пищевода она уменьшается.
Особенно значительна популяция TRPV1 в
мышечном слое [17].

Кислый рефлюкс можно рассматривать как одну
из возможных причин сенситизации. Даже у
здоровых людей в эксперименте под влиянием
соляной кислоты в пище- воде снижается порог
восприятия слабых электрических стимулов и
повторных воздействий кислоты. У пациентов с
хронической изжогой этот порог снижается
особенно заметно [18]. Описано, что в основе
периферической сенситизации лежит повышение
функциональной активности TRPV1 и ASIC,
пуринергических рецепторов (P2X), рецепторов
простагландина E2 в слизистой пищевода,
концентрации субстанции P и нейрокинина-1
[19–21].

Расширение межэпителиальных пространств,
описанное при ГЭРБ и гиперчувствительности к
рефлюксу, создает условия для развития
воспаления низких градаций, влияние
провоспалительных цитокинов, в свою очередь,
усугубляет разрушение плотных контактов
[22–24]. На тонус нижнего пищеводного
сфинктера и проницаемость слизистой также
оказывают влияние изменения микробиоты
пищевода с увеличением доли грамнегативных
видов, высвобождающих липополисахарид [25].

Таким образом, сенситизации рецепторов
пищевода способствует не только
непосредственное воздействие кислого
рефлюктата, но и развитие воспаления низких
градаций [26].

Сенситизации отводится особая роль в
возникновении регулярной изжоги при отсутствии
эндоскопических изменений пищевода (так
называемой «эндоскопически негативной
изжоге»). Нужно оговориться, что во многих
исследованиях прежних лет «эндоскопически
негативную изжогу» фактически отождествляли с
неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ). После
более четкого выделения критериев
функциональных расстройств пищевода стало
понятно, что в эту группу (при условии
исключения других заболеваний) могли попасть
не только пациенты с НЭРБ, но и с
функциональной изжогой и
гиперчувствительностью к рефлюксу.

При НЭРБ снижен порог чувствительности к
разнообразным стимулам, в том числе
воздействию слюны, тепловым и механическим
(растяжение), и этот порог значительно ниже,
чем при эрозивном рефлюкс-эзофагите и пищеводе
Барретта [27]. Проксимальная часть пищевода
при НЭРБ более восприимчива к воздействию
кислоты; по данным импедансометрии, более
проксимальное распространение кислого рефлюкса
сильно коррелирует с возникновением изжоги
[28].

Острый и хронический психоэмоциональный
стресс, тревога и депрессия усиливают
восприятие внутрипищеводных стимулов, что
объясняют развитием не только центральной, но
и периферической сенситизации к разнообразным
стимулам, а также повышением частоты
преходящего расслабления нижнего пищеводного
сфинктера и нарушением моторики пищевода [12,
29–31].

Важную роль в этом отводят действию
кортикотропин-рилизинг-гормона,
высвобождающегося при стрессах [29]. Изжога,
наряду с потерей аппетита и вздутием живота, —
наиболее типичный симптом тревожных
расстройств у мужчин [32].

При ГЭРБ раздражение ноцицепторов главным
образом связывают с патологическим
(продолжительным и выраженным) рефлюксом
вследствие несостоятельности антирефлюксных
механизмов. При этом заболевании появление
изжоги в типичных случаях провоцируется
приемом продуктов, замедляющих эвакуацию из
желудка (жиры), значительно стимулирующих
желудочную секрецию (экстрактивные вещества,
выпечка), провоцирующих газовый/смешанный
рефлюкс (употребление газированных напитков),
а также повышение внутрибрюшного давления
(физическая нагрузка, ношение тугих поясов,
переедание), пребывание в горизонтальном
положении. При гиперсекреции соляной кислоты
изжога возникает натощак. Особую проблему
представляет ночная изжога, сочетающаяся с
расстройствами сна и, очевидно,
патогенетически связанная с ними [30].

Изжогу провоцирует прием лекарственных
препаратов (снижающих давление в нижнем
пищеводном сфинктере — кальциевые блокаторы,
холинолитики, оказывающие раздражающее
действие на слизистую: калий, тетрациклин,
бисфосфонаты, нестероидные
противовоспалительные препараты и др.).

Для проведения дифференциальной диагностики
заболеваний, протекающих с изжогой, в
различных национальных рекомендациях
подчеркивается важность тщательного анализа
жалоб и анамнеза пациента, выявления
«симптомов тревоги», оценки эффективности
антисекреторной терапии. Эти сведения имеют
большое значение для решения вопроса о
необходимости дальнейшего углубленного
обследования [1, 33].

Изжога и кислая регургитация — классические
симптомы, достаточно специфичные для
диагностики ГЭРБ на первом этапе обследования
больного. На них можно опираться при принятии
решения о назначении антисекреторной терапии.
Для стандартизации диагностики ГЭРБ и оценки
ответа на лечение рекомендуется пользоваться
опросником GerdQ [33, 34]. При анализе клинической
картины необходимо исключить «симптомы
тревоги» (наличие дисфагии, болевых ощущений,
часто возникающих тошноты и рвоты, признаки
кровопотери из желудочно-кишечного тракта,
немотивированное похудание, наличие
пальпируемого образования в эпигастральной
области, первое появление симптомов в возрасте
45–55 лет, отягощенный по раку пищевода или
желудка семейный анамнез) [2, 33]. При
«наличии симптомов тревоги» эндоскопическое
исследование, безусловно, показано. В
российских рекомендациях указывается, что даже
в отсутствие «симптомов тревоги» желательно
проведение эндоскопии [2].

По мнению многих экспертов, отсутствие
ответа на ингибиторы протонной помпы (ИПП) с
большой вероятностью исключает то, что изжога
обусловлена только патологическим рефлюксом и
может свидетельствовать о развитии
сенситизации [35]. Пациенты с установленным
диагнозом НЭРБ и рефракторной изжогой
отличаются невысоким индексом массы тела,
более частым наличием сопутствующих симптомов
функциональной диспепсии и 1-го типа строения
пищеводно-желудочного перехода по чикагской
классификации (при котором зоны давления
нижнего пищеводного сфинктера и ножки
диафрагмы совпадают, а риск патологического
рефлюкса минимален); индекс симптома при
суточной рН-метрии обычно низкий, однако
выше частота выявления нарушений перистальтики
пищевода [36]. Все эти признаки косвенно
свидетельствуют о том, что рефлюкс не играет
столь значительной роли в генезе рефрактерной
изжоги.

В свою очередь, улучшение на фоне приема
ИПП не может рассматриваться как абсолютный
диагностический критерий ГЭРБ; в части случаев
он может объясняться эффектом плацебо, а также
не позволяет полностью исключить
гиперчувствительности к рефлюксу [1, 35, 37].

О рефрактерной изжоге можно говорить при
отсутствии ответа на терапию ИПП, назначенных
в оптимальном режиме — в стандартной дозе, за
полчаса до приема пищи в течение 4–8 недель
[2]. При удвоении дозы ИПП исчезновения изжоги
можно добиться не более чем у 20–30% таких
больных [38].

При рефрактерной изжоге показано
проведение:

При эозинофильном эзофагите ведущим симптомом
обычно является дисфагия с эпизодами вклинения
пищевого комка, однако в ряде случаев
преобладает изжога. Возможен «перекрест»
эозинофильного эзофагита и ГЭРБ.
Дифференциальная диагностика строится на
комплексной оценке, с учетом
аллергологического анамнеза и данных
эндоскопии с биопсией слизистой пищевода после
курса терапии ИПП. Наличие >15 эозинофилов в
поле зрения в поверхностных слоях эпителия при
увеличении ×40 и эозинофильных абсцессов
типично для эозинофильного эзофагита [34].

По данным катетерной или капсульной
рН-метрии, о наличии ГЭРБ свидетельствуют
признаки патологического рефлюкса (общее время
с рН<4 в пищеводе ≥4,2% за 24 ч и/или установление связи эпизодов рефлюкса с появлением изжоги). Как клинически значимый для диагностики ГЭРБ расценивают индекс симптома >50%. Индекс <25% свидетельствует об отсутствии связи между рефлюксом и появлением изжоги. рН-импедансометрия проводится в меньшем числе центров, однако в дифференциальной диагностике ГЭРБ и функциональных расстройств, по-видимому, ей следует отдавать преимущество, поскольку эта методика позволяет фиксировать слабокислый и щелочной рефлюкс, дифференцировать жидкостной и газовый рефлюкс, оценивать степень его проксимального распространения [1, 2]. Чувствительность катетерной pH-метрии в диагностике кислого рефлюкса по сравнению с мультиканальной импеданс-рН-метрией составляет 58%, слабокислого рефлюкса — 28%.

Однако необходимо учитывать, что
интерпретация данных рН-/рН-импедансометрии
может быть неоднозначной, что связано с
изменчивым характером рефлюкса в разные дни и
различной степенью точности, с которой
пациенты фиксируют в дневнике свои ощущения
[39].

рН-/рН-импедансометрия не позволяет
абсолютно точно подтвердить или исключить ГЭРБ.
У 30–50% пациентов с НЭРБ кислотная экспозиция
в пищеводе соответствует норме. Патологический
рефлюкс не регистрируется в среднем в 25%
случаев эрозивного рефлюкс-эзофагита и в 7%
случаев — пищевода Барретта [28]. Интересно,
что при НЭРБ отмечено большее время кислотной
экспозиции в горизонтальном положении и более
равномерное распределение рефлюктата
проксимально. Факторы, способствующие более
выраженной изжоге при кислом рефлюксе, — его
проксимальное распространение, более низкий pH,
большой объем рефлюктата, примесь газового
рефлюкса, замедленное время клиренса [28].
Проксимальное распространение рефлюкса —
важный фактор, влияющий на выраженность
изжоги, независимо от того, является он кислым
или слабокислым [40]. Это можно объяснить
суммацией раздражения кислоточувствительных
рецепторов по ходу пищевода или сенситизацией
верхнего отдела [28].

При функциональных расстройствах пищевода —
функциональной изжоге и гиперчувствительности
к рефлюксу основную роль в происхождении
изжоги отводят сенситизации к физиологическому
или пограничному рефлюксу и компонентам
внутрипросветного содержимого [1].

У большинства пациентов c функциональной
изжогой и большинства больных с
гиперчувствительностью к рефлюксу отсутствует
эффект от применения ИПП и модуляторов
моторики. 50–75% случаев рефрактерной изжоги
обусловлены наличием функциональных
расстройств пищевода [1, 37]. Положительное
действие могут оказывать препараты,
направленные на снижение порога болевой
чувствительности (трициклические
антидепрессанты в малых дозах, ингибиторы
обратного захвата серотонина и габапентеноиды),
а также их комбинация с ИПП [1, 37].

Согласно Римскому консенсусу IV,
критериями, необходимыми для диагностики
функциональных расстройств, служат:

При функциональной изжоге при рН-/рН-импедансометрии
не выявляются признаки патологического
рефлюкса, индекс симптома низкий
(«отрицательный») [1].

При гиперчувствительности к рефлюксу не
выявляются признаки патологического рефлюкса,
отсутствует патологический рефлюкс, однако
заметно чаще, чем при функциональной изжоге,
выявляется слабокислый и проксимальный рефлюкс
[41], а также определяется связь эпизодов
слабокислого, щелочного или газового рефлюкса
с возникновением изжоги (индекс симптома
«положительный») [42]. Предложены
высокоинформативные параметры импеданса,
помогающие дифференцировать НЭРБ и
функциональные заболевания пищевода: индекс
перистальтической волны, индуцированной
глотками после рефлюкса (post-reflux
swallow-induced peristaltic wave index, PSPW)
и базовый уровень ночного импеданса (mean
nocturnal baseline impedance MNBI) [43, 44].

В Римских критериях II понятие,
соответствующее сегодня «гиперчувствительности
к рефлюксу», обозначалось как «гиперсенситивный
пищевод». В Римских критериях III оно
рассматривалось как вариант НЭРБ с нормальной
кислотной экспозицией и положительным индексом симптома.
В последней версии Римского консенсуса этот
вариант вновь выделен как самостоятельный тип
функциональных расстройств. При
гиперчувствительности к рефлюксу у части
больных эффективны ИПП в стандартной или
двойной дозе [45]. При некислом рефлюксе ИПП,
как правило, не купируют изжогу [46].

Есть отдельные наблюдения,
свидетельствующие о хороших результатах
антирефлюксных операций у больных с
непатологическим кислым и слабокислым
рефлюксом, однако ограниченный объем данных не
позволяет сделать однозначные выводы [47].

По всей вероятности, гиперчувствительность
к рефлюксу представляет собой неоднородное
состояние. Есть мнение, что случаи, когда
терапия ИПП оказывается эффективной, можно
отнести к «перекресту» функционального
расстройства с НЭРБ, с различной выраженностью
рефлюкса в разные дни [10, 39]. В подобных
случаях обоснована комбинированная терапия ИПП
и средствами, блокирующими
гиперчувствительность [1, 41]. Здесь
необходимо учитывать, что последние могут
оказаться эффективными не только при
функциональных расстройствах, но и у
определенной части больных ГЭРБ, так как
повышают порог боли [39].

НЭРБ и функциональные нарушения чаще
встречаются у женщин; по-видимому, этот факт
может свидетельствовать о том, что в основе
изжоги при НЭРБ также заложен механизм
сенситизации [48].

Учитывая, что данные суточного
мониторирования рН и импеданса могут быть
вариабельными, для более точного выделения
НЭРБ среди случаев «эндоскопически негативной
изжоги» предложено применять эндоскопию с
высоким разрешением, аутофлюоресцентную
эндоскопию, оценку экспрессии гена Ki 67 и
некоторые другие методы, диагностическая
точность которых пока не прошла должную оценку
[49, 50].

Заключение. Для более четкой дифференциации
изжоги как проявления ГЭРБ или заболевания
функционального характера необходим
внимательный анализ этого симптома с оценкой
провоцирующих факторов, эффект различных
препаратов, заполнение опросника. Отсутствие
ответа на терапию ИПП — важный опорный
критерий для обоснованного подозрения на
наличие функциональной патологии пищевода. Для
дифференциальной диагностики в случаях
рефрактерной изжоги и изжоги без изменений при
эндоскопии необходимо проведение
дополнительных исследований: эндоскопии с
биопсией пищевода, суточной рН-метрии/рН-импедансометрии,
манометрии высокого разрешения. Механизм
сенситизации, по всей видимости, играет важную
роль в развитии изжоги не только при
функциональных расстройствах пищевода, но и
при НЭРБ. ИПП, высокоэффективные при ГЭРБ,
могут помочь лишь в отдельных случаях
функциональной изжоги и гиперсенситивности к
рефлюксу. При функциональных расстройствах в
качестве средств эмпирической терапии
рекомендуется назначение препаратов, влияющих
на висцеральную гиперчувствительность.

Литература

Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru