Современные аспекты прегравидарной подготовки у пациенток с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом | Лапина И.А., Чирвон Т.Г., Доброхотова Ю.Э., Таранов В.В.

Введение

В последние десятилетия в связи с глобальной урбанизацией и снижением физической активности во всем мире наблюдается активный рост количества людей с избыточной массой тела и ожирением, что делает эту проблему одной из самых актуальных для медицинского сообщества. Увеличение массы тела связано со множеством ассоциированных заболеваний, в т. ч. с метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями [1–4]. В репродуктивном возрасте избыточный вес приводит к снижению фертильности. По некоторым данным, 8% женщин с избыточной массой тела и 18% женщин, страдающих ожирением, имеют проблемы с осуществлением репродуктивной функции [1].

Наиболее распространенной причиной бесплодия у таких пациенток является синдром поликистозных яичников (СПКЯ) [5, 6]. Комплекс метаболических нарушений, в основе которых лежат инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, обозначается термином «метаболический синдром» (МС). СПКЯ также может рассматриваться как одно из проявлений МС. У многих женщин нарастание массы тела предшествует клиническим проявлениям СПКЯ. До половины случаев МС в мире остаются недиагностированными. Распространенность ожирения при СПКЯ варьирует в зависимости от исследуемой популяции и достигает 61% в США и 76% в Австралии, при этом прослеживается тенденция к увеличению от 45–51% в 1990-е годы до 60–76% в последующие десятилетия. Независимо от индекса массы тела (ИМТ) у 50–70% пациенток с СПКЯ происходит перераспределение жировой ткани по андроидному типу, а избыток висцеральной жировой ткани ассоциирован с увеличением ИР и распространенностью МС [7, 8]. По данным исследования N.K. Stepto et al. [9], при СПКЯ резистентность к инсулину определяется у 75% больных с нормальной массой тела и у 95% — с лишним весом.

Патогенетические аспекты СПКЯ и МС

Механизм развития бесплодия таких пациенток включает в себя дерегулирование гонадотропной оси, изменения фолликулярного аппарата яичников с формированием СПКЯ и нарушение восприимчивости эндометрия [3, 10]. Эти дефекты опосредованы повышенной ИР, последующей компенсаторной гиперинсулинемией, снижением концентрации адипонектина, увеличением выработки андрогенов и повышением уровней лептина, интерлейкина (ИЛ) 6 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [4, 11].

В связи со значительной клинической гетерогенностью, порождающей ряд фенотипов с нарушением массы тела или без такового, различием и вариабельностью клинических признаков, меняющихся на протяжении всей жизни, а также системным влиянием на организм лечение бесплодия при СПКЯ, несмотря на активное изучение в последнее десятилетие, представляется актуальной проблемой, заслуживающей пристального внимания.

Сложная патофизиология и клиническая неоднородность СПКЯ не способствуют четкому пониманию взаимодействия между СПКЯ, избыточной массой тела и распределением жира в организме. Ожирение с висцеральным распределением жировой ткани увеличивает ИР и компенсаторную гиперинсулинемию. Из-за взаимодействия между ИР и гонадотропным, стимулирующим выработку лютеинизирующего гормона действием инсулина происходит увеличение уровня циркулирующих андрогенов. Гиперинсулинемия играет важную роль в патогенезе СПКЯ, являясь причиной снижения сывороточного глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к увеличению в сыворотке свободных и метаболически активных андрогенов, снижению клиренса андрогенов и активности ароматазы, усилению стероидогенеза. Это усугубляет клинические проявления СПКЯ и ускоряет его манифестацию, поэтому зачастую сложно сказать, что стало первичной патологией: нарушение жирового обмена или СПКЯ [7, 10, 12]. Ожирение влияет на фенотипическую экспрессию СПКЯ, усугубляя метаболические, репродуктивные и психологические нарушения [2, 3].

Частота избыточной массы тела или ожирения выше у женщин с СПКЯ в сравнении с общей популяцией, что может быть связано с генетической предрасположенностью к ожирению у таких пациенток. Если распространенность МС в общей популяции составляет 14–24%, то среди пациенток с СПКЯ она достигает 43%. У женщин с ИМТ>25 кг/м² диагноз СПКЯ встречается чаще на 9%. При установленном диагнозе СПКЯ в будущем частота ожирения повышается. С течением времени абдоминальное ожирение увеличивается с прогрессирующим увеличением соотношения объема талии и бедер в возрасте между 20–25 и 40–45 годами [1].

Эти данные согласуются с результатами проспективного когортного исследования, проведенного R. Hart et al. [13], в котором показано, что у девушек с симптомами или установленным диагнозом СПКЯ в раннем взрослом возрасте позднее отмечаются более высокие показатели ИМТ и, как следствие, повышен риск кардиоваскулярных и метаболических нарушений.

Согласно данным австралийских ученых при СПКЯ чаще, чем в общей популяции, развиваются такие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, заболевания вен и венозные тромбоэмболические осложнения, а также депрессивные расстройства [14]. Гиперандрогения и низкий уровень глобулинов, связывающих половые гормоны, ассоциированы с увеличением риска кардиометаболических осложнений у женщин всех возрастов [1, 14]. Частота нарушений в свертывающей системе и липидном профиле крови увеличивается при СПКЯ и усугубляется избыточным весом, что также неблагоприятно влияет на репродуктивную функцию [1, 15]. Вследствие ИР и ожирения повышается риск развития эндотелиальной дисфункции, потери эластичности стенок артерий, атеросклероза и кальцификации коронарных сосудов.

Среди патоморфологических механизмов, свойственных ожирению, система гемостаза приобретает выраженную прокоагулянтную активность за счет хронической воспалительной реакции и прямого влияния циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β) на эндотелий [16, 17].^{Стимуляция эндотелия сосудистой стенки и активация тромбоцитов ведут к реализации протромботического потенциала крови, при этом снижается антикоагулянтная активность и увеличивается образование тромбина.}

В работе L. Carvalho et al. [16] отмечается, что при СПКЯ основным патогенетическим звеном, влияющим на систему гемостаза, является системная воспалительная реакция. Повышение концентрации провоспалительных биомаркеров в плазме крови у пациенток с СПКЯ активирует факторы гемостаза и снижает фибринолитическую активность. По данным ряда авторов, при оценке параметров сосудисто-тромбоцитарного звена обращает на себя внимание значительное увеличение уровня тромбоцитов у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста и с такой же массой тела. Кроме того, отмечены значительное повышение объема тромбоцитов, что является маркером тромбоцитарной активности, а также корреляционная взаимосвязь между этим показателем и уровнем андрогенов [18, 19].

Результаты исследований, посвященных изучению роли ингибитора активатора плазминогена (ИАП) в общем гемостазиологическом неблагополучии у больных СПКЯ, показывают, что уровень и активность ИАП-1 значительно выше у пациенток с данным синдромом по сравнению со здоровыми женщинами сходного возраста [20, 21]. Несколько работ с малым количеством наблюдений [22, 23] касались уровня антиплазмина и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ). При этом статистической разницы в уровне антиплазмина выявлено не было.^{В свою очередь, АТИФ плазмы крови был выше у пациенток с СПКЯ, чем в группе контроля, и положительно коррелировал с маркерами ИР. Изучение системы гемостаза у пациенток с ожирением актуально в ракурсе роста количества неблагоприятных репродуктивных исходов, одной из причин которых как раз может быть увеличение прокоагулянтного потенциала.}

По данным C. Bañuls et al. [24], оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция связаны с СПКЯ и МС. Авторы выявили, что существует связь между измененным метаболическим статусом, повышенной продукцией активных форм кислорода, маркерами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, что может отрицательно влиять на репродуктивные исходы. L.J. Moran et al. [19] в 2009 г. провели ряд исследований, в результате которых была выявлена положительная корреляционная связь между повышенным уровнем асимметричного диметиларгинина, маркерами ИР, а также сниженной продукцией NO, что подтверждает негативное воздействие СПКЯ на баланс медиаторов, способствующих нормальному функционированию эндотелия и повышает риск развития кардиометаболических осложнений.

Согласно исследованию R. Hart et al. [13] по сравнению с общей популяцией женщины с СПКЯ чаще госпитализировались в стационар в связи с маточными кровотечениями и привычным невынашиванием беременности для лечения бесплодия, а также чаще прибегали к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО).

Метаболический синдром в сочетании с СПКЯ усугубляет овуляторную дисфункцию с нарушением менструального цикла, снижает эффективность лечения бесплодия и индукции овуляции и, по данным некоторых авторов, связан с повышенной частотой самопроизвольного прерывания беременности, преэклампсии, макросомии плода и перинатальной заболеваемости. В сочетании с ИР и сахарным диабетом 2 типа неблагоприятные исходы могут быть более выраженными [11, 13].

Многие исследователи указывают на генетически детерминированные метаболические нарушения на фоне СПКЯ, проявление которых усугубляется при избыточной массе тела. Результаты недавних исследований геномных ассоциаций показали, что СПКЯ связан с генами, ассоциированными с развитием ожирения, ИР и различными вариациями фолликулостимулирующего гормона [25].

Также ИМТ влияет на результаты ЭКО у пациенток с СПКЯ. По данным многоцентрового рандомизированного исследования Frefro-PCOS 2019, у пациенток с МС лечение бесплодия было более длительным, при стимуляции овуляции требовались значительно более высокие дозы гонадотропина, частота синдрома гиперстимуляции яичников была выше, чем в общей популяции. Однако, несмотря на меньшее количество полученных ооцитов и более низкое качество эмбрионов, совокупный коэффициент рождаемости после лечения не показал значительного различия между группами (57,8% против 62,2%) [26].

По данным A.P. Bailey et al. [27], при СПКЯ у женщин с ожирением шансы на самопроизвольную беременность на 69% ниже, а частота наступления беременности после ЭКО на 77% меньше по сравнению с женщинами с СПКЯ и нормальной массой тела. В связи с этим для улучшения репродуктивных исходов перед вступлением пациентки в программу ЭКО целесообразно осуществлять коррекцию массы тела. Такой подход увеличивает шанс наступления беременности и уменьшает количество нерезультативных стимуляций яичников при ЭКО, что снижает риск синдрома гиперстимуляции яичников. Однако примечательно, что в ходе данного исследования наблюдалась тенденция к снижению частоты синдрома гиперстимуляции яичников с увеличением ИМТ среди женщин с СПКЯ: 19,6% у женщин с нормальной массой
тела, 10,5% — с избыточной массой тела и 3,2% —
с ожирением [27, 28].

Метаболический синдром и ожирение являются негативными факторами при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ и отрицательно влияют на фертильность, о чем свидетельствуют худшие характеристики стимуляции овуляции, более низкая частота наступления беременности и менее благоприятные клинические исходы, показанные в многочисленных исследованиях [15, 16, 25, 26, 28].

Методы лечения СПКЯ, ассоциированного с МС

Ключевой задачей лечения пациенток с сочетанием МС и СПКЯ неоспоримо является снижение массы тела, однако до сих пор не оптимизированы единые схемы и стандарты такого лечения.

В прошлом лечение больных СПКЯ было направлено на устранение хронической ановуляции и клинических проявлений гиперандрогении, оставаясь при этом симптоматическим. Однако изменение представлений о патогенетических механизмах и частое сочетание с метаболическими нарушениями привели к изменению тактики обследования и лечения таких пациенток. Помимо коррекции репродуктивных нарушений необходимо следить за антропометрическими параметрами, показателями системы гемостаза, липидного и углеводного профиля, а также артериальным давлением [29–31].

Потеря веса уменьшает количество абдоминальной жировой ткани, снижает ИР и компенсаторную гиперинсулинемию, что улучшает клиническое течение СПКЯ. Мероприятия, направленные на нормализацию массы тела, могут не только восстановить нарушенную функцию яичников, но и снизить риск кардиоваскулярных осложнений и оказать положительное влияние на липидный и углеводный обмен и показатели системы гемостаза.

Модификация образа жизни, физические нагрузки, сбалансированная диета рекомендуются всем женщинам с СПКЯ в целях снижения веса или профилактики избыточной массы тела в качестве первой линии лечения. Для улучшения репродуктивных исходов необходимо отложить активную терапию бесплодия у пациенток, планирующих беременность, до нормализации массы
тела [4, 7, 30].

Систематический обзор и метаанализ 2018 г. [29] показали, что модификация образа жизни, способствующая снижению веса, повышает частоту наступления беременности естественным образом, однако в работе нет данных об исходах беременностей. У каждой второй пациентки на фоне умеренного снижения массы тела (на 2–5%) восстановился менструальный цикл, а у 2 из 18 наступила беременность. Согласно американскому исследованию женщин с бесплодием и СПКЯ на фоне ожирения, снижение веса до использования стимуляторов овуляции привело к более высоким показателям овуляции и живорождения [31].

В последнее время с целью снижения ИР активно используется метформин. Улучшение чувствительности к инсулину на фоне применения данного препарата у пациенток с СПКЯ было подтверждено в нескольких исследованиях [1, 3, 18, 20]. По данным P. Moghetti et al. [32], использование метформина приводит к снижению ИР независимо от изменения массы тела. Снижение ИР на фоне приема данного препарата сопровождается не только уменьшением гиперандрогении, улучшением овариальной функции и менструального цикла, но и улучшением метаболического профиля. По данным некоторых авторов, метформин по сравнению с плацебо увеличивает частоту овуляции у женщин с СПКЯ [1, 32, 33]. Однако нет достаточных доказательств того, что метформин в сочетании с другими агентами, используемыми для стимуляции овуляции, увеличивает рождаемость. До настоящего времени при лечении СПКЯ в сочетании с метаболическими нарушениями данный препарат используется гинекологами вне зарегистрированных показаний (off-label), а в инструкции по применению единственным показанием к применению метформина является сахарный диабет 2 типа и его профилактика у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска.

Тем не менее использование метформина приводит к улучшению менструального цикла и снижению уровня андрогенов [34]. В ряде исследований метформин продемонстрировал положительный эффект в снижении уровня антимюллерова гормона, повышенного у женщин с ановуляторным бесплодием при СПКЯ, что ставит под сомнение гиперандрогению как первичное звено в возникновении бесплодия [35, 36].

Таким образом, метформин в комбинации с модификацией образа жизни может быть рекомендован женщинам с СПКЯ для снижения массы тела и лечения гормональных и метаболических нарушений, но не должен использоваться в качестве терапии первой линии для лечения олигоановуляции, поскольку нормализация массы тела с последующим использованием пероральных индукторов овуляции, таких как кломифена цитрат или летрозол, гораздо более эффективны для повышения частоты овуляции, беременности и рождаемости у таких пациенток [1, 32].

Приверженность коррекции образа жизни, соблюдению диеты и регулярным физических нагрузкам остается низкой, в связи с чем существует необходимость применения и оценки эффективности применения фармакологических средств в качестве прегравидарной подготовки для потери веса и улучшения репродуктивных исходов у пациенток с СПКЯ. С этой целью используются препараты с разнообразными механизмами действия. Однако практически все они имеют довольно высокую частоту побочных эффектов.

До недавнего времени активно использовалась медикаментозная терапия такими препаратами, как орлистат и сибутрамин. Последний может вызвать повышение артериального давления, сухость во рту, запор, головную боль, раздражительность и бессонницу. В результате неправильного самолечения зарегистрированы смертельные случаи, в связи с чем в настоящее время сибутрамин запрещен в США, европейских странах и ряде других. Именно он входит в состав БАДов и нелицензированных средств для похудения в дозировке, многократно превышающей допустимую.

Новыми препаратами для фармакологической коррекции массы тела, представляющими интерес, являются аналоги рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1),
который стимулирует чувство насыщения посредством своего действия на нейроны головного мозга, контролирующие потребление пищи. Рецепторы ГПП-1 находятся в различных органах, включая головной мозг, поджелудочную железу, ЖКТ, сердце, сосудистую систему и почки. ГПП-1 быстро расщепляется ферментом дипептидилпептидазой-4, и период его действия составляет менее 2 мин. Попадая в кровоток, аналоги ГПП-1 связываются с альбумином, что не дает им разрушиться и продлевает время его действия, поэтому период полураспада в организме человека составляет 13 ч, что стимулирует чувство насыщения в течение дня и ведет к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела [3, 4, 37].

В исследовании SCALE аналоги ГПП-1 значительно превосходили плацебо при лечении ожирения. В 1-й группе после 56 нед. применения примерно 2/3 пациентов потеряли вес более чем на 5%, при этом около 1/3 потеряли более 10% массы тела. Снижение массы тела на 5–10% связано с уменьшением объема висцеральной ткани и улучшением чувствительности к инсулину. Лечение также способствовало увеличению количества адипонектина, уменьшению уровней андрогенов, лептина, провоспалительных цитокинов и ИАП-1 с последующим улучшением репродуктивных исходов [4].

В качестве комплексной терапии перспективным у данной группы пациенток представляется применение инозитола в виде его биодоступных изоформ — мио-
инозитола (МИ) и D-хиро-инозитола (D-ХИ). Обе формы способны противодействовать ИР. В то время как D-ХИ участвует в опосредованной активации инсулина вне яичниковой ткани, МИ оказывает специфическое влияние на яичник, главным образом путем модуляции метаболизма глюкозы и передачи сигналов фолликулостимулирующего гормона. МИ снижает концентрацию инсулина и восстанавливает чувствительность к нему, уменьшает концентрацию лептина, индекс НОМА и массу тела, а также оказывает антиоксидантный и противотревожный эффект. D-ХИ участвует в синтезе гликогена и влияет на стероидогенез, уменьшает экспрессию гена ароматазы (CYP19A1) и, следовательно, преобразование тестостерона в эстроген. Недостаточность этих вторичных мессенджеров инсулина может быть самостоятельным механизмом ИР. Яичники, в отличие от других органов и тканей (мышцы, печень, жировая ткань), не могут быть инсулинорезистентными и всегда сохраняют нормальную чувствительность к инсулину даже при наличии системной ИР. Гиперинсулинемия, возникающая на фоне МС, повышает активность эпимеразы в тека-клетках, которая отвечает за превращение МИ в D-ХИ, вызывая повышение концентрации D-ХИ и соответствующее снижение МИ. В плазме крови здоровых женщин соотношение МИ/D-ХИ составляет 40:1, в фолликулярной жидкости — 100:1. При СПКЯ формируется дисбаланс инозитолов в фолликулярной жидкости, происходит специфическое истощение МИ с перегрузкой D-ХИ, при этом снижается соотношение МИ/D-ХИ до 0,2:1 [38-40]. Такое состояние названо «парадоксом яичников» [41] и в настоящее время рассматривается как основная причина изменения соотношения тека-клетки/гранулеза и нарушения функции яичников у женщин с СПКЯ. Для нормального функционирования и восстановления структуры яичников у женщин с СПКЯ необходимо восстановление физиологических уровней обоих стереоизомеров инозитола [42, 43].

Наилучшие лабораторные и клинические эффекты отмечаются при применении комбинации МИ и D-ХИ в соотношении 40:1. Одним из средств с таким оптимальным составом является Актифет-Гино, содержащий в 1 таблетке комбинацию МИ и D-ХИ в соотношении 40:1, что соответствует физиологическому соотношению стереоизомеров инозитола. По данным ряда исследований выявлено, что такое соотношение изоформ инозитола наиболее благоприятно для терапии СПКЯ, направленной на восстановление овуляции и нормализации важных гормонально-метаболических показателей у этих пациенток. Другие комбинации фракций инозитола были менее эффективными [44, 45].

 Такая терапия заслуживает внимания и требует проведения дальнейших исследований для доказательства эффективности.

Несмотря на то, что в настоящее время инозитол следует считать экспериментальным средством терапии при СПКЯ, систематические обзоры последних лет показывают, что его использование в составе комплексной терапии СПКЯ увеличивает частоту овуляции и снижает резистентность к инсулину, что в дальнейшем ведет к улучшению репродуктивной функции и увеличению числа спонтанных беременностей [46, 47]. По данным некоторых авторов, применение инозитола снижает частоту гестационного сахарного диабета у беременных с СПКЯ и МС, что также требует углубленного изучения данной проблемы, учитывая повышенный риск гестационного сахарного диабета у этих пациенток [47, 48].

Заключение

Таким образом, крайне важно осуществлять комплексное лечение женщин с СПКЯ, направленное не только на восстановление фертильности, но и на коррекцию метаболических нарушений, параметров системы гемостаза. В связи со значительной клинической гетерогенностью, отсутствием единых схем и стандартов ведения таких пациенток необходимо осуществлять индивидуальный подход в каждом конкретном случае. Учитывая, что жировая ткань является ключевым фактором в развитии и прогрессировании ИР и других осложнений, снижение массы признают основным механизмом их коррекции и средством прегравидарной подготовки для улучшения репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «ЮФЛ» за оказан­ную помощь в технической редактуре настоящей публикации. 

Acknowledgement 

Editorial Board is grateful to LLC «UFL» for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

Лапина Ирина Александровна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-2875-6307.

Чирвон Татьяна Геннадьевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8302-7510.

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-
здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Таранов Владислав Витальевич — аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2338-2884.

Контактная информация: Лапина Ирина Александровна, e-mail: doclapina@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 06.03.2021, поступила после рецензирования 21.03.2021, принята в печать 08.04.2021.

About the authors:

Irna A. Lapina — Cand. of Sci. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2875-6307.

Tatyana G. Chirvon — postgraduate student of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8302-7510.

Yuliya E. Dobrokhotova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Vladislav V. Taranov — postgraduate student of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2338-2884.

Contact information: Irina A. Lapina, e-mail: doclapina@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 06.03.2021, revised 21.03.2021, accepted 08.04.2021.